HIV 整合酶抑制剂临床药代动力学研究进展.pdf

Oct.2023Vol.49No.5现代临床医学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINE2023年10 月第49 卷第5期HIV整合酶抑制剂临床药代动力学研究进展杨维林,宋贤（云南省传染病医院药剂科,云南昆明6 50 30 1）【摘要】整合酶抑制剂（INSTIs）是用于治疗人类免疫缺陷病毒感染的最新一类抗逆转录病毒药物，是全世界HIV治疗指南中首选或推荐的抗逆转录病毒治疗方案的组成部分。目前世界范围内已批准上市了5种INSTIs，本文比较这5种INSTIs在药代动力学参数方面的相似性和差异性，并对INSTIs 在特殊人群（肝肾功能受损者、妊娠和哺乳期妇女）中的药代动力学特征进行总结，为临床在不同HIV人群中选择合适的药物提供依据。【关键词】HIV整合酶抑制剂；药代动力学【中图分类号】R969整合酶抑制剂（integrase strand transfer inhibitors，INSTIs）是治疗人类免疫缺陷病毒（human immunode-ficiency virus,HIV）感染的最新一类抗逆转录病毒药物,是全世界HIV治疗指南中首选或推荐的抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，A R T）方案的组成部分。目前世界范围内已批准上市了5种INSTIs：bictegravir（BIC）、c a b o t e g r a v i r（CA B）、d o l u t e g r a v i r(DTG)、e l v i t e g r a v i r(EVG)和 raltegravir(RAL)。本文比较这5种INSTIs在药代动力学参数方面的相似性和差异性,并对INSTIs在特殊人群（肝肾功能受损者、妊娠和哺乳期妇女）中的药代动力学特征进行总结，为临床在不同HIV人群中选择合适的药物提供依据。1INSTIs 概述临床使用的第1种 INSTIs 是RAL,于2 0 0 7 年由美国食品药品监督管理局批准上市。随后在2 0 12 年批准了EVG,2013年批准了DTG,2018年批准了BIC。CAB是一种长效的INSTIs,有口服和肌注2 种剂型,但目前只在加拿大获批上市。2INSTIs的药代动力学参数2.1BICBIC被制成复方片剂,含有50 mg的BIC、200 mg 的恩曲他滨(emtricitabine,FTC)和 2 5 mg 的丙酚替诺福韦（tenofovir alafenamide fumarate,TAF）。BI C的吸收不受食物影响，口服生物利用度7 0%12 1。高脂饮食可使其药时曲线下面积（area under the curve，AUC)和峰浓度（Cmx）分别增加2 4%和13%。含有2价或3价阳离子的抗酸剂会影响BIC的吸收，因此建议在给予抗酸剂2 h 前给予BIC。BI C 同时通过CYP4A4 和 UGT1A1 代谢，2 0 0%19 。RAL经常出现二次血浆浓度随时间变化的峰值，提示存在肝肠再循环或可能的口服吸收延迟。与其他INSTIs类似，当给予2 价和3价阳离子时,RAL的药代动力学发生改变，可以通过分开给药来克服。相对于健康受试者,PLWH 的生物利用度降低了2 5%30%2 0 。与低脂饮食相比,在空腹状态下给予RAL,AUC下降，而中脂或高脂膳食后，AUC增加,尽管进食对药代动力学有显著影响，但当RAL与食物一起或不一起服用时,其疗效并无显著差异 2 1。在健康受试者中,多次给予40 0 mg和8 0 0 mg剂量后,RAL的Cmax的几何平均值分别为4.9 7 g/ml和8.77g/ml。成年男性服用40 0 mg,2次/d时,RAL的平均肾脏清除率为3.6 3L/h。女性受试者 RAL暴露比男性受试者高6 5%2 0 。在初次进行抗逆转录病毒治疗的成人HIV患者中，分别给予剂量10 0 mg、200 mg、40 0 m g 或6 0 0 mg的 RAL后,2 次/d,共10 d,结果显示Crough随剂量（10 0 40 0 mg）增加而增加，但600mg的Cmax却低于40 0 mg的Cmax（几何平均值分别为 2.0 g/ml 和 1.6 9 g/ml 2 在健康受试者中进行的质量平衡研究表明,给予单次放射性标记剂量为2 0 0 mg的RAL后,51%在粪便中回收，而32%在尿液中回收 2 3。血浆中主要的循环实体是RAL，占总放射性的7 0%。UGT1A1是RAL清除的主要代谢酶,其遗传多态性可导致较低的RAL清除率和较高血浆浓度（41%）,然而这种血浓度的升高并不被认为具有临床意义 2 4。在未接受治疗的PLWH中,与对照组（RAL400 mg,2次/d）比较,单剂量服用组（RAL800mg，1次/d)的AUC,相似，但Cmax比对照组高约4 倍,Cimg 比对照组低约6 倍 2 5,2 1 。3INSTIs在特殊人群中的药代动力学特征3.1月肝功能受损者由于肝脏血流、血浆蛋白水平、CYP酶和/或葡萄糖醛酸化作用的改变,肝脏疾病有可能改变药物的药代动力学。与无肝功能损害的患者相3830ct.2023Vol.49No.5Oct.2023Vol.49No.5比,在某些有肝功能损害的患者中INSTIs 总暴露量略低。可能与肝功能受损者体内较高的分布容积导致较低的Cmx，或者与较高的未结合部分（游离部分）导致更快的代谢/清除有关。在美国食品药品监督管理局批准的 INSTIs中,轻度至中度肝损伤患者不需要调整剂量，但重度肝损伤患者无任何使用INSTIs的建议 1,2 1,2 6-30 一项研究评估了单剂量BIC 的药代动力学,结果显示与健康受试者相比，中度肝功能损害患者的总AUC。降低了41%,未结合的AUC。降低了2 3%31。另一项研究评估了单剂量口服CAB30mg的药代动力学,结果显示肝功能损害患者的游离浓度略高于健康受试者 32 。在中度肝功能损害的HIV阴性患者中,单剂量服用 DTG 50mg后,患者游离 DTG浓度比健康受试者高出48%10 6%33;EVG暴露量比健康受试者高35%4。晚期肝硬化患者接受 RAL400mg,2 次/d,连续5d,总RAL暴露量比对照组高7 2%3503.2肾功能受损者INSTIs不主要通过肾脏排泄消除，因此在肾损伤患者中不会对药代动力学暴露产生显著影响，轻度至重度肾功能不全患者无须调整剂量。由于 INSTIs 与血浆蛋白(白蛋白和-1 酸性糖蛋白)高度结合，且血液透析或腹膜透析清除作用不明显，因此透析患者不需要调整剂量1,2 1,2 6-0。但大多数核苷类反转录酶抑制剂是通过肾脏排泄的,因此在肾功能不全患者中同时使用含有反转录酶抑制剂及 INSTIs的复方制剂时,其功效可能会受到限制。一项研究显示,肾功能不全患者的总BICAUC。降低了2 7%，但未结合的BICAUC。不变 31。但BIC仅作为与TAF/FTC共同配制的复方片剂提供，因此不建议在肌酐清除率 30 ml/min）患者的CAB注射制剂进行剂量调整，但建议对严重肾功能不全或接受透析的患者进行监测 30 。已发现DTG的暴露量在严重肾损伤的患者中降低了40%37 ,因此在严重肾功能损害和已知或疑似耐药突变的患者中，由于观察到DTG暴露量减少，需要谨慎用药 2 6 。EVG在严重肾功能受损者中的 AUC 降低了2 4%38 ,EVG只能与COBI+TDF/FTC或TAF/FTC联合配制，因此对于肌酐清除率7 0 ml/min 的患者，不推荐使用EVG/COBI/TDF/FTC 复方片剂进行初始治疗 39 。但384现代临床医学JOURNAL OF MODERN CLINICAL MEDICINEEVG/COBI/TAF/FTC可用于中度肾功能不全（肌酐清除率 30 6 9 ml/min 患者 2 9 。3.3妊娠及哺乳期妇女根据目前观察到的药代动力学、安全性和有效性数据，美国治疗指南推荐抗逆转录病毒初治孕妇使用RAL400mg，2 次/d,或DTG50mg,1次/d作为首选方案 40 。其他3种INSTIs无足够证据支持其使用或不建议在怀孕期间使用。DTG可进人孕妇的乳汁，在平均出生10 d的母乳喂养婴儿血浆中可检测到 DTG,平均 Cm为 6 6.7 ng/ml41。4小结INSTIs不仅具有良好的抗逆转录病毒疗效,而且对其他类别的抗逆转录病毒药物（如蛋白酶抑制剂和非核苷类反转录酶抑制剂)耐药的HIV菌株仍有良好的抗病毒活性。目前批准上市的每一种 INSTIs均具有独特的药代动力学和药效学特性，使它们在特定患者亚群中的应用不尽相同,对某些人和特殊人群（如肝肾功能受损者）具有显著的优势。在临床应用中，需要了解每一种药物的特点后,再结合患者的实际情况做出选择，同时在治疗随访中还要长期仔细观察药物的反应，并根据不同情况,不断调整方案或采取相应的处理措施。参考文献：1 Bictarvey?Z.Foster City(CA):Gilead Science,2018.2ZHANG H C,WEI X,WANG H,et al.Clinical pharmacologyof the HIV integrase strand transfer inhibitor bictegravir J.JVirus Erad,2017,3(2):101-108.3GALLANTJ E,THOMPSONM,DEJESUS E,et al.Antiviralactivity,safety,and 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