彩色多普勒超声联合血清PAPP-A、LRP-1对胎盘植入的诊断价值分析.pdf

to临床研究292BME&Clin Med,May 2023,Vol.27,No.3生物医学工程与临床2 0 2 3年5月第2 7 卷第3期网络出版时间：2 0 2 3-0 4-2 10 9：10：54D0I：10.13339/j.c n k i.s g l c.2 0 2 30 42 0.0 0 4网络出版地址：https:/ P-1对胎盘植入的诊断价值分析鲁桂玲，刘爱华，王文琴，崔红摘要：目的为探讨彩色多普勒超声联合妊娠相关的血浆蛋白A(PAPP-A）、低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP-1)对胎盘植入的诊断价值。方法选择2 0 19年至2 0 2 1年在海安市人民医院收治的单胎妊娠孕产妇18 0 例，根据产后临床诊断和病理诊断结果分别纳入非胎盘植人者90 例和胎盘植人者90 例作为对照组和研究组。研究组孕妇年龄2 8 40 岁，平均年龄34.7 5岁；单胎妊娠，其中初产妇和经产妇分别为2 8 例、6 2 例（2 次40 例，3次2 2 例）；剖宫产史者16 例。对照组孕妇年龄2 6 41岁，平均年龄35.0 1岁；单胎妊娠，其中初产妇和经产妇分别为31例、59例（2 次38 例，3次2 1例）；剖宫产史者18 例。在手术前对所有孕产妇进行彩色多普勒超声检查，并采用酶联免疫吸附分析（ELISA）法测定血清PAPP-A、LR P-1表达水平。以病理诊断为金标准,绘制受试者工作特性(ROC)曲线，比较彩色多普勒超声诊断、血清PAPP-A诊断、LRP-1诊断和三者联合诊断对胎盘植人的诊断价值。结果研究组孕妇血清PAPP-A、LR P-1表达水平高于对照组,差异均具有统计学意义(P0.05)；与对照组相比,研究组孕妇的剖宫产史比例明显更高(P0.001）,且其超声图像特征主要表现为胎盘后可见丰富血流信号、胎盘后肌层变薄甚至消失、胎盘后间隙消失、胎盘前置、胎盘陷窝、子宫-膀胱交界线不规则、胎盘附着处可见局部向子宫外凸包块等(P0.05)。血清PAPP-A预测胎盘植人的曲线下面积（AUC)为0.7 33 95%可信区间（CI)0.7370.864，最佳截断值为40 56.5mU/L，灵敏度、特异度分别为57.8%、7 0.0%；血清LRP-1预测胎盘植人的AUC为0.6 7 5(95%CI0.7150.846），最佳截断值为4.12 g/mL,灵敏度、特异度分别为52.2%、7 4.4%；彩色多普勒超声、血清PAPP-A、血清LRP-1三者联合诊断的ROCAUC为0.8 8 7(95%CI0.8210.932），灵敏度、特异度分别为8 4.4%、6 7.8%，灵敏度显著高于各单一指标检测。结论相比单一检测，彩色多普勒超声联合血清PAPP-A、LR P-1诊断对胎盘植人鉴别诊断具有较高灵敏度，在术前筛查诊断方面具有重要临床应用价值关键词：胎盘植人；彩色多普勒超声；妊娠相关血浆蛋白A(PAPP-A)；低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP-1)；联合诊断中图分类号：R714.2;R445.1文献标识码：A文章编号：10 0 9-7 0 90(2 0 2 3)0 3-0 2 92-0 6Diagnostic value of color Doppler ultrasound combined with serum PAPP-A and LRP-1 for placenta implantationLU Gui-ling,LIU Ai-hua,WANG Wen-qin,CUI Hong(Department of Ultrasound,Haian People s Hospital AfiliatedNantong University,Haian226600,Jiangsu,China)Abstract:Objective To investigate diagnostic value of color Doppler ultrasound combined with serum pregnancy-associatedplasma protein A(PAPP-A)and low density lipoprotein receptor-related protein-1(LRP-1)in placenta implantation.MethodsFrom 2019 to 2021,a total of 180 singleton pregnant women were enrolled,and all of them were divided into control group(n=90,non-placental implantation)and study group(n=90,placental implantation)according to results of postpartum clinical di-agnosis and pathological diagnosis.In study group,pregnant women were 28-40 years old with mean age of 34.75 years old;28 cases were primipara and 62 cases of multiparas(40 cases with 2 times and 22 with 3 times);16 cases with cesarean sectionhistory.In control group,pregnant women were 26-41 years old with mean age of 35.01 years old;31 cases were primiparaand 59 cases of multiparas(38 cases with 2 times and 21 with 3 times);:18 cases with cesarean section history.All of themwere examined by color Doppler ultrasound,and the expression levels of serum PAPP-A and LRP-1 were determined by en-zyme-linked immunosorbent assay(ELISA).Based on pathological diagnosis,the receiver operating characteristic(ROC)curve was compared.The diagnostic value of color Doppler ultrasound,serum PAPP-A,LRP-1 single application and com-bined detection for placental implantation was compared.Results The expression levels of serum PAPP-A and LRP-1 instudy group were obvious higher than those in control group,and the differences were statistically significant(P 0.05).Compared with control group,the proportion of cesarean section rate in study group was significantly higher(P O.001).The charac-teristics of ultrasound images were mainly manifested as abundant blood flow signals visible at posterior placenta,thinning oreven disappearance of posterior placenta muscular layer,disappearance of posterior placenta space,placenta previa,placentallacunae,irregular boundary of between uterus and bladder,and local uterine convex mass at placental attachment(P 0.05).The作者单位：海安市人民医院超声科，江苏海安2 2 6 6 0 0作者简介：鲁桂玲（197 9一），女，江苏海安市人，本科，副主任医师，主要从事超声诊断相关方向研究。电话：1396 2 7 547 98。E-mail：LIAO。版权保护，不得翻录。BME&ClinMed,1V2023.Vo1.27.No.3生物医学工程与临床2 0 2 3年5月第2 7 卷第3期293.area under curve(AUC)of serum PAPP-A in predicting placental implantation was 0.73395%confidence interval(CI)0.737-0.864,and optimal cut-off value was 4 056.5 mU/L,while sensitivity and specificity were 57.8%and 70.0%,respectively.The AUC ofserum LRP-1 in predicting placental implantation was 0.675(95%CI 0.715-0.846)and optimal cut-off value was 4.12 g/mL,while sensitivity and specificity were 52.2%and 74.4%,respectively.The ROC AUC of combined diagnosis of color Dopplerultrasound,serum PAPP-A and LRP-1 was 0.887(95%CI 0.821-0.932),and the sensitivity and specificity were 84.4%and67.8%,respectively;the sensitivity was significantly higher than that of each single index.ConclusionIt is demonstrated thatcolor Doppler ultrasound combined with serum PAPP-A and LRP-1 has higher sensitivity than single detection in differential di-agnosis of placental implantation,which shows important clinical application value in preoperative screening diagnosis.Key words:placenta implantation;color Doppler ultrasound;pregnancy-associated plasma protein A(PAPP-A);low densitylipoprotein receptor-related protein 1(LRP-1);combined detection胎盘植入是指胎盘绒毛异常侵人创伤性子宫内膜肌层,属于一种病态附着胎盘。植入胎盘会导致产妇在分娩时胎盘剥离不全，引发大出血、子宫破裂或切除等严重并发症，对产妇和新生儿的生命安全造成严重威胁。且随着现在妇产科中选择宫产的人比例逐渐提升，胎盘植入的发病率也呈日益上升趋势。由于植入胎盘在产前临床症状较为隐匿,但在分娩过程中发病急且预后不良，因此在术前及早对孕产妇胎盘植入进行准确筛查诊断具有重要临床意义。彩色多普勒超声是妇产科检查胎盘植人的一种常用影像学检查手段,其可以准确探测胎盘面积、胎盘内的血流灌注情况、绒毛植人子宫肌层的深度，特别是在基层医院中应用广泛 2.3。妊娠相关的血浆蛋白A(pregnan-cy-associated plasma protein A,PAPP-A）是一种主要由胎盘合体滋养细胞层分泌的大分子糖蛋白,其对胎盘、血管生成及胎盘着床具有重要促进作用，近来研究证实PAPP-A是一种与植入胎盘发病存在密切联系的的血清标志物，发生胎盘植入的孕妇血清PAPP-A浓度显著高于未发生胎盘植人孕妇4。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（lowdensitylipoproteinre-ceptor-related protein-1,LRP-1）是属于密度脂蛋白受体基因家族中的一种重要的细胞表面蛋白,LRP-1在血管生成中发挥重要作用。近来研究证实LRP-1与胚胎生长发育、着床具有显著相关性,相关基因的敲除会导致胚胎发育停止和死亡，推测LRP-1可能与滋养细胞调节及胎盘植入也存在一定联系。笔者通过将彩色多普勒超声诊断与血清PAPP-A、LR P-1诊断进行联合以诊断胎盘植入，旨在为术前及早进行胎盘植入诊断、病情监测和治疗提供临床参考1资料与方法1.1临床资料选择2 0 19年至2 0 2 1年在海安市人民医院收治的单胎妊娠孕产妇18 0 例，年龄2 6 41岁，平均年龄34.88岁（标准差2.6 8 岁）；单胎妊娠，其中初产妇和经产妇分别为59例、12 1例(2 次7 8 例，3次43例）；剖宫产史者34例。根据产后临床诊断和病理诊断结果分别纳人非胎盘植入者90 例和胎盘植人者90例作为对照组和研究组。研究组孕妇年龄2 8 40岁，平均年龄34.7 5岁（标准差2.6 3岁）；单胎妊娠，其中初产妇和经产妇分别为2 8 例、6 2 例（2 次40 例，3次2 2 例)；宫产史者16 例。对照组孕妇年龄2 6 41岁，平均年龄35.0 1岁（标准差2.7 4岁）；单胎妊娠，其中初产妇和经产妇分别为31例、59例(2 次38例,3次2 1例）；宫产史者18 例。全部孕产妇均签署相关的知情同意书,并获取了笔者所在医院伦理委员会的批准。选择标准：研究组孕妇经术后病理诊断证实为胎盘植入者；均不存在其他产科或内外科严重并发症；自愿并签署知情同意书。排除标准：伴有其他类型的恶性肿瘤；存在严重的脏器功能异常；伴有严重的精神疾病；为多胎妊娠;伴有肾病、糖尿病、胎盘前置或胎盘早剥等产科相关的并发症；过往长期服药。两组孕妇的产次、年龄、剖宫产史的比例等资料差异无统计学意义（t/=0.227、0.6 49,P=0.8 93、0.517),均可比。1.2方法1.2.1彩色多普勒超声检查在分娩前对孕产妇进行腹部彩色多普勒超声检查。取仰卧位姿势，平静呼吸，利用型号为VolusonE8的彩色多普勒超声诊断仪（美国GE公司。设置探头的频率在5 9MHz)实施常规的羊水检查、胎儿生长及胎盘发育等具体检查，之后再设置探头频率为3.5MHz；然后将超声进行二维和三维切换以清晰察看胎盘边缘、间隙、内部回声和血流情况,若发现有疑似胎盘植人情况则对植入部位进行重点检查。另外采用配套软件对读取的图像信息进行三维重建和分析，1.2.2血清PAPP-A、LR P-1表达水平测定在产前当天的清晨抽取5mL空腹静脉血，于294BME&Clin Med,May 2023,Vol.27,No.3生物医学工程与临床2 0 2 3年5月第2 7 卷第3期3000r/min条件下实施10 min的离心，取上层的血清采用型号为3111的酶标仪（赛默飞世尔科技有限公司，中国）通过酶联免疫吸附分析（enzyme-linkedimmunosorbent assay,ELISA）测定血清PAPP-A、LRP-1水平。取PAPP-A、LR P-1配制标准品的溶液，于酶标仪上检测各溶液的具体光密度（opticaldensi-ty,OD)值。纵坐标上描述各个OD值，横坐标标注各个标准品的浓度，然后绘制标准曲线，通过其计算各个样品的具体浓度。全部的操作步骤均依据说明书实施。其中检测LRP-1试剂盒由中国沃克生物科技有限公司提供，检测PAPP-A的试剂盒由中国九强生物技术有限公司提供1.2.3分析方法分别采用彩色多普勒超声诊断、血清PAPP-A诊断、血清LRP-1诊断及三者联合诊断胎盘的植入，采用多因素Logistic回归分析评估3种手段在诊断早发型子痫可能性的影响情况，并绘制相关的受试者工作特性(receiver operating characteristic,ROC)曲线给予分析比较1.3统计学方法采用SPSS19.0软件分析全部的试验数据。以均数标准差代表计量资料，采用t检验；以例（%）代表计数资料，采用x?检验；运用Logistic回归分析彩色多普勒超声检查、血清中的PAPP-A、LR P-1检测是否影响胎盘植情况，采用Logistic方程拟合绘制ROC曲线评估其价值，拟合过程根据参考文献7 进行，并采用Hanley-McNeil方法比较ROC曲线下面积（areaundercurve,AUC）。P 0.0 5为差异有统计学意义,P0.01为差异有显著统计学意义。2结果2.1两组孕妇血清PAPP-A、LR P-1表达水平比较血清PAPP-A、LR P-1表达水平研究组高于对照组,差异有显著统计学意义(P0.01)。见表1。表1两组孕妇血清PAPP-A、LR P-1表达水平比较Tab.1Comparison of serum PAPP-A and LRP-1 expressionlevels between2groups项目例数PAPP-A/mU/LLRP-1/g/mL研究组905 032.44 662.258.20 0.15对照组904021.23565.324.01 0.0811.017233.823P0.0010.0012.2两组孕妇部宫产史比例及超声图像特征比较与对照组未发生胎盘植人孕妇相比，研究组发生胎盘植孕妇的剖宫产史比例明显更高(P0.001)，且其超声图像特征主要表现为胎盘后可见丰富血流信号、胎盘后肌层变薄甚至消失、胎盘后间隙消失、胎盘前置、胎盘陷窝、子宫-膀胱交界线不规则、胎盘附着处可见局部向子宫外凸包块等(P0.05）。见表2、图1。表2 两组孕妇剖宫产史比例及超声图像特征比较例(%）Tab.2Comparison of cesarean section history and ultrasound image characteristics between 2 groupscases(%)部宫产胎盘后可见丰胎盘后肌层变胎盘后间胎盘子宫-膀胱交胎盘附着处可见局项目胎盘前置史比例富血流信号薄甚至消失隙消失陷窝界线不规则部向子宫外凸包块研究组18(20.0)83(92.2)54(60.0)84(93.3)89(98.9)60(66.7)8(8.9)6(6.7)对照组16(17.8)9(10.0)7(7.8)15(16.7)11(12.2)2(2.2)1(1.1)0(0.0)t0.145121.74954.776106.869136.89082.767P0.7030.0010.0010.0010.0010.0010.0400.038ABDA：前置胎盘，宫颈内口完全被胎盘下缘覆盖；B：胎盘陷窝，主要存在于胎盘深方；C：胎盘与子宫交界处存在丰富的血流信号；D：手术病理诊断结果显示平滑肌上植人胎盘绒毛，且平滑肌间存在滋养叶细胞图1发生胎盘植人孕妇典型超声图像Fig.1 Typical ultrasound images of pregnant women with placenta implantationHBME&ClinMed,NMay2023.Vol.27.No.3295生物医学工程与临床2 0 2 3年5月第2 7 卷第3期2.3彩色多普勒超声、血清PAPP-A、LR P-1诊断结果比较彩色多普勒超声诊断非胎盘植入98 例，胎盘植入8 2 例;血清PAPP-A诊断非胎盘植人10 1例,胎盘植人7 9例；血清LRP-1诊断非胎盘植人110 例,胎盘植人7 0 例；三者联合诊断非胎盘植人7 5例，胎盘植入10 5例。见表3。2.4联合诊断模型建立分别以胎盘植人出现的情况（赋值：未发生=0，发生=1)为因变量，血清PAPP-A诊断、血清LRP-1诊断和彩色多普勒超声诊断为自变量，分别设为因子A、B、C，进行Logistic回归拟合，获取的回归方程是Logit(P)=1.856+0.562A+0.425B+0.398C,进一步以回归方程中概率值P拟合联合诊断模型，P=1/1+exp(-Logit(P)。见表 4。2.5彩色多普勒超声、血清PAPP-A、LR P-1单独和联合检测灵敏度、特异度比较及ROC曲线分析血清PAPP-A预测胎盘植人的AUC为0.7 33(95%CI0.7370.864），最佳截断值为40 56.5mU/L，灵敏度、特异度分别为58.5%、7 0.0%；血清LRP-1预测胎盘植人的AUC为0.6 7 5(95%CI0.7150.846),最佳截断值为4.12 g/mL,灵敏度、特异度分别为52.0%、75.0%。彩色多普勒超声、血清PAPP-A、血清LRP-1三者联合诊断的ROCAUC为0.8 8 7(9 5%CI0.8210.932），灵敏度、特异度分别为8 4.4%、6 7.8%，灵敏度显著高于各单一指标检测。见表5和图2。表3彩色多普勒超声、血清PAPP-A、LR P-1诊断结果比较例(%）Tab.3Comparison of diagnostic results in color Doppler ultrasound,serum PAPP-A and LRP-1cases(%)手术结果项目诊断结果合计非胎盘植人胎盘植人非胎盘植入673198彩色多普勒超声诊断胎盘植人235982非胎盘植人6338101血清PAPP-A诊断胎盘植人275279非胎盘植人6743110血清 LRP-1 诊断胎盘植人234770非胎盘植人611475三者联合诊断胎盘植人2976105合计9090表4联合检测对胎盘植人的诊断模型Tab.4Combined detection of diagnostic models for placental implantation影响因素SEWald x?OR95%CIPA0.5620.12520.21412.2569.60015.6700.025B0.4250.23259.9281.5300.971 2.4100.012C0.3980.1457.5341.4891.121 1.9780.006：r e g r e s s i o n c o e f f i c i e n t，回归系数;SE：s t a n d a r d e r r o r，标准误；Waldx?:Chi-squareWald，卡方值；OR：o d d s r a t i o，比值比；CI:confi-可信区间表5不同诊断方法诊断效能比较Tab.5 Comparison of diagnostic efficacy in different diagnostic methods项目灵敏度/例（%）特异度/例(%)阳性预测值/例（%）阴性预测值/例(%)约登指数彩色多普勒超声诊断59/90(65.6)67/90(74.4)59/82(72.0)67/98(68.4)0.400血清PAPP-A诊断52/90(57.8)63/90(70.0)52/79(65.8)38/101(37.6)0.278血清LRP-1诊断47/90(52.2)67/90(74.4)47/70(67.1)67/111(60.4)0.266三者联合诊断76/90(84.4)61/90(67.8)76/105(72.4)61/74(82.4)0.5223讨论胎盘植人作为一种严重且预后不良的产科并发症，是导致孕产妇在分娩过程中发生子宫破裂、大出血甚至子宫摘除的重要原因。现在临床上主要依据分娩术中或术后病理诊断对胎盘植入进行确诊，而产前296-BME&Clin Med,May 2023,Vol.27,No.3生物医学工程与临床2 0 2 3年5月第2 7 卷第3期1.00.80.6ABC0.4一三者联合诊断诊断参考线0.2000.20.40.60.81.01-特异度A：血清PAPP-A诊断;B：血清LRP-1诊断;C:彩色多普勒超声诊断图2 彩色多普勒超声、血清PAPP-A、血清LRP-1单独和三者联合诊断预测胎盘植人的ROC曲线分析Fig.2ROC curves of color Doppler ultrasound,serum PAPP-A,LRP-1 single and combined diagnosis in predicting placentalimplantation诊断主要手段是超声或MRI及血清标志物检查 7.8 。超声检查具有无创、经济且操作简便等优势已经成为产前胎盘植人诊断的主要手段，超声检查具有一定的准确度，但目前尚未形成完全客观且规范的诊断标准9。笔者研究结果显示，与未发生胎盘植入孕妇相比，发生胎盘植人孕妇的超声图像特征主要表现为胎盘后可见丰富血流信号、胎盘后肌层变薄甚至消失、胎盘后间隙消失、胎盘前置、胎盘陷窝、子宫-膀胱交界线不规则、胎盘附着处可见局部向子宫外凸包块等(P0.05)。与Kim Y8Pomorski M等10 和 Jauniaux E等 报道的胎盘植入超声影像特征大致相同。另外笔者研究发现，研究组胎盘植人孕妇的剖宫产史比例及前置胎盘比例相比对照组未发生胎盘植人孕妇明显更高(P0.001）,说明前置胎盘和剖宫产史是导致孕妇发生胎盘植人的重要诱因。一方面,剖宫产会导致子宫内膜肌层发生损害，且未能及时或有效修复，发生妊娠则有可能会导致胎盘绒毛在子宫肌层发生种植；另一方面，当再次妊娠前进行过剖宫产术很容易导致形成瘢痕子宫，从而增加滋养细胞种植于子宫肌层概率112 14。而前置胎盘时的附着点一般为子宫内膜较薄的部位，一定程度上会升高胎盘绒毛在子宫肌层发生种植的风险15.16。笔者通过进一步分析彩色多普勒超声胎盘植人诊断效能发现，彩色多普勒超声诊断胎盘植入的灵敏度、特异度分别为6 5.5%、7 4.5%，作为单一诊断效能稍显不足，主要是由于不同检查人员对胎盘植入的诊断标准尚未完全统一，且胎盘植人的超声图像表现多样，检查过程中孕妇胎动、呼吸和后壁胎盘等因素都会影响超声检查胎盘植人的准确度和检出率，故将超声检查单独用于胎盘植人产前诊断可能存在一定的误诊或漏诊率17LRP-1是一种与机体代谢、细胞的信号通路传导等多种生理过程存在密切联系的细胞表面蛋白。直到有研究发现LRP-1基因与小鼠胚胎发育和顺利着床存在显著相关性，证实了LRP-1在受精卵及胚胎发育过程中的重要作用 3。周冰峰等 18 研究进一步证实胚胎着床侵人的合体滋养细胞中存在LRP-1高表达，而胎盘植人子宫肌层过程就伴随着囊胚滋养层细胞的黏附和增殖，说明LRP-1表达水平与胎盘植人发生、发展存在密切相关性。笔者研究证实，发生胎盘植入孕妇血清LRP-1表达水平显著高于未发生胎盘植入的对照孕妇(P0.05),与前人研究结果一致,符合胎盘植入发生、发展机制。该血清标志物单独应用于胎盘植入预测的灵敏度、特异度分别为52.2%、74.4%，诊断效能有待进一步提高。PAPP-A作为一种常见的胎盘滋养细胞血清学标志物，已有很多研究均证实PAPP-A与胎盘植人、子痫前期、前置胎盘等过程存在密切联系19。在孕期过程中，发生大量蜕膜后会导致孕妇血清PAPP-A表达水平升高，故将血清PAPP-A用于诊断胎盘植人具有一定的临床参考价值。KasimanickamRK等 2 0 研究也证实胎盘植入孕妇血清PAPP-A浓度相比正常健康孕妇明显升高，差异具有统计学意义（P0.05）,佐证了笔者研究结论。另外笔者研究结果显示将血清PAPP-A单独应用于胎盘植入诊断的预测，灵敏度、特异度分别为57.8%、70.0%。故笔者研究中将血清PAPP-A、血清LRP-1与彩色多普勒超声检查进行联合诊断，发现联合诊断的ROC AUC为 0.8 8 7(95%CI0.8210.932),灵敏度、特异度分别为8 4.4%、6 7.8%，灵敏度相比于各单一指标诊断显著提高。主要是由于超声诊断能够清晰显示子宫内血流和血液供应情况，以及可以从一定程度上反映出其他异常超声影像情况，为诊断提供有效的客观依据，与血清学检查具有互补性，避免和降低单一指标造成的漏诊、误诊。综上所述，彩色多普勒超声联合血清PAPP-A、LRP-1诊断对胎盘植人鉴别诊断具有较高灵敏度，在术前筛查诊断方面具有重要临床应用价值。参考文献：1 da Cunha Castro EC,Popek E.Abnormalities of placenta im-plantationJ.APMIS,2018,126(7):613-620.2 JSiriwardena D,Boroviak TE.Evolutionary divergence of em-bryo implantation in primatesJ.Philos Trans R Soc Lond BBiol 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