注射剂生产质量关键控制点.pptx

注射剂生产质量关键控制点注射剂生产质量关键控制点注射剂生产质量关键控制点第1页注射用水制备及控制注射用水制备及控制我国药典要求注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得水。我国药典要求注射用水指蒸馏水或去离子水再经蒸馏而制得水。再蒸馏目标是为了去除细菌内毒素，以确保配制成注射剂产品再蒸馏目标是为了去除细菌内毒素，以确保配制成注射剂产品无热原存在。无热原存在。原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透原水经过机械过滤、活性碳过滤、一级反渗透、二级反渗透（混床）、紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用（混床）、紫外线灭菌、纯化水、多效蒸馏水机制备得注射用水。水。多效蒸馏水机特点；耗能低，产量高。多效蒸馏水机特点；耗能低，产量高。注射用水现场监控：每两小时检测氯化物、硫酸盐、注射用水现场监控：每两小时检测氯化物、硫酸盐、PH值、值、电导率电导率日常检验；每七天进行一次全检，蒸馏水机注射用水其热原天日常检验；每七天进行一次全检，蒸馏水机注射用水其热原天天进行检测。天进行检测。必须制订活性碳过滤器、反渗透膜更换周期必须制订活性碳过滤器、反渗透膜更换周期。注射剂生产质量关键控制点第2页原辅料及内包材选择及控制原辅料及内包材选择及控制原辅料及内包材应选择含有资质供给商，应对供给商进行审计原辅料及内包材应选择含有资质供给商，应对供给商进行审计1、对原辅料供给厂商、对原辅料供给厂商审查内容：审查内容：营业执照营业执照、药品生产许可证药品生产许可证、药品经营许可证药品经营许可证、GMP证书，证书，GSP证书证书、药品生产批件（药药品生产批件（药品注册证）品注册证）、省药检所近两年检验汇报书及出厂检验汇报书、省药检所近两年检验汇报书及出厂检验汇报书、厂房厂房设施设备介绍等、设施设备介绍等、质量确保体系概况。质量确保体系概况。2、对直接接触药品包装材料供给商审查内容：、对直接接触药品包装材料供给商审查内容：营业执照营业执照、生产生产许可证许可证、经营许可证经营许可证、药品包装材料注册证药品包装材料注册证、省药检所近两省药检所近两年检验汇报书及出厂检验汇报书、年检验汇报书及出厂检验汇报书、厂房设施设备介绍等、厂房设施设备介绍等、质量确保体质量确保体系概况。系概况。3、对主要原辅料及包装材料还要进行现场审查，考查供给商生产现场、对主要原辅料及包装材料还要进行现场审查，考查供给商生产现场环境、文件、统计及生产能力，不符合要求提出整改意见，严重不符合环境、文件、统计及生产能力，不符合要求提出整改意见，严重不符合要求，停顿与该供给商合作。要求，停顿与该供给商合作。4、在各方面审查无异议基础上，质检中心检验合格后由生产部使用三、在各方面审查无异议基础上，质检中心检验合格后由生产部使用三批样品无异常情况，该供给厂商成为我企业该品种该规格物料固定供给批样品无异常情况，该供给厂商成为我企业该品种该规格物料固定供给商。商。5、供给商审查周期：正常情况下每年审查一次；如遇特殊情况应及时供给商审查周期：正常情况下每年审查一次；如遇特殊情况应及时重新审查重新审查。注射剂生产质量关键控制点第3页齐二药事件原因分析齐二药事件原因分析江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总企业泰兴化工总江苏省泰兴市不法商人王桂平以中国地质矿业总企业泰兴化工总厂名义，伪造药品生产许可证等证件，于年月将工厂名义，伪造药品生产许可证等证件，于年月将工业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药质量业原料二甘醇假冒药用辅料丙二醇，出售给齐二药。齐二药质量管理部门没有严格审查原辅料供给商资质，使得采购员钮忠仁违管理部门没有严格审查原辅料供给商资质，使得采购员钮忠仁违规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规规购入假冒丙二醇，加上化验室主任陈桂芬等人严重违反操作规程，未将检测图谱与程，未将检测图谱与“药用标准丙二醇图谱药用标准丙二醇图谱”进行对比判别，并进行对比判别，并在发觉检验样品在发觉检验样品“相对密度值相对密度值”与标准严重不符情况下，将其改与标准严重不符情况下，将其改为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出假药为正常值，签发合格证，致使假药用辅料投入生产，制造出假药“亮菌甲素注射液亮菌甲素注射液”并投放市场。广州中山三院和广东龙川县中并投放市场。广州中山三院和广东龙川县中医院使用此假药后，名患者出现急性肾功效衰竭并死亡。医院使用此假药后，名患者出现急性肾功效衰竭并死亡。1）没有对原辅料供给商进行严格审计。）没有对原辅料供给商进行严格审计。2）检验操作人员严重违反操作规程。）检验操作人员严重违反操作规程。注射剂生产质量关键控制点第4页安瓿、输液瓶清洗过程控制安瓿、输液瓶清洗过程控制1、输液瓶清洗：、输液瓶清洗：12氢氧化钠溶液、自来水、纯化水、注射用水氢氧化钠溶液、自来水、纯化水、注射用水控制点：碱液温度、自来水温度，纯化水、注射用水压力应符合控制点：碱液温度、自来水温度，纯化水、注射用水压力应符合要求，洗涤后抽查输液瓶洁净度和光洁度，瓶壁不应挂水珠。要求，洗涤后抽查输液瓶洁净度和光洁度，瓶壁不应挂水珠。2、安瓿清洗：、安瓿清洗：超声波震荡、注射用水冲洗、隧道烘箱干燥、灭菌超声波震荡、注射用水冲洗、隧道烘箱干燥、灭菌控制点：注射用水压力、隧道烘箱温度应到达要求。控制点：注射用水压力、隧道烘箱温度应到达要求。生产中轻易出现问题：隧道烘箱高效过滤器出现穿透，热风循环会生产中轻易出现问题：隧道烘箱高效过滤器出现穿透，热风循环会带着细小碎玻屑经过高效过滤器，造成洗瓶效果不好，灯检时发觉带着细小碎玻屑经过高效过滤器，造成洗瓶效果不好，灯检时发觉较多碎玻屑，影响澄明度。较多碎玻屑，影响澄明度。防止办法：定时测量高效过滤器风速，风速过大，高效过滤器穿孔，防止办法：定时测量高效过滤器风速，风速过大，高效过滤器穿孔，风速小于标准风速小于标准70，高效过滤器堵塞，应更换，高效过滤器堵塞，应更换。注射剂生产质量关键控制点第5页内包装材料安瓿介绍内包装材料安瓿介绍内包装材料直接与药品相接触，它质量好坏将直接影响药品质量及内包装材料直接与药品相接触，它质量好坏将直接影响药品质量及保质期。保质期。1、安瓿：主要用于水针剂产品包装。当前基本为含氧化硼、安瓿：主要用于水针剂产品包装。当前基本为含氧化硼67材质，国内生产安瓿有两种，一个是色点安瓿，另一个是色环安瓿，材质，国内生产安瓿有两种，一个是色点安瓿，另一个是色环安瓿，以色点安瓿居多。国际同类产品为国际中性玻璃材质，其耐水性能、以色点安瓿居多。国际同类产品为国际中性玻璃材质，其耐水性能、耐强酸、强碱性能优于国内同类产品。当前已经有聚烯烃制成安瓿耐强酸、强碱性能优于国内同类产品。当前已经有聚烯烃制成安瓿（俗称塑料安瓿）出现，部分地替换玻璃安瓿。（俗称塑料安瓿）出现，部分地替换玻璃安瓿。国内安瓿发展趋势：国内安瓿发展趋势：1）发展国际中性玻璃，从玻璃材质性能上与国际水平接轨。）发展国际中性玻璃，从玻璃材质性能上与国际水平接轨。2）发展白色或棕色避光耐强酸、强碱安瓿。）发展白色或棕色避光耐强酸、强碱安瓿。3）提升外观光洁度、透明度及清洁度，发展优质印字安瓿。）提升外观光洁度、透明度及清洁度，发展优质印字安瓿。4）提升制造水平及使用水平，改进折断力指标，使易折安瓿真正）提升制造水平及使用水平，改进折断力指标，使易折安瓿真正易折。易折。5）改进包装质量，推进热塑包装和托盘包装。）改进包装质量，推进热塑包装和托盘包装。注射剂生产质量关键控制点第6页内包装材料输液瓶介绍内包装材料输液瓶介绍玻璃输液瓶：用于大输液主要包装材料，按玻璃材质分为两种，玻璃输液瓶：用于大输液主要包装材料，按玻璃材质分为两种，一个是含氧化硼一个是含氧化硼10左右硼硅玻璃，简称左右硼硅玻璃，简称型玻璃，它含有优良型玻璃，它含有优良化学稳定性。另一个是经过表面中性化处理钠钙玻璃，简称化学稳定性。另一个是经过表面中性化处理钠钙玻璃，简称型型玻璃，它表面经过中性处理后形成一层很薄富硅层，能到达玻璃，它表面经过中性处理后形成一层很薄富硅层，能到达型型玻璃效果，但玻璃效果，但型玻璃仅仅在内表面进行脱碱处理，形成极薄富型玻璃仅仅在内表面进行脱碱处理，形成极薄富硅层，如重复使用，因为洗瓶及灌装消毒过程中损伤，极薄富硅硅层，如重复使用，因为洗瓶及灌装消毒过程中损伤，极薄富硅层会遭到破坏而造成性能下降，所以，国家标准层会遭到破坏而造成性能下降，所以，国家标准GB26391990玻璃输液瓶玻璃输液瓶中，明确要求，中，明确要求，型玻璃仅适合用于一次性型玻璃仅适合用于一次性使用输液瓶使用输液瓶。型、型、型字标识记于瓶子底部型字标识记于瓶子底部注射剂生产质量关键控制点第7页注射剂配制及滤过过程控制注射剂配制及滤过过程控制1、全部医用原料必须使用注射级标准原料、辅料应使用符合药典、全部医用原料必须使用注射级标准原料、辅料应使用符合药典要求药用标准辅料，无国家药用标准辅料，暂时使用分析纯化学试要求药用标准辅料，无国家药用标准辅料，暂时使用分析纯化学试剂。剂。2、按处方计算投料量及称量时，均应两人查对，并签字，防止差、按处方计算投料量及称量时，均应两人查对，并签字，防止差错。错。3、澄明度与稳定性是注射剂生产中突出问题，而原辅料质量优劣、澄明度与稳定性是注射剂生产中突出问题，而原辅料质量优劣与此有直接关系，所以生产中更换原辅料生产厂家时，必须进行验与此有直接关系，所以生产中更换原辅料生产厂家时，必须进行验证。证。4、对易产生澄明度问题原料应采取浓配法，即将全部原辅料加入、对易产生澄明度问题原料应采取浓配法，即将全部原辅料加入到部分溶剂中，配成浓溶液，加活性碳处理。到部分溶剂中，配成浓溶液，加活性碳处理。活性碳作用：脱色、去热原、吸附原料中杂质，提升澄明度活性碳作用：脱色、去热原、吸附原料中杂质，提升澄明度活性碳加入量、加入时温度、静止时间都会影响澄明度结果活性碳加入量、加入时温度、静止时间都会影响澄明度结果（甲硝唑注射液澄明度问题、含量较低产品使用活性碳问题）（甲硝唑注射液澄明度问题、含量较低产品使用活性碳问题）5、过滤是确保澄明度关键操作，惯用过滤器有：微孔滤膜滤器、过滤是确保澄明度关键操作，惯用过滤器有：微孔滤膜滤器、钛滤棒、折叠膜过滤器、板框过滤器。终端通常采取微孔滤膜过滤，钛滤棒、折叠膜过滤器、板框过滤器。终端通常采取微孔滤膜过滤，便于清洗、穿孔后能及时发觉并更换，便于清洗、穿孔后能及时发觉并更换，0.22um微孔滤膜还含有除微孔滤膜还含有除菌作用。折叠膜使用前应做起泡点试验，以验证其完好性，缺点是菌作用。折叠膜使用前应做起泡点试验，以验证其完好性，缺点是穿透后不易发觉，不宜终端过滤穿透后不易发觉，不宜终端过滤。注射剂生产质量关键控制点第8页注射剂灌封过程控制炭化问题注射剂灌封过程控制炭化问题小容量注射液在灌封时，应依据药品性质，填充氮气，增加小容量注射液在灌封时，应依据药品性质，填充氮气，增加药品稳定性，火头应调整适当，以确保封口光洁、园滑。压药品稳定性，火头应调整适当，以确保封口光洁、园滑。压缩空气和惰性气体均经过净化处理。缩空气和惰性气体均经过净化处理。小容量注射剂在灌封时易产生炭化现象：小容量注射剂在灌封时易产生炭化现象：灌装时因为药液喷溅在安瓿瓶口，瓶口在热封时，喷溅药液灌装时因为药液喷溅在安瓿瓶口，瓶口在热封时，喷溅药液遇高温，形成炭化黑点，在包装运输过程中，炭化物被药液遇高温，形成炭化黑点，在包装运输过程中，炭化物被药液浸泡，而脱落在药液中，形成可见异物，影响药品质量。浸泡，而脱落在药液中，形成可见异物，影响药品质量。处理方法：调整灌凸轮或调整灌液管路中缓冲气泡气囊容积，处理方法：调整灌凸轮或调整灌液管路中缓冲气泡气囊容积，降低药液喷溅，灌封完后，增加用白纸对铝盘中每排安瓿进降低药液喷溅，灌封完后，增加用白纸对铝盘中每排安瓿进行检验工序，及时挑出炭化品行检验工序，及时挑出炭化品。注射剂生产质量关键控制点第9页注射剂灌封可见异物控制注射剂灌封可见异物控制可见异物检验：可见异物是指存在于注射剂中，在要求条件下目视能够观可见异物检验：可见异物是指存在于注射剂中，在要求条件下目视能够观察到不溶性物质，其粒径或长度通常大于察到不溶性物质，其粒径或长度通常大于50um。可见异物产生主要有两种渠道。可见异物产生主要有两种渠道。（1）外外源源性性污污染染，这这主主要要是是生生产产环环境境达达不不到到一一定定洁洁净净条条件件，生生产产材材料料、包装容器处理不得当，如纤毛、金属屑、玻屑等。包装容器处理不得当，如纤毛、金属屑、玻屑等。（2）内内源源性性污污染染，它它主主要要是是溶溶剂剂、制制剂剂、处处方方或或工工艺艺选选择择不不合合理理，如如原原料料中中存存在在不不溶溶物物，析析出出沉沉淀淀物物、结结晶晶等等，所所以以，检检验验可可见见异异物物也也等等于于间间接接检检验验了了上上述述步步骤骤是是否否达达标标，上上述述原原因因是是否否合合理理，甚甚至至还还能能够够判判定定某某种种药药品品成份是否适合做成注射剂这类剂型。成份是否适合做成注射剂这类剂型。灌装过程中应定时抽查药液澄明度，发觉异常时应及时查找原因。灌装过程中应定时抽查药液澄明度，发觉异常时应及时查找原因。可能原因：洁净区空气洁净度不符合要求、终端微孔滤膜破裂、瓶子、丁可能原因：洁净区空气洁净度不符合要求、终端微孔滤膜破裂、瓶子、丁基胶塞清洗不符合要求。基胶塞清洗不符合要求。注射剂生产质量关键控制点第10页中国药典对可见异物结果判定中国药典对可见异物结果判定溶溶液液型型静静脉脉用用注注射射液液、注注射射用用浓浓溶溶液液20支支（瓶瓶）供供试试品品中中，均均不不得得检检出出可可见见异异物物。如如检检出出可可见见异异物物供供试试品品不不超超出出1支支（瓶瓶），应应另另取取20支（瓶）同法检验，均不得检出。支（瓶）同法检验，均不得检出。混混悬悬型型注注射射液液20支支（瓶瓶）供供试试品品中中，均均不不得得检检出出众众块块、纤纤毛毛等等可可见见异物。异物。溶溶液液型型非非静静脉脉用用注注射射液液20支支（瓶瓶）检检验验供供试试品品中中，均均不不得得检检出出可可见见异异物物。如如有有检检出出，应应另另取取20支支（瓶瓶）同同法法复复试试，初初、复复试试供供试试品品中中，检出可见异物供试品不得超出检出可见异物供试品不得超出2支（瓶）支（瓶）。注射剂生产质量关键控制点第11页轧盖铝盖与丁基胶塞紧密度控制轧盖铝盖与丁基胶塞紧密度控制天然胶塞有翻边包住瓶口，铝盖与瓶口之间有缓冲，轧盖轻易紧天然胶塞有翻边包住瓶口，铝盖与瓶口之间有缓冲，轧盖轻易紧密，更换丁基胶塞后，铝盖直接接触瓶口，因为铝材质较软，轻密，更换丁基胶塞后，铝盖直接接触瓶口，因为铝材质较软，轻易出现轧盖不紧现象易出现轧盖不紧现象。处理方法：对铝盖高度与胶塞高度配合性进行调整，铝盖内径尺处理方法：对铝盖高度与胶塞高度配合性进行调整，铝盖内径尺寸大小进行调整，普通铝盖内径比输液瓶口外径不得大于寸大小进行调整，普通铝盖内径比输液瓶口外径不得大于2030司，将铝盖壁厚适当增加，增加铝盖中合金含量，这么就增大司，将铝盖壁厚适当增加，增加铝盖中合金含量，这么就增大了了铝盖硬度，再调整轧刀进刀角度，由原来铝盖硬度，再调整轧刀进刀角度，由原来45改为现在改为现在75，并提，并提升轧刀旋转速度，处理了铝盖与丁基胶塞轧盖紧密度问题。升轧刀旋转速度，处理了铝盖与丁基胶塞轧盖紧密度问题。注射剂生产质量关键控制点第12页内包装材料丁基胶塞内包装材料丁基胶塞 1995年年1月月5日公布国药质字（日公布国药质字（95）第）第8号文号文“关于淘汰天然胶塞，采取丁基胶关于淘汰天然胶塞，采取丁基胶塞通知塞通知”，作出了逐步淘汰普通天然胶塞包装药品规划。，作出了逐步淘汰普通天然胶塞包装药品规划。7月月1日起淘汰了柱晶白霉素等日起淘汰了柱晶白霉素等13种抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。种抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。年年1月月1日起淘汰了生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生素粉针剂使用普日起淘汰了生物制品、血液制品、冷冻干燥注射用抗生素粉针剂使用普通天然胶塞。通天然胶塞。国家食品药品监督管理局下发关于深入加强直接接触药品包装材料和容器监国家食品药品监督管理局下发关于深入加强直接接触药品包装材料和容器监督管理通知，明确要求从督管理通知，明确要求从1月月1日起停顿使用普通天然胶塞（不包含口服固体日起停顿使用普通天然胶塞（不包含口服固体药品包装用胶塞、垫片、垫圈）作为药品（包含医院制剂）包装；药品包装用胶塞、垫片、垫圈）作为药品（包含医院制剂）包装；国家食品药品监督管理局下发关于深入做好淘汰普通天然胶塞工作通知国家食品药品监督管理局下发关于深入做好淘汰普通天然胶塞工作通知1月月1日起要求全方面停顿使用天然胶塞。日起要求全方面停顿使用天然胶塞。注射剂生产质量关键控制点第13页丁基胶塞优点和缺点丁基胶塞优点和缺点优点：优点：成份单一，质量稳定，惰性强，安全性高成份单一，质量稳定，惰性强，安全性高缺点：缺点：价格高，增加了生产成本价格高，增加了生产成本注射剂生产质量关键控制点第14页丁基胶塞组成丁基胶塞组成1）生胶：丁基胶塞主要成份）生胶：丁基胶塞主要成份2）硫化剂：与橡胶起交联作用物质，作用是使橡胶分子）硫化剂：与橡胶起交联作用物质，作用是使橡胶分子由线性结构变成网状结构，又名交联剂。由线性结构变成网状结构，又名交联剂。3）硫化促进剂：加在橡胶中能缩短硫化时间和降低硫化）硫化促进剂：加在橡胶中能缩短硫化时间和降低硫化温度物质。温度物质。4）活性剂：在橡胶中加入活性剂能增加促进剂活性，从）活性剂：在橡胶中加入活性剂能增加促进剂活性，从而降低促进剂用量或缩短硫化时间，改进硫化胶性能物质。而降低促进剂用量或缩短硫化时间，改进硫化胶性能物质。5）增塑剂：在橡胶中加入增塑剂用来增大分子链间距离，）增塑剂：在橡胶中加入增塑剂用来增大分子链间距离，降低分子间作用力，并产生润滑作用，使分子链间易滑动，降低分子间作用力，并产生润滑作用，使分子链间易滑动，从而增加胶料塑性。从而增加胶料塑性。6）填充剂：按效果分为补强剂和非补强填充剂。）填充剂：按效果分为补强剂和非补强填充剂。7）着色剂：惯用有红色、白色、灰色。）着色剂：惯用有红色、白色、灰色。注射剂生产质量关键控制点第15页丁基胶塞清洗丁基胶塞清洗清洗工艺：供给商所提供丁基胶塞都是经过清洗产品，清洗工艺：供给商所提供丁基胶塞都是经过清洗产品，在使用前，只需将胶塞适当漂洗。目标是去除胶塞在在使用前，只需将胶塞适当漂洗。目标是去除胶塞在运输、搬运中产生微粒。运输、搬运中产生微粒。清洗次数：有试验结果显示，清洁程度随清洗次数呈清洗次数：有试验结果显示，清洁程度随清洗次数呈曲线改变，并非清洗次数越多越好，会出现洗得次数曲线改变，并非清洗次数越多越好，会出现洗得次数很多，反而更脏情况。应依据验证选择适宜清洗次数。很多，反而更脏情况。应依据验证选择适宜清洗次数。清洗设备：控制胶塞清洗斗转速与胶塞滚动幅度极为清洗设备：控制胶塞清洗斗转速与胶塞滚动幅度极为主要。我企业使用自制设备。主要。我企业使用自制设备。注射剂生产质量关键控制点第16页注射剂灭菌方法注射剂灭菌方法分类：分类：1、物理灭菌：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过灭菌、物理灭菌：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、滤过灭菌法法2、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀菌法、化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂杀菌法3、无菌操作、无菌操作湿热灭菌法：是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌方法。湿热灭菌法：是在饱和蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌方法。因为蒸汽潜热大，穿透力强，轻易使蛋白质变性或凝固，所以灭因为蒸汽潜热大，穿透力强，轻易使蛋白质变性或凝固，所以灭菌效率比干热灭菌法高。菌效率比干热灭菌法高。热压灭菌法：用压力大于常压饱和水蒸汽加热杀灭微生物方法。热压灭菌法：用压力大于常压饱和水蒸汽加热杀灭微生物方法。此法含有很强灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭全部细菌繁殖体和芽此法含有很强灭菌效果，灭菌可靠，能杀灭全部细菌繁殖体和芽胞，在制剂生产中应用最广泛一个灭菌方法。胞，在制剂生产中应用最广泛一个灭菌方法。通惯用是水浴式灭菌柜（必须验证、药典菌检要求提升）通惯用是水浴式灭菌柜（必须验证、药典菌检要求提升）。注射剂生产质量关键控制点第17页注射剂灭菌目标注射剂灭菌目标灭菌法是指杀灭或除去全部微生物繁殖体和芽胞技术。灭菌法是指杀灭或除去全部微生物繁殖体和芽胞技术。微生物包含细菌、真菌、病毒等，微生物种类不一样、微生物包含细菌、真菌、病毒等，微生物种类不一样、灭菌方法不一样，效果也不一样。细菌芽胞含有较强抗灭菌方法不一样，效果也不一样。细菌芽胞含有较强抗热能力，所以灭菌效果，常以杀灭芽胞为准。热能力，所以灭菌效果，常以杀灭芽胞为准。灭菌与消毒区分：灭菌与消毒区分：灭菌：是指用物理或化学方法将全部致病和非致病微生灭菌：是指用物理或化学方法将全部致病和非致病微生物以及细菌芽胞全部杀灭。物以及细菌芽胞全部杀灭。消毒：指用物理和化学方法将病原微生物杀死。消毒：指用物理和化学方法将病原微生物杀死。灭菌目标：既要除去或杀灭微生物，又要确保药品稳定灭菌目标：既要除去或杀灭微生物，又要确保药品稳定性、治疗作用及用药安全。所以选择灭菌方法必须结合性、治疗作用及用药安全。所以选择灭菌方法必须结合药品性质加以全方面考虑。药品性质加以全方面考虑。注射剂生产质量关键控制点第18页注射剂灭菌要求注射剂灭菌要求1、必须使用饱和蒸汽。、必须使用饱和蒸汽。2、必须将灭菌柜内空气排除。假如灭菌柜内有空气存在，则压力、必须将灭菌柜内空气排除。假如灭菌柜内有空气存在，则压力表上压力是蒸汽与空气二者总压，并非是纯蒸汽压力，温度达不到表上压力是蒸汽与空气二者总压，并非是纯蒸汽压力，温度达不到要求值。而且试验证实，加热蒸汽中含有要求值。而且试验证实，加热蒸汽中含有1空气时，传热系数降空气时，传热系数降低低60，直接影响灭菌效果，所以灭菌柜上往往附有真空装置，通，直接影响灭菌效果，所以灭菌柜上往往附有真空装置，通入蒸汽前将柜内空气抽出。入蒸汽前将柜内空气抽出。3、灭菌时间必须由全部药液温度真正到达所要求温度算起。通常、灭菌时间必须由全部药液温度真正到达所要求温度算起。通常测定灭菌柜内温度，不是灭菌物内部温度，所以最好能设计直接测测定灭菌柜内温度，不是灭菌物内部温度，所以最好能设计直接测定被灭菌物内温度装置或使用温度指示剂。定被灭菌物内温度装置或使用温度指示剂。4、灭菌完成停顿加热，必须使压力逐步降到、灭菌完成停顿加热，必须使压力逐步降到0，才能放出灭菌柜内，才能放出灭菌柜内蒸汽，使灭菌柜内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌柜，待蒸汽，使灭菌柜内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌柜，待1015分钟后，再全部打开，以防止柜内外压差太大、温差太大而使分钟后，再全部打开，以防止柜内外压差太大、温差太大而使物品冲出和使玻璃瓶炸裂，确保操作人员安全。物品冲出和使玻璃瓶炸裂，确保操作人员安全。注射剂生产质量关键控制点第19页影响湿热灭菌原因1、细菌种类与数量：不一样细菌，同一细菌不一样发育阶段对热、细菌种类与数量：不一样细菌，同一细菌不一样发育阶段对热抵抗力有所不一样，繁殖期对热抵抗力比衰老期小得多，细菌芽抵抗力有所不一样，繁殖期对热抵抗力比衰老期小得多，细菌芽胞耐热性更强。细菌数越少，灭菌时间越短。所以，整个生产过胞耐热性更强。细菌数越少，灭菌时间越短。所以，整个生产过程尽可能缩短。注射剂在配制灌封后应该日灭菌。程尽可能缩短。注射剂在配制灌封后应该日灭菌。2、药品性质与时间；普通来说，灭菌温度越高灭菌时间越短。不、药品性质与时间；普通来说，灭菌温度越高灭菌时间越短。不过温度越高，药品分解速度加紧，灭菌时间越长，药品分解得越过温度越高，药品分解速度加紧，灭菌时间越长，药品分解得越多。所以，考虑到药品稳定性，不能只看到杀灭细菌一面，还要多。所以，考虑到药品稳定性，不能只看到杀灭细菌一面，还要确保药品有效性一面，应到达有效灭菌前提下可适当降低灭菌温确保药品有效性一面，应到达有效灭菌前提下可适当降低灭菌温度或缩短灭菌时间。度或缩短灭菌时间。3、蒸汽性质：蒸汽有饱和蒸汽，湿饱和蒸汽，过热蒸汽。饱和蒸、蒸汽性质：蒸汽有饱和蒸汽，湿饱和蒸汽，过热蒸汽。饱和蒸汽热含量较高，热穿透力较大，所以灭菌效力高。汽热含量较高，热穿透力较大，所以灭菌效力高。注射剂生产质量关键控制点第20页灭菌参数灭菌参数D值：值：在一温度下，杀灭在一温度下，杀灭90%微生物（或残余率为微生物（或残余率为10%）所需灭菌时）所需灭菌时间。间。Z值：值：降低一个降低一个lgD值所需升高温度，即灭菌时间降低到原来值所需升高温度，即灭菌时间降低到原来1/10所需所需升高温度或在相同灭菌时间内，杀灭升高温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%微生物所需提升温度。微生物所需提升温度。F值：值：在一定灭菌温度（在一定灭菌温度（T）下给定下给定Z值所产生灭菌效果与在参比温度值所产生灭菌效果与在参比温度（T0）下给定下给定Z值所产生灭菌效果相同时所相当时间值所产生灭菌效果相同时所相当时间。F值惯用于干值惯用于干热灭菌，以热灭菌，以min为单位。为单位。F0值：值：在一定灭菌温度（在一定灭菌温度（T）、）、Z值为值为10所产生灭菌效果与所产生灭菌效果与121、Z值为值为10所产生灭菌效果相同时所相当时间（所产生灭菌效果相同时所相当时间（min）。）。F0值当前仅值当前仅限于热压灭菌。限于热压灭菌。注射剂生产质量关键控制点第21页违反操作规程灭菌带来后果违反操作规程灭菌带来后果“欣弗欣弗”事件事件年年8月月15日日,国家食品药品监督管理局召开新闻公布会，通报了对安国家食品药品监督管理局召开新闻公布会，通报了对安徽华源生物药业有限企业生产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）徽华源生物药业有限企业生产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液（欣弗）引发药品不良事件调查结果：该企业引发药品不良事件调查结果：该企业年年6月至月至7月生产克林霉素磷酸月生产克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液未按同意工艺参数灭菌，酯葡萄糖注射液未按同意工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品，影响了灭菌效果。经中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检验和热原检验不符检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检验和热原检验不符合要求。所以，对灭菌温度、灭菌时间等工艺参数不得任意进行更合要求。所以，对灭菌温度、灭菌时间等工艺参数不得任意进行更改，需变更时，必须进行验证。改，需变更时，必须进行验证。注射剂生产质量关键控制点第22页注射染菌输液后果注射染菌输液后果在在20世纪世纪5060年代，因为美国一些生产针剂药厂受到细菌污染，年代，因为美国一些生产针剂药厂受到细菌污染，造成用药者中败血症出现。到造成用药者中败血症出现。到70年代，不但在美国、在欧洲静脉年代，不但在美国、在欧洲静脉注射药剂造成败血症案例深入增多。许多败血症出现造成注射药剂造成败血症案例深入增多。许多败血症出现造成FDA彻彻底检验这些药厂，并进行跟踪调查静脉注射药剂所受细菌污染原底检验这些药厂，并进行跟踪调查静脉注射药剂所受细菌污染原因。在因。在1970年至年至1973年间，年间，FDA组成有工程师、检验教授和微生组成有工程师、检验教授和微生物学家参加联合调查组，选了物学家参加联合调查组，选了4家生产针剂制药厂，对每家药厂设家生产针剂制药厂，对每家药厂设施进行了全方面检验，并对施进行了全方面检验，并对6例败血症进行了跟踪调查静脉注射剂例败血症进行了跟踪调查静脉注射剂所受细菌污染情况。经过这些检验，揭示了这些药厂在生产过程所受细菌污染情况。经过这些检验，揭示了这些药厂在生产过程和质量控制过程中显著达不到和质量控制过程中显著达不到GMP相关要求。相关要求。FDA不得不要求相不得不要求相关企业停产，进行设备改造，并将其在没有消毒确保下所生产药关企业停产，进行设备改造，并将其在没有消毒确保下所生产药品全部注销品全部注销。注射剂生产质量关键控制点第23页注射剂质量控制主要步骤注射剂质量控制主要步骤1、洁净厂房空气应定时消毒，定时检测洁净洁净厂房空气应定时消毒，定时检测洁净区尘埃粒子数、浮游菌、沉降菌数，确保厂区尘埃粒子数、浮游菌、沉降菌数，确保厂房洁净度符合要求房洁净度符合要求。2、定时对注射用水管道进行消毒。、定时对注射用水管道进行消毒。3、每一工序生产结束后，都应进行清场，降、每一工序生产结束后，都应进行清场，降低交叉污染。低交叉污染。4、人员卫生应符合要求、人员卫生应符合要求。注射剂生产质量关键控制点第24页 注射剂生产中常见问题注射剂生产中常见问题及处理方法及处理方法注射剂生产质量关键控制点第25页注射剂热原产生原因及控制注射剂热原产生原因及控制热原是微生物代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最强是热原是微生物代谢产物，大多数细菌都能产生，致热能力最强是革兰氏阴性杆菌所产生热原。真菌甚至病毒也能产生热原。革兰氏阴性杆菌所产生热原。真菌甚至病毒也能产生热原。含有热原输液注入人体，大约半小时后，就使人体产生发冷、寒含有热原输液注入人体，大约半小时后，就使人体产生发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等不良反应，有时体温战、体温升高、身痛、出汗、恶心、呕吐等不良反应，有时体温可升至可升至40，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险。热原性质：热原性质：1、耐热性：、耐热性：普通说来，热原在普通说来，热原在60加热加热1小时不受影小时不受影响，响，100也不会发生热解，在也不会发生热解，在18034小时，小时，2503045分钟或分钟或6501分钟可使热原彻底破坏。分钟可使热原彻底破坏。2、滤过性、滤过性：热原体积小，：热原体积小，约在约在15nm之间，故普通滤器均可经过，即时微孔滤膜也不能截之间，故普通滤器均可经过，即时微孔滤膜也不能截留，但活性炭能够吸附热原。留，但活性炭能够吸附热原。3、水溶性、水溶性：热原能溶于水。：热原能溶于水。4、不、不挥发性：挥发性：热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法预防。入蒸馏水，故应设法预防。5、热原能被强酸、强碱所破坏，也能、热原能被强酸、强碱所破坏，也能被强氧化剂被强氧化剂如：高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热如：高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。原。注射剂生产质量关键控制点第26页污染热原路径污染热原路径1、从溶剂中带入：这是注射剂出现热原主要原因。注射用水贮藏时、从溶剂中带入：这是注射剂出现热原主要原因。注射用水贮藏时间过长都会污染热原，故应使用新鲜注射用水间过长都会污染热原，故应使用新鲜注射用水2、从原料中带入：轻易滋长微生物药品，如：葡萄糖因贮存年久包、从原料中带入：轻易滋长微生物药品，如：葡萄糖因贮存年久包装损坏常致污染热原。装损坏常致污染热原。3、从容器、用具、管道和装置等带入：所以在生产中对这些容器用、从容器、用具、管道和装置等带入：所以在生产中对这些容器用具等物要认真处理，合格后方能使用具等物要认真处理，合格后方能使用4、制备过程中污染：制备过程中，因为室内卫生条件差，操作时间、制备过程中污染：制备过程中，因为室内卫生条件差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌机会，而可能产生热原长，装置不密闭，均增加污染细菌机会，而可能产生热原5、从输液器带入：有时输液本身不含热原，但仍发生热原反应，这、从输液器带入：有时输液本身不含热原，但仍发生热原反应，这往往是因为输液器具（如：输液瓶、胶皮管）污染热原所致。往往是因为输液器具（如：输液瓶、胶皮管）污染热原所致。注射剂制备过程中污染包含环境洁净度不够、操作人员未严格恪守注射剂制备过程中污染包含环境洁净度不够、操作人员未严格恪守无菌操作规程等为注射剂污染热原最常见问题，应给予重视。无菌操作规程等为注射剂污染热原最常见问题，应给予重视。注射剂生产质量关键控制点第27页生产过程中除去热原方法生产过程中除去热原方法1、高温法、高温法：将针头、针筒或其它玻璃器具，洗净后置：将针头、针筒或其它玻璃器具，洗净后置25030分钟以上条件下破坏热原。分钟以上条件下破坏热原。2、酸碱法、酸碱法：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶液：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶液处理，可将热原破坏。处理，可将热原破坏。3、吸附法、吸附法：采取浓配法配制注射液，加针用活性炭处：采取浓配法配制注射液，加针用活性炭处理，普通用量为理，普通用量为0.10.2，除去原辅料中所含热原。，除去原辅料中所含热原。4、超滤法、超滤法：水处理系统通常采取超滤膜去除工艺用水：水处理系统通常采取超滤膜去除工艺用水中热原，其孔径只有中热原，其孔径只有0.0030.015um。5、反渗透法、反渗透法：采取三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行反：采取三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行反渗透也是去除工艺用水中热原方法。渗透也是去除工艺用水中热原方法。注射剂生产质量关键控制点第28页丁基胶塞使用过程问题瓶壁挂水珠丁基胶塞使用过程问题瓶壁挂水珠 现象：在输液瓶颈周围有少许小水珠粘附在瓶壁上现象：在输液瓶颈周围有少许小水珠粘附在瓶壁上产生原因：产生原因：这是因为丁基胶塞生产中有一道不可缺乏工序是硅化，在胶塞表这是因为丁基胶塞生产中有一道不可缺乏工序是硅化，在胶塞表面上涂有一层硅油，这些硅油在高温高压灭菌时会有很小一部分面上涂有一层硅油，这些硅油在高温高压灭菌时会有很小一部分硅油脱落沿着瓶壁流下并粘附在瓶壁上。水分子因为本身表面张硅油脱落沿着瓶壁流下并粘附在瓶壁上。水分子因为本身表面张力作用会在硅油表面聚集起来，这就是我们看到水珠挂壁现象。力作用会在硅油表面聚集起来，这就是我们看到水珠挂壁现象。丁基胶塞硅化目标有两个：丁基胶塞硅化目标有两个：1.防止胶塞在运输过程中间因为相互磨擦而产生橡胶微粒防止胶塞在运输过程中间因为相互磨擦而产生橡胶微粒,从而从而影响药品澄明度影响药品澄明度2.增加胶塞滑腻程度增加胶塞滑腻程度,提升胶塞上机率提升胶塞上机率 注射剂生产质量关键控制点第29页丁基胶塞中硅油安全性丁基胶塞中硅油安全性1.即使有时我们眼睛所看到挂在瓶壁上水珠比较大即使有时我们眼睛所看到挂在瓶壁上水珠比较大,其实其实这是因为水分子表面张力比较大这是因为水分子表面张力比较大,非常轻易在硅油周围聚非常轻易在硅油周围聚集起来集起来,而真正脱落硅油是非常少。而真正脱落硅油是非常少。2.硅油是油性有机物硅油是油性有机物,它绝不会溶于水溶液中。它绝不会溶于水溶液中。3.硅油有一定粘性硅油有一定粘性,所以脱落硅油几乎会全部粘在瓶壁上所以脱落硅油几乎会全部粘在瓶壁上。所以。所以，能伴随药液进入人体硅油微乎其微能伴随药液进入人体硅油微乎其微.欧洲药典欧洲药典要求进行过判定，证实这种硅油对人体是绝对无害。要求进行过判定，证实这种硅油对人体是绝对无害。所以，丁基胶塞使用过程中出现所以，丁基胶塞使用过程中出现瓶壁挂水珠现象属于正瓶壁挂水珠现象属于正常现象常现象，绝对不会影响药品质量。绝对不会影响药品质量。注射剂生产质量关键控制点第30页丁基胶塞生产过程中出现跳塞现象原因丁基胶塞生产过程中出现跳塞现象原因及处理方法及处理方法跳塞产生原因：跳塞产生原因：不硅化胶塞会出现压塞困难，走机不顺畅；但硅化过不硅化胶塞会出现压塞困难，走机不顺畅；但硅化过大，硅油含量过高，就轻易出现压塞反弹、跳塞或走机落大，硅油含量过高，就轻易出现压塞反弹、跳塞或走机落塞现象，造成药品和胶塞污染报废。塞现象，造成药品和胶塞污染报废。处理方法：处理方法：1）检验玻璃瓶口内径与胶塞塞颈是否配合，各自尺寸是）检验玻璃瓶口内径与胶塞塞颈是否配合，各自尺寸是否合理否合理。2）丁基胶塞硬度偏高，可考虑更换供给商。）丁基胶塞硬度偏高，可考虑更换供给商。3）机器尺寸调整，轧盖前要恰当调整压力强度，选择最）机器尺寸调整，轧盖前要恰当调整压