阿德福韦酯相关Fanconi综合征继发低磷骨软化症1例.pdf

沈阳医学院学报 Journal of Shenyang Medical College 第25卷 第4期 2023年7月个案报道个案报道阿德福韦酯相关Fanconi综合征继发低磷骨软化症1例吕凤云，蒋静涵*（皖南医学院弋矶山医院全科医学科，安徽 芜湖 241001）关键词阿德福韦酯；骨软化症；不良反应中图分类号R692.6 文献标识码B 文章编号1008-2344（2023）04-0399-02doi：10.16753/ki.1008-2344.2023.04.015患者，男，50 岁。因“双髋关节疼痛 3 年，双下肢无力渐加重1个月余”于2022年6月16日入院。患者3年前开始出现双髋关节、肋骨疼痛，伴腰背部疼痛，反复多次摔倒致多处骨折。曾至多家医院诊治，服用“地奥司明、钙片、普瑞巴林等”效果差。1个月前患者再次出现摔倒，双髋关节、左膝关节剧烈疼痛，并出现双下肢无力，逐渐加重，行走困难。近 2 年来体重下降约 10 kg。30余年前患肺结核，治疗时间、方案具体不详；慢性乙型肝炎病史 6年余，服用阿德福韦酯10 mg/d。高血压病史 5 年，长期服用厄贝沙坦150 mg/d。体格检查：神志清楚，精神可，正力体型，扶入病房，蹒跚步态，皮肤、浅表淋巴结、心肺检查无异常。双髋、左膝关节压痛（+），双侧4字试验（-），双下肢肌肉萎缩。辅助检查：血常规：白细胞计数8.2109/L，中性粒细胞百分比 67.8%，红细胞计数 4.691012/L，血红蛋白 138 g/L，血小板计数 211109/L；尿常规：pH 6.0，尿肌酐1.6 mmol/L，尿蛋白（+），尿糖（+）；肝功能：总胆红素11.5 mol/L，直接胆红素3.71 mol/L，谷氨酸氨基转移酶21 U/L，天冬氨酸氨基转移酶 14 U/L，碱性磷酸酶 453 U/L，谷氨酰转肽酶34 U/L；肾功能：肌酐117.1 mol/L，胱抑素-C 0.76 mg/L；血糖4.06 mmol/L；电解质：钾4.06 mmol/L，钠143.1 mmol/L，钙2.29 mmol/L，磷0.54 mmol/L，镁0.89 mmol/L，二氧化碳结合力16.2 mmol/L；人类白细胞抗原 B27（HLA-B27）（-）；结核杆菌斑点试验（T-SPOT）（）；结核菌素试验（PPD试验）（-）；血沉2.0 mm/h；降钙素2 pg/ml；全段甲状旁腺素：19 pg/L；25羟维生素 D 13.87 ng/ml；24 h 尿钙磷：钙 8.07 mmol/L，磷10.02 mmol/L，24 h尿磷14.03 mmol/24 h，24 h尿钙11.30 mmol/24 h。胸部CT：双侧多发肋骨骨皮质断裂，局部见骨痂形成。双髋关节+胸椎MRI平扫：双侧髋关节组成骨对应关系尚可，骨质信号欠均匀；双侧股骨头、股骨颈见少许斑片状稍长T1、压脂后呈稍高信号影，境界欠清。关节面尚光整，关节间隙正常，双侧髋关节腔见液体信号影积聚，关节周围软组织未见明显肿胀、渗出。胸椎生理曲度变直，椎体边缘骨质增生，椎体音质信号欠均匀，压脂 T2WI 像未见明显异常高信号：胸段各椎间隙可，部分椎间盘T2WI信号强度减低；T1/2、T2/3椎间盘稍膨出，局部硬膜囊稍受压。胸段脊髓信号未见明显异常。诊断意见：双侧股骨头、股骨颈少许骨髓水肿；双髋关节腔积液；胸椎退行性病变。骨扫描：可见全身骨骼显像较清晰，颅骨、双侧肋骨多处、双侧股骨上端、双足骨处显像浓聚，双股骨皮质对称性显像剂浓聚影，余骨未见显像剂浓聚影和稀疏影。见图1。骨密度：腰椎（L1-L4）、左股骨颈、左髋关节全部T值-3.7-4.7，提示骨质疏松。ABA：正面观 B：背面观；全身骨骼显影清晰，颅骨、双侧肋骨多处、双侧股骨上端、双足骨处显像剂浓聚影，双股骨皮质对称性显像剂浓聚影图1 1例怀疑低磷骨软化症全身骨扫描作者简介蒋静涵，E-mail：399沈阳医学院学报 Journal of Shenyang Medical College 第25卷 第4期 2023年7月该例患者结合患者病史、体征、实验室检查结果考虑为阿德福韦酯所致的肾小管酸中毒、Fanconi综合征和低磷骨软化症。予停用阿德福韦酯，换用恩替卡韦 0.5 mg/d，并予口服磷及碳酸钙、骨化三醇胶丸治疗。出院3个月随访时患者骨痛明显减轻，日常行走不受影响，5个月随访时患者能够进行轻体力劳动包括体育锻炼等；复查血钙磷、尿钙磷逐渐恢复正常，尿蛋白、尿糖转阴。讨论 抗病毒药物的使用是继发性Fanconi综合征的重要病因之一，可引起近端肾小管功能障碍，机制可能与其转运过程存在相关性1。其特征是肾脏重吸收功能受损，尿中磷酸盐和其他溶质（如尿酸、葡萄糖、氨基酸和碳酸氢盐）丢失增加，慢性低磷血症可引起骨软化症，可出现不同程度的临床症状，如无力、骨痛、骨折等。阿德福韦酯所引起的骨痛多出现于大剂量使用的患者，且常常被误诊为骨质疏松、关节炎等，其主要表现是骨痛、肌痛，呈进行性加重。对于骨痛的患者除了实验室及影像学检查外，还应详细询问病史了解病程演变，更重要的是不能忽略患者的既往史及长期使用的药物，而对于长期口服阿德福韦酯的乙型病毒性肝炎的患者除了定期复查肝功能、乙肝病毒定量外，还需定期复查血磷、肾功能等实验室检查。阿德福韦酯是一种治疗乙型病毒性肝炎的常用药。两项双盲随机安慰剂对照研究对慢性乙型肝炎患者分别使用阿德福韦酯30 mg/d和10 mg/d治疗，阿德福韦酯10 mg/d组的血清肌酐或血清磷水平在 48 周时与基线对比总体没有变化；而在 30 mg/d 组中，48 周血清肌酐水平中位数略增加 0.2 mg/dl，血清磷水平降低0.1 mg/dl。与阿德福韦酯10 mg/d和安慰剂相比，接受阿德福韦酯30 mg/d治疗的患者更常观察到血清肌酐升高和低磷血症，但没有4级蛋白尿、血尿或糖尿发生2。但也有研究发现，长期使用低剂量（平均 5年，10 mg/d）阿德福韦酯治疗是引起成人低磷骨软化症的重要病因3。其发生机制可能与肾间质损伤相关4。也可能是由于阿德福韦酯通过抑制线粒体DNA复制从而导致肾脏近端小管中的线粒体 DNA 耗竭5，导致肾小管上皮损伤，导致对磷的重吸收障碍，导致低磷血症6。国内外均有阿德福韦酯引发的低磷骨软化症相关的病例报道7-10。阿德福韦酯诱导的低磷骨软化症症状并不典型，因此常有被误诊的病例，例如被误诊为脊柱关节炎11。阿德福韦酯诱导的低磷骨软化症通常表现为骨痛及肌无力，骨痛通常先发生于负重关节，例如下肢及髋关节等，后逐渐蔓延至全身，甚至出现骨折等一系列症状，也有患者甚至可以出现多节段脊柱骨折7。实验室检查结果可有低磷血症、尿蛋白阳性、尿糖阳性、尿磷高等。因此对于长期服用阿德福韦酯的患者，需定期测定血磷、尿磷、肾功能、尿蛋白、尿糖、血糖、碱性磷酸酶等实验室检查，同时评估骨代谢。国外病例报道，对于已经发生低磷骨软化症而发生骨折的患者使用唑来膦酸治疗，导致误诊或者使病情恶化9，因此对于这类患者应避免使用唑来膦酸，而应该选用磷酸盐治疗，对于有酸中毒的患者可给予碳酸氢钠治疗。综上所述，在阿德福韦酯抗病毒治疗的过程中，不应忽略其相关的肾脏不良反应，定期复查肾功能、血碱性磷酸酶、血磷、尿磷水平，对于阿德福韦酯相关低磷骨软化症的早期发现、鉴别及预防起着至关重要的作用。参考文献：1 Fu XZ，Ou Y，Pei JY，et al.Synthesis，anti-HBV activity and renal cell toxicity evaluation of mixed phosphonate prodrugs of adefovirJ.Eur J Med Chem，2012，49：211-218.2 Izzedine H，Hulot JS，Launary-Vacher V，et al.Renal safety of adefovir dipivoxil in patients with chronic hepatitis B：two double-blind，randomized，placebo-controlled studies J.Kidney Int，2004，66（3）：1153-1158.3 Wei Z，He JW，Fu WZ，et al.Osteomalacia induced by long-term low-dose adefovir dipivoxil：Clinical characteristics and genetic predictorsJ.Bone，2016，93：97-103.4 Zhou Y，Yang Y，Wang P，et al.Adefovir accumulation and nephrotoxicity in renal interstitium：Role of organic anion transporters of kidneyJ.Life Sci，2019，224：41-50.5 Tanji N，Tanji K，Kambham N，et al.Adefovir nephrotoxicity：possible role of mitochondrial DNA depletion J.Hum Pathol，2001，32（7）：734-740.6 章振林，魏哲.阿德福韦酯引起肾小管损害和骨软化临床研究进展J.中华内科杂志，2018，57（12）：935-937.7 He H，Zhang YJ.Multiple-level spinal fractures due to adefovir-induced Fanconi syndrome and hypophosphatemic osteomalacia：A case reportJ.Asian J Surg，2023，46（4）：1712-1713.8 Leungsuwan S，Hooi B，Myint KS.Hypophosphatemic osteomalacia due to adefovir-induced Fanconi syndrome J.Am J Med，2020，133（12）：e687-e689.9Palermo A，Strollo R，Papalia R，et al.Severe hypophosphatemic osteomalacia secondary to fanconi syndrome due to adefovir：a case report J.Endocr Pract，2014，20（12）：e246-e249.10武剑，郭雨凡，王鸣军，等.阿德福韦酯致低血磷性骨软化症二例报告并文献复习 J.临床误诊误治，2012，25（12）：87-88.11金京玉，孙飞，王刚，等.误诊为脊柱关节炎的低磷软骨病26例临床分析J.中华内科杂志，2014，53（11）：847-851.收稿日期2022-12-01400