H型高血压患者中血管内皮细胞损伤机制及其相关进展.pdf

854DOI:10.16096/J.cnki.nmgyxzz.2023.55.07.020内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第7 期H型高血压患者中血管内皮细胞损伤机制及其相关进展李婷1-,赵兴胜2(1.内蒙古医科大学研究生院，呼和浩特2.内蒙古自治区人民医院心内科，呼和浩特010110;手0 10 0 17)摘要 H型高血压患者是各种心血管疾病以及神经系统疾病发生发展的高危人群。从病理生理学的角度出发，内皮细胞损伤是各种疾病发展的基础。故本篇综述针对同型半胱氨酸在内皮细胞损伤中的作用机制进行阐述，分别从Hcy干扰一氧化氮(NO)形成;Hcy解除硫化氢(H2S)信号传导通路;Hcy增加活性氧(ROS)浓度，诱导氧化应激;Hcy可能被间接合并到蛋白质中，诱导血管损伤;Hcy介导DNA低甲基化等方面论述。同时介绍了内皮细胞损伤的标记物，有助于临床工作者更好地认识H型高血压以及以内皮细胞损伤作为靶点去治疗H型高血压及其他并发症。关键词 H型高血压；同型半胱氨酸；内皮细胞损伤【中图分类号】R544.1【文献标识码】A【文章编号】10 0 4-0 951(2 0 2 3)0 7-0 8 54-0 6高血压作为一种常见病出现在人们的生活中。众所周知,高血压是各种心血管疾病发生发展的使动因素。在高血压患者中,有8 0.3%的患者属于H型高血压1。H型高血压是伴同型半胱氨酸(Hcy)升高的高血压,其中血 Hcy10 mol/L2。由于高血压与高同型半胱氨酸血症具有协同作用，大大增加了各种心血管疾病以及脑卒中发生的风险1。从病理生理学的角度出发，内皮功能障碍通常被认为是高血压的早期预兆3。而新的生化和血管方法用于评价内皮功能障碍的研究尚不多见。本文主要从H型高血压患者内皮细胞损伤机制以及内皮细胞损伤标记物进行论述，为临床能够更好地认识H型高血压并且能够从内皮细胞损伤的角度去预防和治疗H型高血压提供一些理论依据。1高同型半胱氨酸血症对内皮细胞损伤机制介绍1.1Hcy干扰一氧化氮（NO)的产生，一氧化氮是内皮细胞稳态的气体主调节因子内皮是排列在血管管腔表面的单细胞层，主要用来参与调节血管的张力和结构。内皮型一氧化氮合酶(eNOS)衍生的一在读硕士研究生通信作者 E-mail:一氧化氮(NO)是调节血管张力的重要信号分子。当NO从内皮细胞中释放出来时，会导致平滑肌松弛以及血管舒张4。内皮功能障碍可能导致全身血管阻力增加,血管收缩剂和血管扩张剂之间的不平衡导致内皮依赖性血管舒张受损，从而导致高血压的发展5。有研究表明,长期使用NO合酶抑制剂N-硝基-1-精氨酸甲酯治疗的大鼠血压明显高于对照组的血压6 。HHcy会使NO的生物利用度受损，从而导致内皮功能障碍7 。以精氨酸、NADPH和O2作为底物在一氧化氮合酶(NOS)的催化作用下，最终会生成NO和瓜氨酸。NOS可以被体内精氨酸的甲基化类似物所抑制,例如N甲基-L-精氨酸单乙酸脂（L一NMMA）和不对称二甲基精氨酸（AD-MA)8。这种内源性的内皮型一氧化氮合酶(eNOS)抑制剂与天然底物L一精氨酸竞争，从而限制了NO的形成。它们是由蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)家族相互作用而产生，PRMTs利用SAM作为甲基供体,并产生SAH(最终是Hcy)作为内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第7 期副产物。ADMA代谢的主要途径是由二甲基精氨酸二甲基氨基水解酶(DDAH)介导，然后生成瓜氨酸和甲胺9。Hcy增强了PRMT1的活性，也增加了具有甲基化精氨酸残基的蛋白质水解。然而,这一观点是有争议的，仍有待验证。同样,Hcy也可以影响DDAH的活性,阻止ADMA的代谢，从而降低NO的水平。此外,Hcy可能通过诱导内质网应激和细胞死亡来提高ADMA水平,导致含有甲基精氨酸残基的蛋白质水解增加，从而降低NO的生物利用率10,11 1.2Hcy解除另一种重要内皮气体递质：硫化氢(H2S)相关的信号通路的调节H2S一直被人们认为是一种有害气体和环境污染物。但除了其有害影响外，许多研究表明，内源性H2S在生理剂量下也是一种调节体内多种生理过程的信号分子，同时它参与血管内皮细胞稳态的精细调节，在身体中发挥着重要的作用12,13。内源性HS 在哺乳动物体内主要通过两种途径产生：依赖酶途径以及非依赖酶途径,见图1。在这个过程中主要参与的酶有：胱硫醚裂解酶(CSE)、胱硫醚合成酶(CBS)、3-巯基丙酮酸硫转移酶(MPST)14。然而这3 种酶具有器官特异性,CBS主要见于大脑、神经系统、肝脏；CSE主要见于血管系统、肝脏;MPST主要见于大脑和神经系统15。同型半胱氨酸的分解代谢有两条途径：再甲基化和转硫化。转硫化的过程中是需要CBS 和 CTH这两种酶的参与16 。H,S 是由 CBS在混合二硫化物(Hcy-Cys)代谢为胱硫氨酸过程中的酶促作用形成的。另外,H2S也可以通过胱氨酸在CSE的作用下产生硫半胱氨酸和丙酮酸。硫半胱氨酸随后被切割为 H-S 和 Cys。H2S通过抑制NF-kB通路以及激活钾和钙通道来抑制血管炎症17-19。此外,H,S 通过清除ROS和升级抗氧化防御机制来降低内皮细胞中的ROS水平2 0,2 1。H,S 的生物合成受到高同型半胱氨酸血症的影响。CHIKU et al 报道,在同型半胱氨酸和半胱氨酸的生理浓度下,大约7 0%的H2S是通过CBS以及CSE以半胱氨酸作为底物催化产生的2 2 。但当同型半胱氮酸积累时，它将会取代半胱氨酸，成为产生H2S的主要来源。与CSE相比，CBS催化的H2S生成反应对高同型半胱氨酸血症不太敏感2 3。这种差异表明，CSE可能是高同型半855胱氨酸血症条件下H2S产生变化的主要原因。同型半胱氨酸的增加,会使H,S 的生成减少16 。有研究报道,H2S的降低是由于H2S生成酶CBS和 CSE的表达活性受到抑制所致2 4,2 5。Hcy通过诱导CSE启动子的DNA高甲基化来抑制巨噬细胞中CSE的转录,从而减少H2S的产生，导致巨噬细胞和HHcy小鼠血浆中促炎细胞因子的生成升高2 6 。研究发现,高同型半胱氨酸血症小鼠的血浆硫化氢水平降低，而大鼠侧脑室内注射同型半胱氨酸将会导致海马中内源性硫化氢的生成减少2 7 。HHcy导致CSE和CBS表达下调，导致H2S耗尽。H2S的降低使内皮细胞失去了对H2S的保护，导致内皮功能的恶化,进而导致与 HHcy 相关的血管疾病2 8 。L-HomocysteineL-HomocysteineCystathionineCBSL-CysteineL-SerineLanthioninePyruvate+NH:hielsysteine glutamatepersuafide disuifdeX3-MPHta-ketogkutatatepyruvate2GSSG+SOThiosuifateGSSGThiocyanateHSSCNProtenBoundsufur图1硫化氢的酶促合成和非酶促合成及其代谢图版编号：10 0 4-0 9 51-（2 0 2 3)0 7-0 8 55-F11.3Hcy增加细胞内活性氧(ROS)的浓度，产生氧化应激；介导关键的内皮抗氧化系统的丢失研究表明，HHcy可以通过不同的分子机制诱导氧化应激，要么通过调节活性氧(ROS)的产生，要么通过损害相关的抗氧化系统2 6 。ROS 和抗氧化防御系统之间的不平衡是内皮功能障碍的主要原因2 9。ROS是由生物体产生的氧分子活性中间体，是细胞内重要的第二信使。同时ROS也是一种高活性的L-CysteineL-Serine-L-Homocysteinee-Ketobutyrate+NH:GSHThiocystineLlyrolysisGSHPhosphoNAOPYgluconateMethanethiotSuthemoglobinThiosulfateSulite-GlucoseDimethylsulfdeSulfate856分子，可以破坏细胞结构，如碳水化合物、核酸、脂质和蛋白质,并使其功能发生改变30 。然而其生理作用取决于ROS在体内的浓度：在生理浓度下,ROS作为重要的第二信使，转导参与各种生物过程；当ROS的浓度异常产生超过了抗氧化防御系统的缓冲能力时，或当抗氧化酶有缺陷时，就会发生氧化应激,对细胞产生毒害作用。在生理作用上与ROS相关的物质包括超氧阴离子、羟基自由基和过氧化氢等。ROS水平的过量是通过多种机制产生的，包括线粒体复合物、NADPH氧化酶、eNOS、黄嘌呤氧化酶的失调,以及随后抗氧化防御系统的减少30 。电子传递链（ETC)复合物是线粒体产生ROS的主要来源。据估计，在电子传递链中，通常总O2的1%2%部分还原为超氧阴离子31。细胞超氧阴离子主要由尼古丁腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶、黄嘌呤氧化酶或线粒体电子传递系统产生2 9。主要在复合物I和水平上产生，其产生与ETC中的电子丢失有关，导致氧分子部分还原为超氧阴离子而不是水。线粒体ROS(mtROS)也可以通过氧化ETC复合物的铁硫中心来直接影响其功能,从而加剧ROS 的产生32 。有研究发现,在HH-cy小鼠中Hcy可以上调NADPH氧化酶(NOX)的表达,进一步增加超氧阴离子的产生33。NOX的蛋白家族包括：NOX1、NO X2（g p 91p h o x）、NO X3、NOX4、NO X5、D U O X1、D U O X2。其中 NOX2 和NOX4亚型通过ROS介导的p38MAPK和Akt的激活来诱导内皮细胞的增殖和存活34。有相关研究表明，在人体内皮细胞和大鼠心肌细胞中发现了Hcy 水平与NOx2 表达之间的相关性35,36 1。此外,在细胞培养和动物模型中,Hcy与内皮型一氧化氮合酶(eNOS)解耦联有关,这导致产生超氧阴离子而不是一氧化氮(NO)37,38。e NO S 产生的 NO 是血管内稳态的决定因素。然而，在特定的情况下，如底物或辅助因子的可用性有限，eNOS可以产生超氧化物而不是NO,这种情况被称为“解偶联 30 。超氧化物和过氧化氢是已知的NFk B激活因子，可以增强与HHcy相关的促炎反应。同时在培养内皮细胞的过程中,Hcy也与过氧化氢的增加有关39。有氧生物有完整的抗氧化系统，其中包括酶抗氧化剂和非酶抗氧化剂,它们能有效地阻断ROS的有害影响2 9。酶抗氧化剂包括中和ROS 和降低氧内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第7 期化应激的酶，如超氧化物歧化酶（SOD)、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx）、硫氧还蛋白（Trx）和过氧化物还蛋白(Prx)30;非酶促抗氧化剂包括ROS清除剂,如谷胱甘肽、维生素A、维生素 C和维生素 E29。已有研究表明,高Hecy水平与心脏病患者中关键细胞抗氧化剂谷胱甘肽的降低有关40 ,以及HHcy患者中维生素B12和维生素E的降低有关，GPx(GPx-1和 GPx-2)、SO D(SO D 1和 SOD2)和Trx 在 HHcy 的小鼠中表达均降低41,42 。此外，一项研究显示,H型高血压患者与血浆 Hcy正常的患者相比,血浆 tHcy水平高的患者血浆 SOD和过氧化氢酶较低43。1.4过量的Hcy可能被间接合并到蛋白质中，这一过程被称为蛋白质N同型半胱酸化，诱导血管损伤在蛋白质生物合成过程中,Hcy可能被蛋氨基-tRNA合成酶错误地生成同型半胱氨酸硫内酯(HTL)44。H T L 是一种环硫酯,通过与赖氨酸残基的氨基形成酰胺键与蛋白质快速反应生成具有结构改变和生化特性的N一同型半胱氨酸化蛋白45。HTL与蛋白质的结合使蛋白质结构改变而导致功能丧失，也容易通过氧化进一步恶化。有研究表明,HTL可以特异性地与蛋白质多肽链中的赖氨酸残基结合，因此富含赖氨酸的蛋白质是HTL共价修饰的主要靶点46 。HTL形成的速率是由于高同型半胱氨酸血症条件下Hcy的浓度和前体代谢产物Hcy 的可用性所决定的47 。事实上,在一项关于人脐静脉内皮细胞(HUVECs)的研究中表明，在培养基中添加Hcy转化为HTL,转化程度与Hcy的浓度成正比,补充叶酸可以通过降低tHcy来抑制HTL的生物合成45。此外,也有研究表明,N-同型半胱氨酸化诱导了许多蛋白的聚集或淀粉样蛋白的形成48 。有研究表明,由于MTHFR或 CBS的致病性突变,HHcy患者的HTL将会升高；在复发静脉血栓栓塞的患者中显示N同型半胱氨酸化蛋白表达增强49。尿 HTL水平作为一种新的急性心肌梗死风险预测因子被提出，它是独立于传统危险因素的存在50 。现已有研究证明N-同型半胱氨酸化蛋白也可以在人类中引起自身免疫反应。免疫系统识别内皮细胞上N同型半胱氨酸化的蛋白，导致在血管壁上形成抗原抗体复合物。随后巨噬细胞会通过Fc受体吸收这些N同型半胱氨酸化的抗原-抗内蒙古医学杂志InnerMongoliaMedJ2023年第55卷第7 期体自身复合物，最终导致对血管壁的损伤。这种新自身抗原的持续存在和反复努力修复血管组织中的损伤,会导致动脉粥样硬化斑块的形成51-53。1.5s-腺苷同型半胱氨酸(AdoHcy)积累引起的细胞低甲基化也有助于Hcy诱导的血管毒性的分子基础AdoHcy是Hcy的代谢前体,在HHcy的环境中积累，是大多数细胞甲基转移酶的负调节因子。AdoHcy通过AdoHcy水解酶进一步转化为Hcy和腺苷，这种反应是可逆的54。在正常的生理条件下，会通过代谢转化和细胞输出快速清除Hcy和腺苷，反应会沿水解方向进行即AdoHcy的合成明显优于水解。如果Hcy积累，AdoHcy也会积累，潜在地抑制细胞转甲基化反应8 。如上文已经提到的Hcy有两种代谢途径：再甲基化和转硫化。Hcy通过5甲基四氢叶酸(5甲基THF)或甜菜碱作为甲基供体重新甲基化为蛋氨酸。在这种情况下，含甲基钴胺素的蛋氨酸合酶(MS)催化甲基从5-甲基THF转移到Hcy，形成蛋氨酸和四氢叶酸(THF)55。H c y 和 AdoHey 升高对 DNA 甲基化状态的有害影响已被广泛研究,DNA甲基化是表观遗传调控基因表达的重要机制，因此，由AdoHcy决定的细胞低甲基化能力可导致DNA甲基化受损,并导致在HHcy背景下内皮细胞功能障碍相关的基因表达模式紊乱8 。一些关注特定位点的研究支持这一假设。在体外培养的人血管平滑肌细胞中，Hcy已被证明可诱导典型印迹H19基因上游的增强子CpG低甲基化56 。之前已有研究表明，同型半胱氨酸(Hcy)通过一种低甲基化相关的机制，在转录水平上抑制细胞周期蛋白A基因从而抑制内皮细胞(EC)的生长57 。JAMALUDDIN et al 已经证明在血管细胞中,细胞周期蛋白A基因在转录水平上受到Hcy的差异调控,细胞周期蛋白A在G1晚期和整个S期表达。其研究结果表明,DNMT1抑制、DNA低甲基化、组蛋白高乙酰化和染色质重塑都介导了Hcy诱导的细胞周期蛋白A的基因沉默和生长抑制。这也就代表了Hcy诱导内皮损伤和再生损伤的另一种机制58 。2内皮细胞损伤标记物在易患各种心血管疾病的H型高血压人群中，对于内皮细胞损伤标记物的筛查是非常有必要的。我们可以做到尽早识别，提前干预，从而延缓疾病的进展。目前应用于评估内皮功能障碍的可分为生化857标记物和血管方法两类。生物标志物有不对称二甲基精氨酸（ADMA)、氧化低密度脂蛋白、内皮微囊泡（EMVs）、内皮祖细胞(EPCs)和内皮糖萼。虽然说这些物质已被研究作为内皮功能障碍新的生物标志物，但目前在临床上应用还比较少，仅作为研究工具应用3。用于评估内皮功能障碍的血管方法包括通过定量冠状动脉造影(QCA)、磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)评估冠状动脉内皮功能，通过静脉闭塞体积描记术(VOP)测量前臂血流（FBF)，以及无创测量血流介导扩张（FMD)、外周动脉张压测量(PAT)和激光多普勒血流测量(LDF)、激光散斑对比度分析(LASCA)59。3总结与展望H型高血压患者，不仅有高血压，而且有高Hcy。这两种危险因素同时存在，心血管事件发生概率会显著升高，其协同作用也加重了内皮细胞功能障碍。但是同型半胱氨酸对血管内皮细胞的损伤机制还有待人们进一步去探索。一些内皮功能障碍的治疗靶点正在研究中，评价内皮细胞功能障碍的生物标志物和血管标志物已经逐渐被人们重视，它们在心血管风险预测和管理方面的价值也正在被挖掘。但是关于这些标记物的大规模研究及其在临床实践中的应用，高成本和有限的可用性成为了内皮功能障碍筛查中的一道障碍。以上这些问题有待临床科研工作者的进一步探索。参考文献1 HUO Y,LI J,QIN X,et al.Efficacy of Folic Acid Therapy in Pri-mary Prevention of Stroke Among Adults with Hypertension inChina:The CSPPT Randomized Clinical TrialJ.JAMA,2015,313(13):13251335.2李建平，卢新政，霍勇，等.H型高血压诊断与治疗专家共识J.中华高血压杂志，2 0 16,2 4（2)：12 312 7.3 AANYFANTI P,GAVRIILAKI E,DOUMA S,et al.EndothelialDysfunction in Patients with Rheumatoid 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