氨酰tRNA合成酶非经典作用的研究进展.pdf

第5 2卷第4期第5 6 4页2 0 2 3年8月 华中科技大学学报(医学版)A c t aM e dU n i vS c iT e c h n o lH u a z h o n g V o l.5 2 N o.4 P.5 6 4A u g.2 0 2 3*国家自然科学基金资助项目(N o.8 1 9 7 4 0 4 0,N o.8 2 2 7 0 4 1 2)王耀锋,男,1 9 9 5年生,医学硕士,E-m a i l:w a n g y f 0 4 51 6 3.c o m通讯作者,C o r r e s p o n d i n ga u t h o r,E-m a i l:z s o n g h u s t.e d u.c n氨酰t R NA合成酶非经典作用的研究进展*王耀锋,宋自芳华中科技大学同济医学院附属协和医院肝胆外科,武汉 4 3 0 0 2 2摘要:氨酰t R NA合成酶(A R S)是一类在进化上高度保守且在生物体内广泛表达的必须酶,能将特定的氨基酸连接到同源t R NA,确保遗传信息的正确稳定传递。多种A R S通过蛋白质相互作用形成多t R NA合成酶复合物(M S C)。除了经典的催化合成作用,A R S还参与调控多种生物过程,如细胞凋亡、自噬、细胞衰老、血管生成等。为了更深入了解A R S的功能,该文对A R S的非经典作用进行综述。关键词:氨酰t R NA合成酶;细胞凋亡;细胞自噬;细胞衰老中图分类号:R 3 2 9.2 6 D O I:1 0.3 8 7 0/j.i s s n.1 6 7 2-0 7 4 1.2 0 2 3.0 4.0 2 2R e s e a r c hP r o g r e s so nN o n c a n o n i c a lF u n c t i o no fA m i n o a c y l-t R N AS y n t h e t a s eW a n gY a o f e n g,S o n gZ i f a n gH e p a t o b i l i a r yS u r g e r y,U n i o nH o s p i t a l,T o n g j iM e d i c a lC o l l e g e,H u a z h o n gU n i v e r s i t yo fS c i e n c e a n dT e c h n o l o g y,W u h a n4 3 0 0 2 2,C h i n aA b s t r a c t Am i n o a c y l-t R NAs y n t h a s e s(A R S)a r eac l a s so fe s s e n t i a le n z y m e st h a ta r eh i g h l yc o n s e r v e di ne v o l u t i o na n dw i d e l ye x p r e s s e d i no r g a n i s m s.T h e yc a nc o n n e c ts p e c i f i ca m i n oa c i d st oh o m o l o g o u st R NA st oe n s u r et h ec o r r e c ta n ds t a b l et r a n s m i s s i o no fg e n e t i ci n f o r m a t i o n.Av a r i e t yo fA R S sf o r m m u l t i-t R NAs y n t h e t a s ec o m p l e x(M S C)t h r o u g hp r o t e i ni n t e r a c-t i o n.I na d d i t i o n t oc l a s s i c a l c a t a l y t i c s y n t h e s i s,A R Sr e g u l a t e sv a r i o u sb i o l o g i c a l p r o c e s s e s,s u c ha s a p o p t o s i s,a u t o p h a g y,c e l l s e-n e s c e n c e,a n da n g i o g e n e s i s.I no r d e rt ob e t t e ru n d e r s t a n dt h ef u n c t i o no fA R S,t h i sp a p e rr e v i e w st h en o n c a n o n i c a le f f e c t so fA R S.K e yw o r d s a m i n o a c y l-t R NAs y n t h a s e s;a p o p t o s i s;a u t o p h a g y;s e n e s c e n c e 氨酰t R NA合成酶(A R S)是细胞中一类经典的氨酰化酶,催化氨基酸与其同源的t R NA共价结合。A R S由核基因编码,在细胞质和线粒体中均有分布,通常所说的A R S为胞质A R S,而线粒体A R S一般在细胞器中发挥作用,部分A R S具有氨酰化核和线粒体编码的t R NA的双重作用1,在这里一并进行讨论。根据A R S的催化基团和t R NA-反密码子识别位 点将它们分 为两类各1 0种,类具 有R o s s m a n n折叠的活性位点结构域,类的活性位点具有反向平行的折叠2。氨酰化过程包括两步:第一步为氨基酸分子的激活,即氨基酸的羧基与单磷酸腺苷(AMP)上的磷酸形成酯键;第二步为A R S催化特定的氨基酸与t R NA3 端的酯化 反应3。A R S通过编辑反应的双筛机制,实现准确的同源氨基酸识 别以及非 同源氨 基 酸 的 校 对 和 水解4,保证翻译的高精确度。在胞质中的A R S有游离和复合体两种形式,其中A R S复合体(M S C)是一种由9个A R S 天 冬 氨 酰t R NA合 成 酶(A s-p R S)、谷氨酰-脯氨酰t R NA合成酶(E P R S)、异亮氨酰t R NA合成酶(I l e R S)、赖氨酰t R NA合成酶(L y s R S)、亮氨酰t R NA合成酶(L e u R S)、甲硫氨酰t R NA合成酶(M e t R S)、谷氨酰胺酰t R NA合成酶(G l n R S)和精氨酰t R NA合成酶(A r g R S)和3种作为支架的非酶蛋白辅助因子 氨酰t R NA合成酶相互作用的多功能蛋白1(A I MP 1/p 4 3)、氨酰t R-NA合成酶相互作用的多功能蛋白2(A I MP 2/p 3 8)和氨 酰t R NA合 成 酶 相 互 作 用 的 多 功 能 蛋 白3(A I MP 3/p 1 8)相互作用形成5-6。A R S除了在活细胞中发挥催化蛋白质合成以外,越来越多的研究表明A R S及其复合体在细胞凋亡7、细胞衰老8、血管生成9、细胞免疫1 0等多领域发挥广泛作用,根据其发挥作用的部位可分为非经典胞内功能和非经典胞外功能,通过研究A R S与A I MP的非经典作用可以对其功能有一个全面的认识。1 非经典胞内功能1.1 A R S与细胞凋亡在哺乳动物细胞中,诱导细胞凋亡主要通过两种途径,即外源性途径(死亡受体途径)以及内源性途径(线粒体途径)1 1。外源性途径通过胞外配体与跨膜死亡 受体结合而 触发,如1型T N F受 体(T N F R 1)和F a s(C D 9 5)与其各自的特异性死亡配体(T N F和F a s L)结合,通过细胞内死亡结构 域(T R A D D和F A D D)活化C a s p a s e-8启动凋亡1 1。内源性途径是由氧化应激、D NA损伤等内部刺激因素诱发线粒体外膜通透性增加,导致细胞色素c释放并活化C a s p a s e-9,激活C a s p a s e-3引发凋亡,该途径受B c l-2家族蛋白质调控1 1。A I MP主要参与细胞凋亡的外源性途径,A R S则在两种诱导凋亡途径中均发挥重要作用,以下分别进行阐述。1.1.1 细胞凋亡外源性途径 在A R S与A I MP参与的外源性凋亡途径主要是通过调控死亡配体T N F-和F a s L与其各自对应的死亡受体结合诱导的半胱天冬酶级联反应。据报道,人类巨细胞病毒(HCMV)通过h c m v-m i R-U S 4-1直接靶向G l n R S基因转录,下调G l n R S表达以促进细胞凋亡7。而A I MP 2可以增强凋亡抑制因子1(c-I A P 1)与T N F受体相关因子2(T A R F 2)的结合抑制T N F-的促凋亡作用1 2。有趣的是,A I MP 2存在一个缺乏外显子2的剪接变体A I MP 2-D X 2,它在肺癌以及化疗抗性上皮性卵巢癌患者中表达增加1 3-1 4。目前发现,A I MP 2-D X 2可作为A I MP 2的竞争性因子拮抗其抗凋亡和肿瘤抑制作用,主要通过以下两种途径:A I M P 2-D X 2与p 5 3竞争性结合损害A I M P 2的功能1 4,A I M P 2-D X 2与T R A F 2结合阻碍A I M P 2介导的T N F-依 赖 性 细 胞 凋 亡1 5。因 此,A R S与A I M P通过直接或间接的形式影响细胞凋亡的外源性途径,同时A I M P剪接变体的生物功能有望成为进一步研究的焦点。1.1.2 内源性途径 与A R S相关的内源性途径的细胞凋亡主要是由有害物质例如活性氧(R O S)或者D NA损伤导致的细胞内稳态失衡而触发。关于有害物质如R O S对内源性凋亡的影响,有研究表明,苏氨酰t R NA合成酶2(T h r R S 2)通过线粒体D NA(m t D NA)调节R O S以激活C a s p a s e-8/9诱导肺腺癌细胞凋亡1 6。除此之外,L e u R S 2沉默后也 检 测 到R O S水 平 升 高,L e u R S 2通 过 下 调E 2 F 1靶向线粒体融合蛋白2(M f n-2)从而破坏线粒体稳定性,导致线粒体膜透化进而引起C a s p a s e-3与细胞色素c的活化而引发凋亡1 7。而M e t R S过表达通过调节同型半胱氨酸(H c y)产生H c y硫内酯(HT L)以增加活性氧R O S,HT L诱导自发赖氨酸修饰(N-H c y)使超氧化物歧化酶S O D 1/2失活进一步增强R O S生成,最后诱导细胞凋亡1 8。与A R S相关的D NA损伤效应则多表现为周期停滞而引起的细胞凋亡,例如,苯丙氨酰t R NA合成酶(P h e R S)的亚基(F A R S A)过表达后G0G1期和S期的整体细胞周期停滞,最终细胞走向凋亡1 9。有趣的是,白藜芦醇(R S V)可以促进酪氨酰t R NA合成酶(T y r R S)乙酰化,从而促进T y r R S进入细胞核以减少D NA损伤来发挥抗凋亡作用,脱乙酰酶NA D-依赖性去乙酰化酶1(S I R T 1)则可抑制该过程2 0。尽管这些分子对内源性凋亡都具有调控作用,但其中大部分的具体分子机制仍需完善。1.2 A R S与自噬自噬作为一个高度保守的对细胞内大分子乃至细胞器降解并得以循环利用的过程,对细胞内稳态以及物质周转起到关键作用。包括营养缺乏、氧化应激在内的各种刺激都能诱导自噬的增强,自噬可以分为3种形式且都与溶酶体相关:微自噬、巨自噬和分子伴侣介导的自噬2 1。L e u R S可通过胞内亮氨酸浓度感知以及作为R a gG T P酶活化mT O R C 1的G T P酶活性介质激活雷帕霉素复合物的哺乳动物靶点1(mT O R C 1)来抑制自噬2 2,但在体外实验中,L e u R S的亚基(L A R S B)缺失的斑马鱼通过激活mT O R C 1来诱导自噬2 3,这与体内实验的机制不尽相 同。在 葡 萄 糖 饥 饿 的 条 件 下,L e u R S 1的S 1 0 4 2残基发生葡糖酰胺化修饰,抑制L e u R S 1与R a g D-G T P酶相互作用2 4,这种修饰促进了U n c-5 1样自噬激活激酶1(U L K 1)对L e u R S 1的亮氨酸结合位点的磷酸化从而使自噬活化2 5。此外,缺氧对于 自 噬 也 有 深 刻 的 影 响2 6,缺 氧 诱 导 因 子H I F 1 -H e y 1基因抑制A I MP 3表达,从而诱导自噬且抑制线粒体呼吸,表现为p 5 3表达下调导致R O S积累水平降低2 7。自噬一般与细胞存活相关,但A R S与A I MP主要是通过抑制自噬而达到对细胞死亡的控制,所以降低A R S、A I MP的表达可能是应对过度自噬的一种策略。1.3 A R S与细胞衰老细胞衰老是一个动态的生物过程,其有抑制肿瘤的作用,衰老包括复制性衰老、应激诱导的过早衰老和高致癌信号诱导的衰老2 8。胞质和线粒体的A R S沉默会使不参与翻译的t R NA积累从而激活G c n 4/AT F-4/AT F 4营养传感途径达到延缓细胞衰老2 9,例如,E P R S沉默可以促进脂肪分解以及延缓衰老3 0。最新研究表明,代谢紊乱诱发的葡糖氨酰化 修 饰 会 使A I MP 2积 累,这 种 衰 老 诱 导 的565王耀锋等.氨酰t RNA合成酶非经典作用的研究进展A I MP 2过表达所介导的聚(A D P-核糖)聚合酶1(P A R P-1)在老年小鼠的肝脏中过度激活,可能是衰老相关肝脂肪变性的致病机制3 1。在体内外实验中,利用小鼠模型以及老年人血管验证了A I MP 3的积累降低了成熟层膜蛋白A的水平,导致核层膜功能障碍,促进了体外和体内血管的衰老3 2。不仅如此,A I MP 3诱导的衰老 还 受 缺 氧 诱 导 因 子1(H I F 1)的负调控和N o t c h 3的正调控2 7。至于细胞衰老的微观机制,有研究表明S e r R S募集端粒保护蛋白(P O T 1)连接到端粒,竞争性抑制端粒酶的作用而是端粒变短进而与细胞衰老产生联系8。另外,细胞衰老与肿瘤的关系十分密切,S e r R S过表达导致p 2 1、p 1 6和半乳糖苷酶(-g a l)水平的升高,或者通过降低丝氨酸化活性诱导细胞衰老,并抑制小鼠宫颈肿瘤异种移植瘤的生长。但是,L e u R S和T y r R S通过 降低t R NA转 录 以 及 解 除 转 录 因 子E 2 F 1通路的调控允许衰老逃逸3 3。因此,研究细胞衰老的强度、类型等能为肿瘤耐药以及肿瘤的治疗提供思路。2 非经典胞外功能A R S s的非经典胞外功能主要是自身作为分泌型胞外细胞因子以及对各种细胞因子的调控从而介导细胞凋亡、血管生成以及各种免疫反应。2.1 A R S与细胞凋亡作为分泌型细胞因子,G l y R S由巨噬细胞 产生,通过减弱了钙粘蛋白6(C DH 6)与磷酸酶2 A(P P 2 A)的相互作用去磷酸化胞外调节蛋白激酶(E R K)而起到促凋亡的作用3 4。最新的研究表明,G l y R S是在葡萄糖饥饿条件下通过巨噬细胞产生的分泌型细胞外囊泡分泌的3 4。2.2 A R S与血管生成在血管生成的影响因素里,血管内皮生长因子(V E G F)是正常或病理性血管生成的关键因素,对内皮细胞有抗凋亡作用3 5。S e r R S是明确的与血管生成有关系的靶点,最新研究表明,S e r R S通过与转录因子阴阳1蛋白(YY 1)形成S e r R S/YY 1复合物,通过与远端上游顺式调节元件(C R E s)的结合负向调节V E G F A转录进而抑制血管生成9。在缺氧条件下,S e r R S的转录抑制因子因S e r 1 0 1和S e r 2 4 1位点的磷酸化而失活,从而减弱其D NA结合能力,阻止了缺氧诱导的c-M y c和H I F-1与V E G F A启动子的结合,以及V E G F A表达的激活3 6。不仅如此,药物也能 调节S e r R S的效 应,全 反 式 维 甲 酸(t R A)通过与S e r R S启动子结合诱导S e r R S表达,其血管抑制作用可以被紫外线激活的共济失调毛细血管扩张突变(ATM)激酶抑制3 7。异黄酮通过与转移相关1家庭成员2(MT A 2)相互作用来调节S e r R S转录3 8。除了S e r R S,与V E G F相关的A R S还有H i s R S与I l e R S 2,H i s R S沉默激活血管内皮钙粘蛋白5(C DH 5)和V E G F信号通路的传导,从而促进血管生成,相反I l e R S 2沉默显著降低了V E G F蛋白水平抑制血管生成3 9-4 0。目前对于A R S调节血管生成的胞外分泌机制仍不完善,对于A R S启动血管生成的具体分子机制也需要进一步研究,未来根据A R S效应设计的药物需要克服这些问题。2.3 A R S与免疫反应A R S与A I MP在细胞免疫反应中也起到重要的作 用1 0,在 这 里 我 们 总 结 了 最 新 的A R S与A I MP在对免疫细胞的调控以及抗病原体感染的机制。A R S功能紊乱及其引起的翻译失准会使调控免疫细胞生物学行为的关键信号通路紊乱。功能失调的A l a R S导致的适应性免疫系统紊乱就是由T细胞受体信号传导抑制引起,这可能会导致感染性或自身免疫性炎症的发生4 1。对于T细胞的调控已有研究表明H i s R S参与并抑制C D 4+和C D 8+细胞活化,在急性炎症性疾病的小鼠模型中,H i s R S下调免疫激活4 2。至于其他的免疫细胞,A I MP 1通过促进孤立存在的巨噬细胞产生T N F-a部分激活NK细胞4 3,而T h r R S促进树突状细胞(D C)的成熟和激活,D C介导T h 1反应以及对甲型流感病毒感染的抗病毒作用4 4。当在细菌感染时,全长T r p R S被释放并启动T o l l样受体4(T L R 4)-髓样分化因子2(MD 2)复合体激发免疫反应。而在病毒感染早期也是由免疫细胞分泌具有抗病毒细胞因子作用的T r p R S,促进炎症细胞因子和型干扰素(I F N s)的产生,并减少了病毒复制4 5。因此,无论是免疫调节还是抗病原体感染,A R S与A I MP都发挥着非常独特的作用,研究A R S的分子结构以及与药物间的作用对新药物的开发都有帮助,同时还有很多A R S的抗感染机制尚待进一步阐明。3 总结与展望A R S作为一类广泛表达且进化保守的酶,主要通过氨酰化其同源的t R NA在蛋白质翻译中发挥作用,因此A R S对于维持细胞内稳态和机体正常生理功能是不可或缺的。事实上,A R S有许多非经典的作用,对于细胞凋亡7、自噬2 2、衰老8、血管生665华中科技大学学报(医学版)2 0 2 3年8月第5 2卷第4期成9以及免疫反应1 0都密切相关。这些生物过程之间也存在着联系,例如A R S介导的细胞凋亡与细胞自噬都与p 5 3相关,细胞凋亡效应影响血管生成,细胞衰老和细胞凋亡都能对肿瘤的发生发展起调控作用;值得注意的是,一些A R S如S e r R S在细胞凋亡、自噬、衰老、血管生成中都发挥着不同的作用,这些都帮助我们对A R S的功能有一个全面的、整体的认识。目前来看,A R S以及A I MP介导细胞凋亡和细胞衰老都是有效的抑制肿瘤途径,那么这些A R S可以作为癌症治疗的靶点来进行药物的研发,而且它们一般在肿瘤细胞中高表达,针对这个特性可以将其作为诊断标志物提高诊断率,及早筛查。综上所述,我们对A R S的非经典作用进行了综述,希望能对A R S的生物学功能以及在疾病中的作用有新的认识。参 考 文 献1 B r i n d e f a l kB,V i k l u n dJ,L a r s s o nD,e t a l.O r i g i na n de v o l u t i o no f t h em i t o c h o n d r i a l a m i n o a c y l-t R NAs y n t h e t a s e sJ.M o l B i-o lE v o l,2 0 0 7,2 4(3):7 4 3-7 5 6.2 R i b a sd eP o u p l a n aL,S c h i mm e lP.Am i n o a c y l-t R NAs y n t h e-t a s e s:P o t e n t i a l m a r k e r so fg e n e t i cc o d ed e v e l o p m e n tJ.T r e n d sB i o c h e mS c i,2 0 0 1,2 6(1 0):5 9 1-5 9 6.3 R u b i oG o m e zM A,I b b a M.Am i n o a c y l-t R NAs y n t h e t a s e s.RNAJ.2 0 2 0,2 6(8):9 1 0-9 3 6.4 N u r e k iO,V a s s y l y e vDG,T a t e n oM,e ta l.E n z y m es t r u c t u r ew i t ht w oc a t a l y t i c s i t e s f o rd o u b l e-s i e v es e l e c t i o no f s u b s t r a t eJ.S c i e n c e,1 9 9 8,2 8 0(5 3 6 3):5 7 8-5 8 2.5 R h oSB,K i m MJ,L e e JS,e t a l.G e n e t i c d i s s e c t i o no f p r o t e i n-p r o t e i ni n t e r a c t i o n si n m u l t i-t R NAs y n t h e t a s ec o m p l e xJ.P r o cN a t lA c a dS c i,1 9 9 9,9 6(8):4 4 8 8-4 4 9 3.6 K a m i n s k a M,H a v r y l e n k oS,D e c o t t i g n i e sP,e ta l.D y n a m i co r g a n i z a t i o no fa m i n o a c y l-t R NAs y n t h e t a s ec o m p l e x e s i nt h ec y t o p l a s mo fh u m a nc e l l sJ.JB i o lC h e m,2 0 0 9,2 8 4(2 0):1 3 7 4 6-1 3 7 5 4.7 S h a oY,Q iY,H u a n gY,e ta l.H u m a nc y t o m e g a l o v i r u s-e n c o-d e dm i R-U S 4-1p r o m o t e s c e l l a p o p t o s i s a n db e n e f i t sd i s c h a r g eo f i n f e c t i o u sv i r u sp a r t i c l e sb yt a r g e t i n gQA R SJ.JB i o s c i,2 0 1 6,4 1(2):1 8 3-1 9 2.8 V e r d u r aE,S e n g e rB,R a s p a l l-C h a u r eM,e ta l.L o s so fs e r y l-t RNAs y n t h e t a s e(S A R S 1)c a u s e sc o m p l e xs p a s t i cp a r a p l e g i aa n dc e l l u l a r s e n e s c e n c eJ.JM e dG e n e t,2 0 2 2,5 9(1 2):1 2 2 7-1 2 3 3.9 F uC Y,W a n gPC,T s a iHJ.C o m p e t i t i v eb i n d i n gb e t w e e nS e r y l-t R NAs y n t h e t a s e/Y Y 1c o m p l e xa n dN F K B 1a t t h ed i s-t a l s e g m e n tr e s u l t si nd i f f e r e n t i a lr e g u l a t i o no fh u m a nv e g f ap r o m o t e ra c t i v i t yd u r i n ga n g i o g e n e s i sJ.N u c l e i cA c i d sR e s,2 0 1 7,4 5(5):2 4 2 3-2 4 3 7.1 0 N i eA,S u nB,F uZ,e t a l.R o l e so f a m i n o a c y l-t RNAs y n t h e t a-s e s i n i mm u n er e g u l a t i o na n d i mm u n ed i s e a s e sJ.C e l lD e a t hD i s,2 0 1 9,1 0(1 2):9 0 1.1 1 L o s s iL.T h ec o n c e p to fi n t r i n s i cv e r s u se x t r i n s i ca p o p t o s i sJ.B i o c h e mJ,2 0 2 2,4 7 9(3):3 5 7-3 8 4.1 2 C h o i JW,K i mDG,P a r kMC,e t a l.A I MP 2p r o m o t e sT N F -d e p e n d e n ta p o p t o s i s v i a u b i q u i t i n-m e d i a t e d d e g r a d a t i o n o fT RA F 2J.JC e l lS c i,2 0 0 9,1 2 2(1 5):2 7 1 0-2 7 1 5.1 3 J u n gJY,K i mEY,K i m A,e ta l.R a t i oo fa u t o a n t i b o d i e so ft u m o r s u p p r e s s o rA I MP 2a n di t so n c o g e n i cv a r i a n t i sa s s o c i-a t e dw i t hc l i n i c a l o u t c o m e i n l u n gc a n c e rJ.JC a n c e r,2 0 1 7,8(8):1 3 4 7-1 3 5 4.1 4 C h o i JW,L e eJW,K i mJK,e t a l.S p l i c i n gv a r i a n to fA I MP 2a sa ne f f e c t i v et a r g e ta g a i n s tc h e m o r e s i s t a n to v a r i a nc a n c e rJ.JM o lC e l lB i o l,2 0 1 2,4(3):1 6 4-7 3.1 5 C h o i JW,K i mDG,L e eAE,e t a l.C a n c e r-a s s o c i a t e ds p l i c i n gv a r i a n to ft u m o rs u p p r e s s o rA I MP 2/p 3 8:P a t h o l o g i c a l i m p l i-c a t i o ni n t u m o r i g e n e s i sJ.P L o S G e n e t,2 0 1 1,7(3):e 1 0 0 1 3 5 1.1 6 T i a nH,Y a nH,Z h a n gY,e ta l.K n o c k d o w no fm i t o c h o n d r i a lt h r e o n y l-t R NAs y n t h e t a s e 2 i n h i b i t s l u n ga d e n o c a r c i n o m a c e l lp r o l i f e r a t i o na n di n d u c e sa p o p t o s i sJ.B i o e n g i n e e r e d,2 0 2 2,1 3(3):5 1 9 0-5 2 0 4.1 7 F e n gS,W a nS,L i uS,e ta l.L A R S 2r e g u l a t e sa p o p t o s i sv i aR O S-m e d i a t e dm i t o c h o n d r i a l d y s f u n c t i o na n de n d o p l a s m i cr e-t i c u l u ms t r e s s i no v a r i a ng r a n u l o s ac e l l sJ.O x i d M e dC e l lL o n g e v,2 0 2 2,2 0 2 2:1-1 8.1 8 M e iX,Q iD,Z h a n gT,e t a l.I n h i b i t i n gMA R S s r e d u c e sh y p e r-h o m o c y s t e i n e m i a-a s s o c i a t e dn e u r a l t u b ea n dc o n g e n i t a lh e a r td e f e c t sJ.EMB O M o lM e d,2 0 2 0,1 2(3):e 9 4 6 9.1 9 F e n gM,Y a n gK,W a n gJ,e t a l.F i r s t r e p o r t o fF A R S Ai nt h er e g u l a t i o no f c e l l c y c l ea n ds u r v i v a l i nm a n t l ec e l l l y m p h o m ac e l l sv i aP I 3 K-AK Ta n dF O X O 1-R A G 1a x e sJ.I n tJ M o lS c i,2 0 2 3,2 4(2):1 6 0 8.2 0 G a oP,L iN,J iK,e t a l.R e s v e r a t r o l t a r g e t sT y r R Sa c e t y l a t i o nt op r o t e c ta g a i n s tr a d i a t i o n-i n d u c e dd a m a g eJ.F A S E BJ,2 0 1 9,3 3(7):8 0 8 3-8 0 9 3.2 1 P a r z y c hKR,K l i o n s k yDJ.A no v e r v i e wo fa u t o p h a g y:M o r-p h o l o g y,m e c h a n i s m,a n dr e g u l a t i o nJ.A n t i o x i dR e d o xS i g-n a l,2 0 1 4,2 0(3):4 6 0-4 7 3.2 2 H a nJM,J e o n gSJ,P a r kMC,e t a l.L e u c y l-t R NAs y n t h e t a s eI sa ni n t r a c e l l u l a rl e u c i n es e n s o rf o rt h emT O R C 1-s i g n a l i n gp a t h w a yJ.C e l l,2 0 1 2,1 4 9(2):4 1 0-4 2 4.2 3 I n o u eM,M i y a h a r aH,S h i r a i s h iH,e ta l.L e u c y l-t R NAs y n-t h e t a s ed e f i c i e n c ys y s t e m i c a l l y i n d u c e s e x c e s s i v ea u t o p h a g y i nz e b r a f i s hJ.S c iR e p,2 0 2 1,1 1(1):8 3 9 2.2 4 K i m K,Y o oH C,K i mBG,e ta l.O-G l c NA cm o d i f i c a t i o no fl e u c y l-t R NAs y n t h e t a s e1i n t e g r a t e sl e u c i n ea n dg l u c o s ea-v a i l a b i l i t yt or e g u l a t emT O R C 1a n d t h em e t a b o l i c f a t eo f l e u-c i n eJ.N a tC o mm u n,2 0 2 2,1 3(1):2 9 0 4.2 5 Y o o nI,N a m M,K i mHK,e t a l.G l u c o s e-d e p e n d e n t c o n t r o l o fl e u c i n em e t a b o l i s mb y l e u c y l-t R NAs y n t h e t a s e1J.S c i e n c e,2 0 2 0,3 6 7(6 4 7 4):2 0 5-2 1 0.2 6 C h u nY,K i mJ.AMP K-mT O Rs i g n a l i n ga n dc e l l u l a ra d a p t a-t i o n s i nh y p o x i aJ.I n t JM o lS c i,2 0 2 1,2 2(1 8):9 7 6 5.2 7 K i mC,P a r kJM,S o n gY,e t a l.H I F 1 -m e d i a t e dA I MP 3s u p-p r e s s i o nd e l a y ss t e mc e l l a g i n gv i a t h e i n d u c t i o no f a u t o p h a g yJ.A g i n gC e l l,2 0 1 9,1 8(2):e 1 2 9 0 9.2 8 C a m p i s iJ.A g i n g,c e l l u l a rs e n e s c e n c e,a n dc a n c e rJ.A n n uR e vP h y s i o l,2 0 1 3,7 5(1):6 8 5-7 0 5.2 9 R o b b i n sCE,P a t e lB,S a w y