2023年ASCO非小细胞肺癌靶向和免疫治疗进展.pdf

305实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 专家论坛DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.0492023 年 ASCO 非小细胞肺癌靶向和免疫治疗进展周娟，苏春霞同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科，上海 200043通信作者：苏春霞，E-mail：susu_摘要：肺癌领域的研究进展日新月异。随着分子检测技术的进步，肺癌的驱动基因图谱日渐细化，致癌分子机制及免疫逃逸机制的研究也逐步深入，靶向或免疫药物的开发和优化路径趋于成熟。作为肿瘤学顶尖学术会议，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会每年汇集大批肿瘤学专家共同探讨肿瘤学领域的最新进展。本文主要聚焦非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC），拟从靶向治疗和免疫治疗两个方面对 2023 年 ASCO 大会报道的 NSCLC 研究进展进行重点摘述和讨论。关键词：非小细胞肺癌；靶向治疗；免疫治疗；美国临床肿瘤学会Research progress on targeted therapy and immunotherapy of non-small-cell lung cancer at 2023 ASCO annual meeting Zhou Juan,Su Chunxia Department of Oncology,Tongji University Affi liated Shanghai Pulmonary Hospital,Shanghai 200043,ChinaCorreponding to:Su Chunxia,E-mail:susu_Abstract:The research in lung cancer is progressing with each passing day.With the progress of molecular detection technology,the driver gene map of lung cancer is increasingly refined,the research on carcinogenic molecular mechanism and immune escape mechanism is gradually deepened,and the path of targeted or immunotherapy drug development and optimization is becoming mature.As the leading academic conference in oncology,the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology(ASCO)brings together a large number of oncology experts each year to discuss the latest advances in the field of oncology.This paper mainly focuses on non-small-cell lung can-cer(NSCLC),and intends to summarize and discuss the important research progress of NSCLC reported at the 2023 ASCO annual meeting from the aspects of targeted therapy and immunotherapy.Key words:non-small-cell lung cancer;targeted therapy;immunotherapy;American Society of Clinical Oncology 基金项目：国家自然科学基金面上项目（82074036）；上海市抗癌协会雏鹰计划（SACA-CY21A05）靶向治疗和免疫治疗已经成为目前晚期非小细 胞 肺 癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）治疗的两大重要支柱，并且逐步向早期 NSCLC 治疗拓展。2023 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年 会 肺 癌 领域的研究进展仍然主要集中在这两个方面。在靶向治疗方面，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）、V-Ki-ras2 Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（V-Ki-ras 2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）、间质-上皮细胞转化因子（mesenchymal-epithelial transition factor,MET）、转染期间重排（rearranged during transfection，RET）、V-raf 鼠肉瘤病毒癌基因 同 源 体 B（V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog，BRAF）和人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）等 靶点方面均有较多研究报道，其中以 EGFR 突变NSCLC 的围手术期治疗、新兴酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）及抗体药物结合物306Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 （antibody drug conjugate，ADC）类 药 物、EGFR外 显 子 20 插 入（exon 20 insertions，ex20ins）靶向药以及 KRASG12C突变靶向药等方向相关研究为多。在免疫治疗方面，在围手术期免疫治疗、晚期 NSCLC 特殊人群免疫治疗以及 ADC 和双抗等新一代免疫创新药物方面更新了较多研究。由于篇幅有限，本文将围绕以上受关注较多的内容选择代表性的研究进行分析讨论。1靶向治疗1.1EGFR 突变1.1.1围手术期治疗ADAURA 研究公布的最新总生存期（overall survival，OS）随访结果显示，术后辅助奥西替尼较安慰剂提高可切除BA期 EGFR 突变 NSCLC 患者的 5 年 OS 率（88%vs 78%，HR=0.49，P3 级治疗相关不良反应（treatment-related adverse events，TRAEs）发 生 率 仅 为 11%1。ADAURA 研究是全球首个报道 EGFR-TKI 术后辅助治疗可以同时延长无瘤生存期（disease-free survival，DFS）和 OS 的期临床研究，显著改变了早期 NSCLC 的治疗格局。然而，奥西替尼新辅助治疗却面临失败考验。一项期临床研究报道，入组的 27 例A期可手术 EGFR 突变 NSCLC 患者中，主要病理缓 解（major pathological response，MPR）率 仅为 15%，未达到主要研究终点2。其他类似研究如 EMERGING-CTONG 11033和 ASCENT4等的研究结果也均显示，新辅助靶向治疗的生存获益有限。目前也有一些研究如 NeoADAURA5和Neolpower6等正在探索靶向联合化疗新辅助的有效性，期待更多的数据明确新辅助靶向治疗的角色。1.1.2晚期治疗（1）新兴 TKI脑 转 移 是 EGFR-TKI 治 疗 失 败 的 常 见 原因。AZD3795 是阿斯利康公司研发的具有高度血-脑脊液屏障通透性的 EGFR-TKI。期临床研究 EVEREST 报道，在初治的伴中枢神经系统（central nervous system,CNS）转移的晚期 EGFR突变 NSCLC 患者中，AZD3795 较一代 EGFR-TKI延长患者的总体无进展生存期（progression-free survival，PFS；9.6 个 月 vs 6.9 个 月，HR=0.719，95%CI:0.5800.893，P=0.002 4）和颅内 PFS（17.9个月 vs 11.1 个月，HR=0.627，95%CI:0.4660.844，P=0.001 8）7。该研究为伴 CNS 转移的 EGFR 突变 NSCLC 患者提供新的治疗选择。BLU-945 是美国 Blueprint 公司研发的第四代 EGFR-TKI。此前研究提示，BLU-945 对 EGFR 敏感突变、获得性 T790M 以及 C797S 突变均有很好的抑制活性8。/期研究 SYMPHONY 报道9，在三代 EGFR-TKI 耐药 NSCLC 中，BLU-945 无论单药还是联合奥希替尼均表现出良好的安全耐受性，3 级 TRAEs 发生率在单药组为 33%，联合组为 10.9%；两组均有观察到肿瘤退缩，但总体获益有限。然而治疗后 15 d 循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测结果显示，两组多数患者外周血样中 T790M 和 C797S（X）突变丰度均下降，提示 BLU-945 对 EGFR 通路依赖获得性耐药突变具有显著抑制活性，后续研究可能需要重点关注优势人群的选择。MET 突变或扩增是 EGFR-TKI 获得性耐药的旁路机制之一，因此联合 EGFR 和 MET 的靶向药物具有克服耐药的潜在能力。CHRYSALIS-2 研究队列 D 的分析数据显示，在 101 例奥西替尼耐药且未经化疗的 EGFR 经典突变晚期 NSCLC 患者 中，针 对 EGFR/MET 双 靶 的 amivantamab 联合 lazertinib（三代 EGFR-TKI）治疗的客观缓解率（objective response rate，ORR）为 30%，中位PFS 为 5.7 个月10。初步的生物标志物的探索发现 MET 免疫组织化学阳性与治疗获益相关：MET+组与 MET-组 ORR 分别为 61%和 14%，中位 PFS分别为 12.2 个月和 4.2 个月。该研究为 MET 扩增介导的奥西替尼耐药患者带来新希望，聚焦潜在获益人群，扩大队列样本是未来研究中需要考虑的问题。（2）新兴 ADC 药物EGFR 和 HER3 在多瘤种中均呈现高水平表达，因此同时靶向 EGFR 和 HER3 具有潜在泛瘤种抑癌效果。BL-B01D1是一种首创的新型ADC药物，其在实体瘤中的首次人体（first-in-human）期试验的结果显示，在 139 例可评估的经过至少三线治疗的实体瘤患者中，总体 ORR 达到 45.3%；特别是在 38 例 EGFR 突变 NSCLC 患者中，ORR 达到 63.2%11。整体安全性可，3 级 TRAEs 发生率为 57%。（3）靶向 EGFR ex20ins 的药物EGFR ex20ins 突变对 EGFR-TKI 不敏感，目前仍缺少有效的靶向治疗。在 2023 年 ASCO 大会307实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 上，以舒沃替尼（sunvonzertinib）和 YK-029A 为代表的针对 EGFR ex20ins 的我国国产创新靶向药数据亮眼，备受瞩目。舒沃替尼是我国江苏迪哲医药公司研发的一种不可逆的选择性 EGFR-TKI，对 EGFR ex20ins和其他突变均有抑制活性。首个关键研究 Wu-KONG6 的结果 提 示，对 于 含 铂 化 疗 失 败 且携带 EGFR ex20ins 的 NSCLC 患者，舒沃替尼治疗的 ORR 达到 60.8%，且对各种突变亚型均有显著疗效，在脑转移患者中同样也可以观察到较高ORR；不良反应类型与传统 EGFR-TKI 相似，多为 12 级，临床可管理且可恢复12。基于该研究结果，2023 年 1 月，舒沃替尼新药上市申请获中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）受 理 并 纳 入 拟 优 先 审评。相关期临床研究 WU-KONG28 研究也已启动，结果值得期待。值得关注的是，本次会议还公布了对 WU-KONG1 和 WU-KONG15 研究中携带 EGFR ex20ins 的初治 NSCLC 患者的汇总分析结果：舒沃替尼的最佳 ORR 达 77.8%13。同时对 WU-KONG1、WU-KONG2 和 WU-KONG15 研究中携带 EGFR 敏感突变且 EGFR-TKI 耐药后的NSCLC 患者也进行了汇总分析14。数据显示，舒沃替尼的 ORR 为 27%，中位 PFS 为 5.8 个月，且无论 T790M 突变状态，均能观察到舒沃替尼的抗肿瘤活性。YK-029A 是我国海南越康生物针对 EGFR ex20ins 设计开发的全球首创小分子化合物，对EGFR ex20ins 在内的多种 EGFR 突变都有较强活性。期临床研究结果显示，在初治的 EGFR ex20ins 的晚期 NSCLC 患者中，YK-029A 治疗的ORR 达到 73.1%，中位 PFS 为 9.3 个月，且总体安全性良好，最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）未达到，剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity,DLT）未 发 生，3 级 TRAEs 发 生 率 为27.8%15。1.2KRAS 突变随 着 新 药 研 发 技 术 的 日 渐 精 进，近 几 年KRASG12C不仅打破“不可成药”的魔咒，更发展成“群雄逐鹿”的场面。2023 年 ASCO 大会上也报道了诸多关于 KRASG12C突变靶向治疗的进展。基 于 CodeBreak 200 研 究，sotorasib 成 为 首款获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的适用于经治 KRASG12C突变晚期 NSCLC 患者的靶向治疗药物。本次会议报道的该研究中探索性生物标志物的分析结果显示，sotorasib 在所有预设的常见共突变分子亚组 如丝氨酸/苏氨酸激酶 11（serine/threonine-protein kinase 11，STK11）、Kelch 样 环 氧 氯 丙 烷相关蛋白 1（Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1，KEAP1）和 TP53 以及不同程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）表达水平亚组中均带来一致的优于多西他赛的临床获益16。虽然预设的标志物分析均未发现显著差异，但仍观察到一些有趣的信号：伴有 KRAS 其他亚型共突变的患者或基线具有高血浆肿瘤负荷的患者对两种治疗均表现为原发性抵抗，而伴有神经原位同源蛋白 1（neurogenic locus notch homolog protein 1，NOTCH1）共突变的患者更倾向于从多西他赛中获益。除此之外，对 CodeBreak 200 研究中伴有 CNS 转移患者的颅内疗效分析结果显示，sotorasib 较多西他赛延长患者颅内 PFS（9.6个月 vs 4.5 个月，HR=0.53，95%CI：0.281.03，P=0.03）；在具有可测量 CNS 转移病灶的患者中，sotorasib 组和多西他赛组 ORR 分别为 33.3%和15.4%17。以上结果证实 sotorasib 颅内疗效的优越性，进一步奠定 sotorasib 在 KRASG12C突变晚期NSCLC 治疗中的重要地位，但在疗效生物标志物方面仍需要深入探索。值得关注的是，一项旨在评估 sotorasib 联合化疗在 KRASG12C突变且未经化疗或 KRAS 抑制剂治疗的晚期非鳞 NSCLC 患者中的疗效的期研究SCARLET 报道，在 27 例可评估患者中，盲态独立评审委员会（blinded independent central review,BICR）评 估 的 ORR 达 到 88.9%，中 位 PFS 为5.7 个月18。该研究有望将 sotorasib 联合化疗往KRASG12C突变 NSCLC 一线治疗推进，彻底改变该人群治疗格局。JDQ443 是 瑞 士 诺 华 公 司 研 发 的 选 择性 KRASG12C的 抑 制 剂。b/期 临 床 研 究KontRASt-01 在经治晚期实体瘤患者中的 JDQ443单药队列的初步结果显示，JDQ443 安全性良好，剂量递增试验阶段确定 200 mg 每天 2 次为扩增阶段的最佳推荐剂量19。在该剂量下，3 级 TRAEs发生率为 5.9%，所有剂量水平均未发生 45 级TRAEs。在疗效方面，所有剂量水平下，经确认的ORR 为 44.4%，200 mg 每 天 2 次 剂 量 下 ORR 为57.1%。这一结果初步确定了 JDQ443 的优越疗效308Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 及安全性，为 KRASG12C突变 NSCLC 患者带来更多的靶向治疗选择。GEC255 是我国健艾仕生物研发的一款针对KRASG12C的创新靶向药。其在晚期实体瘤中的期临床研究的初步结果显示，GEC255 总体耐受性良好，MTD 未达到，多数不良反应为 12 级；在疗效方面，13 例可评估患者中，10 例（76.9%）达 到 CR 或 PR，在 600 mg 剂 量 组 中，ORR 为83.3%20。该结果初步显示我国国产 KRASG12C靶向药的强劲实力，期待其成为角逐 KRASG12C赛道的新生力量。2免疫治疗2.1围手术期治疗2.1.1程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）抑制剂+化疗Neotorch 研究是一项旨在评估特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗可切除期 NSCLC 疗效的随机对照期临床研究21。试验组采用 3+1+13 模式：术前特瑞普利单抗+化疗辅助治疗 3 个周期+术后特瑞普利单抗+化疗辅助治疗 1 个周期+特瑞普利单抗单药维持治疗13 个周期。中期分析主要聚焦入组的 404 例可切除的期 NSCLC 患者。结果显示，试验组改善患者无事件生存期（event-free survival，EFS；未达到 vs 15.1 个月，HR=0.40，95%CI：0.2770.565，P0.01），OS 也显示出获益趋势（未达到 vs 30.4个月，HR=0.62，95%CI：0.380.99，P=0.050 2）。试验组的 MPR（48.5%vs 24.8%）和病理完全缓解（pathological complete response,pCR）率（8.4%vs 1%）也高于对照组，证实新辅助免疫治疗的优势。在安全性方面，两组 TRAEs 发生率相似，未发现新的安全性信号。Neotorch 研究是迄今为止中国人群最大样本量的 NSCLC 围术期前瞻性期研究，更符合我国临床治疗实践，研究结果也充分展现中国原研药物的强劲实力。基于该研究结果，特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗用于可切除期 NSCLC 的治疗的新适应证上市申请于 2023 年 4月获中国 NMPA 受理，有望改变我国 NSCLC 治疗标准。全球期临床研究 KEYNOTE-671 研究则旨在评估帕博利珠单抗联合化疗围手术期治疗可切除期 NSCLC 的疗效22。试验组采用 4+13 模式：术前帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗 4 个周期+术后帕博利珠单抗单药辅助治疗 13 个周期。中期分析显示，试验组改善患者 EFS（未达到 vs 17.0 个月，HR=0.58，95%CI：0.460.72，P0.01），且在所有关键亚组中均观察到一致的获益。OS 也显示出获益趋势（HR=0.73，95%CI：0.540.99，P=0.021 24）。试 验 组 MPR（30.2%vs 11.0%，P0.01）和 pCR（18.1%vs 4.0%，P0.05）。两组间 OS 和 DFS 比较，差异也均无统计学意义（均 P0.05）。这些结果提示，术前联合应用 PD-1 抑制剂和 LAG-3 抑制剂是安全的，但疗效与单独 PD-1 抑制剂新辅助免疫治疗相当，未来还需要更多的数据加以验证。2.1.3PD-1 抑制剂+其他本次会议还以壁报等形式报道 PD-1 抑制剂联合放疗（如 SACTION-0126和 SAKK16/18 研究27等）和 PD-1 抑制剂联合抗血管生成治疗（EAST ENERGY 研究28）等多种新辅助治疗联合模式的相关研究进展，均显示出令人鼓舞的疗效，期待未来更多的数据支持不同联合模式的应用，为患者带来更多的治疗选择和生存获益。2.2晚期治疗2.2.1EGFR 突 变 人 群EGFR-TKI 耐 药 NSCLC患者是否可从免疫联合化疗中获益是一直有待明309实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 确的临床问题。既往 CT1829和 CheckMate-72230等多项临床研究都进行了相关探索，但研究数据却存在争议。因此，类似的期研究 KEYNOTE-789一直备受关注。然而此次更新的数据却显示了阴性的结果：帕博利珠单抗联合化疗较单独化疗未能 延 长 EGFR-TKI 耐 药 NSCLC 患 者 的 PFS（5.6个月 vs 5.5 个月）和 OS（15.9 个月 vs 14.7 个月），在各关键亚组中也未发现生存获益。结合 IMpower-150 和 ORIENT-31 研究结果，在免疫联合化疗的基础上，再联合血管生成抑制剂可能是改善此类患者 PFS 的关键31-32。然而四药联合方案的药物及经济毒性均是临床应用需要慎重考虑的重要因素。因此，为 EGFR-TKI 耐药NSCLC 患者开发新型有效治疗策略的探索之路任重而道远。2.2.2ADC类药物Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一种靶向人滋养细胞表面抗原 2（human trophoblast cell surface antigen 2，TROP2）的 ADC药物。TROPION-Lung02 研究是一项全球化、多队列的b 期临床研究，旨在评估 Dato-DXd+帕博利珠单抗 铂类化疗（顺铂或卡铂）方案在初治或经治且无可靶向驱动基因突变的晚期 NSCLC患者中的安全性和有效性。更新的分析结果显示，双联组和三联组的整体 ORR 分别为 38%和 49%，中位 PFS 分别为 8.3 和 7.8 个月，在初治患者中的ORR 分别为 50%和 57%；且双联和三联方案均显示出可耐受的安全性，未发生新的安全性信号33。TROPION-Lung02 是首个探索 ADC 联合免疫治疗晚期 NSCLC 的研究。目前众多 Dato-DXd 关键研究已在中国启动，有望为晚期 NSCLC 患者带来更多更好的治疗选择。2.2.3 双 抗 类 药 物SI-B001 是 一 款 同 时 靶 向EGFR 及 HER3 的双特异性抗体。一项多队列期临床研究的初步结果显示，SI-B001 联合多西他赛在一线 PD-(L)1 抑制剂联合铂类化疗进展的NSCLC 患者中 ORR 达 43.5%，中位 PFS 达 7.2 个月34。在安全性方面，最常见的 3 级 TRAEs 为骨髓抑制（17%）、中性粒细胞计数下降（15%）和白细胞计数降低（12%），未出现与药物治疗相关的死亡。该研究为免疫治疗耐药后的患者提供新希望，后续期临床研究结果值得期待。AK112 是一款同时靶向 PD-1 和 VEGF 的双特异性抗体，此前其单药临床研究 AK112-202 已展示出良好的疗效。此次会议报道了一项评估AK112 联合化疗的多队列期临床研究35。结果显示，在初治驱动基因阴性鳞癌和非鳞癌患者中，ORR 分别达 67%和 52%，中位 PFS 分别为 11.0和 12.3 个月；在 EGFR-TKI 耐药患者中，ORR 和PFS 分别为 43.9%和 8.5 个月；在 PD-1 抑制剂和含铂化疗耐药患者中，ORR 和 PFS 分别为 19.6%和 7.1 个月。该研究的疗效数据令人鼓舞，期研究（NCT05184712）结果令人期待，有望改变肺癌治疗临床实践。此 外，还 有 靶 向 PD-1/T 细 胞 免 疫 球 蛋 白和 ITIM 结 构 域 蛋 白（T cell immune receptor with Ig and ITIM domains，TIGIT）的 AZD2936、靶 向CD47/PD-L1 的 PF-07257876、靶向 CD16A/EGFR的 AFM24、靶 向 PD-L1/VEGF 的 IMM2510 和HB0025 以及靶向 PD-L1/VEGF-A 的 PM8002 等双抗药物也有初步的安全性和疗效数据报道，双抗药物的研发正呈井喷式增加，或将成为新时代免疫治疗的重要力量。3小结与展望综上所述，2023 年 ASCO 大会上，肺癌领域的研究仍然呈现蓬勃发展态势。以 EGFR-TKI 为代表的靶向治疗在巩固驱动基因阳性晚期 NSCLC治疗地位的同时，一方面不断拓展早期 NSCLC 治疗适应证，另一方面持续研发第四代 EGFR-TKI和 ADC 等新型药物以克服靶向耐药的困境。此外，针对既往缺少有效靶向药的基因突变 EGFR ex20ins 和 KRASG12C，新兴研发的靶向药物接踵而至，并显示出良好的疗效，为相应驱动基因突变人群带来治疗希望。以 PD-(L)1 抑制剂为基础的免疫治疗在围手术期治疗方面取得重要研究进展，联合化疗有望在不久的将来迎来适应证的批准，联合放疗、抗血管生成治疗以及其他检查点抑制剂等模式也在全面探索中。而晚期肺癌治疗方面，ADC及双抗类药物在进一步拓展免疫治疗获益人群以及克服 PD-(L)1 抑制剂原发耐药或继发耐药方面展现出强大潜力，势必成为新一代免疫治疗的重要研究方向。参考文献：1 Tsuboi M,John T,Kato T,et al.Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR-mutated(EGFRm)stage B-A non-small cell lung cancer(NSCLC)J.J Clin Oncol,310Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 2023,41(17_suppl):LBA3-LBA.2 Urisman A,Gubens MA,Mulvey C,et al.Phase tri-al of neoadjuvant osimertinib for surgically resectable EGFR-mutated non-small cell lung cancerJ.J Clin Oncol,2023,41(16_suppl):8508.3 Zhong WZ,Chen KN,Chen C,et al.Erlotinib versus gemcitabine plus cisplatin as neoadjuvant treatment of stage A-N2 EGFR-mutant non-small-cell lung cancer(EMERGING-CTONG 1103):A randomized phase studyJ.J Clin Oncol,2019,37(25):2235-2245.4 Piper-Vallillo A,Mak R,Lanuti M,et al.FP01.05 the ASCENT trial:A phase study of neoadjuvant/adju-vant afatinib,chemoradiation+/-surgery for stage EGFR-mutant NSCLCJ.J Thorac Oncol,2021,16(3):S188.5 Tsuboi M,Weder W,Escriu C,et al.Neoadjuvant osim-ertinib with/without chemotherapy versus chemotherapy alone for EGFR-mutated resectable non-small-cell lung cancer:NeoADAURAJ.Future Oncol,2021,17(31):4045-4055.6 Lu FL,Lv C,Zhuo ML,et al.EP05.02-008 phase trial of neoadjuvant icotinib plus chemotherapy for stage-B EGFR-mutant non-small-cell lung cancerJ.J Thorac Oncol,2022,17(9):S285.7 Zhou Q,Wang J,Yu Y,et al.Randomized phase 3 study of first-line AZD3759(zorifertinib)versus gefitinib or erlotinib in EGFR-mutant(EGFRm+)nonsmall-cell lung cancer(NSCLC)with central nervous system(CNS)metastasisJ.J Clin Oncol,2023,41(16_suppl):9001.8 Eno MS,Brubaker JD,Campbell JE,et al.Discovery of BLU-945,a reversible,potent,and wild-type-sparing next-generation EGFR mutant inhibitor for treatment-re-sistant non-small-cell lung cancerJ.J Med Chem,2022,65(14):9662-9677.9 Elamin YY,NagasakaM,Shum E,et 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