雷替曲塞在肠癌中的应用价值10月山东省姑息年会.pptx

2012 GLOBACAN 2012 GLOBACAN：结直肠癌发病率第四位，结直肠癌发病率第四位，死亡率第死亡率第3 3位位20132013年中国结直肠癌死亡人数：男性第年中国结直肠癌死亡人数：男性第4 4位，位，女性第女性第3 3位位结直肠癌药物治疗的发展，结直肠癌药物治疗的发展，为患者带来了更多的生存获益为患者带来了更多的生存获益CRCCRC的化疗和生存期的化疗和生存期5-FU5-FU303025252020151510105 50 01.Cunningham,et al.Lancet 1998;2.Van Cutsem,et al.BJC 20043.Rothenberg,et al.JCO 2003;伊立替康伊立替康1 1卡培他滨卡培他滨2 2奥沙利铂奥沙利铂3 3西妥昔单抗西妥昔单抗4 4贝伐珠单抗贝伐珠单抗5 5 1980s1980s 1990s 1990s 2000s 20112000s 2011生存期生存期4.Karapetis,et al.NEJM 2008 5.Hurwitz,et al.NEJM 2004 总生存总生存（月）（月）1980s1980s 1990s 1990s 2000s 20112000s 2011 1980s1980s 1990s 2000s 2011 1990s 2000s 2011结直肠癌化学药物的发展历程结直肠癌化学药物的发展历程l单药单药5FU5FU联合联合LVLV方案方案欧洲de Gromont 和AIO方案 美国Mayo Clinic 方案单药化疗时代单药化疗时代联合化疗时代联合化疗时代靶向治疗时代靶向治疗时代lIFL/FOLFIRIIFL/FOLFIRI方案方案lFOLFOXFOLFOX系列方案系列方案lCapeOXCapeOX方案方案lFOLFOXIRIFOLFOXIRI方案方案l化疗化疗+靶向药物靶向药物抗VEGF抗体抗EGFR抗体联合化疗，带来更多临床获益结直肠癌的化疗方案结直肠癌的化疗方案细胞毒药物和分子靶向药物细胞毒药物和分子靶向药物含奥沙利铂的方案含奥沙利铂的方案lFOLFOX Bev/CetFOLFOX Bev/CetlXELOX BevXELOX BevlFOLFOXIRI BevFOLFOXIRI Bev -氟尿嘧啶类（氟尿嘧啶类（5-FU5-FU、卡培他滨、卡培他滨)-奥沙利铂、伊立替康奥沙利铂、伊立替康含伊立替康的方案含伊立替康的方案lFOLFIRI Cet/BevFOLFIRI Cet/BevlXEIIRIXEIIRI-西妥昔、帕尼单抗西妥昔、帕尼单抗-贝伐珠单抗贝伐珠单抗结直肠癌药物治疗存在的问题结直肠癌药物治疗存在的问题l可选择的药物种类少可选择的药物种类少l氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石氟尿嘧啶类药物是结直肠癌患者初始治疗的基石 -临床应用存在诸多的限制临床应用存在诸多的限制l二线治疗的困惑，再含二线治疗的困惑，再含5-FU5-FU是否合适？是否合适？氟尿嘧啶：胃肠道肿瘤化疗的基石氟尿嘧啶：胃肠道肿瘤化疗的基石通过通过TPTP （胸苷酸磷酸化酶）等代谢生成（胸苷酸磷酸化酶）等代谢生成FdUMPFdUMP和和FdUTPFdUTP抑制抑制DNADNA合成合成通过通过OPRTOPRT（乳清酸磷酸核糖基转移酶）等代谢生成（乳清酸磷酸核糖基转移酶）等代谢生成FUTPFUTP抑制抑制RNARNA合成合成氟尿嘧啶类药物的发展历程氟尿嘧啶类药物的发展历程1950 1960 1970 1980 1990 20005-FUHeidelberger 1957Tegafur Tegafur 替加氟替加氟19671967合成合成UFTUFT19841984合成合成S-1S-19393年合成年合成9999年日本批准年日本批准CapecitabineCapecitabine卡培他卡培他滨滨19921992年合成年合成1998 FDA1998 FDA年批准年批准FurtulonFurtulon 氟铁龙氟铁龙 19761976合成合成8787日本批准日本批准 5-FU IV5-FU IVRoche,1962Roche,1962肿瘤选择性口服肿瘤选择性口服肿瘤内激活肿瘤内激活/口服口服静脉非肿瘤选择性口服非肿瘤选择性口服5-FU氟尿嘧啶的衍生物均通过在体内氟尿嘧啶的衍生物均通过在体内转化为转化为5FU5FU发挥抗肿瘤作用发挥抗肿瘤作用5-FU临床应用的不足之处临床应用的不足之处l5-FU的不足之处：的不足之处：不能口服：生物利用度低不能口服：生物利用度低;首过效应；首过效应；半衰期短（半衰期短（t1/2:8-12分钟）分钟）脂溶性差；脂溶性差；作用选择性低：作用选择性低：GI、骨髓、皮肤等毒性、骨髓、皮肤等毒性 心脏毒性；神经系统毒性心脏毒性；神经系统毒性 应用不方便，静脉炎应用不方便，静脉炎是否还有别的选择？是否还有别的选择？雷替曲塞雷替曲塞-抗代谢类叶酸拮抗剂抗代谢类叶酸拮抗剂u商品名：商品名：Raltetrexed,Tomudex(Raltetrexed,Tomudex(拓优得拓优得)，1996 1996年年英国上市英国上市u英国英国ZenecaZeneca公司研制公司研制的一种喹唑啉叶酸盐类似物的一种喹唑啉叶酸盐类似物u 胸苷酸合酶抑制剂胸苷酸合酶抑制剂u属于抗代谢抗肿瘤药。属于抗代谢抗肿瘤药。u规格：规格：2mg/2mg/支支全球全球4040个国家和地区上市个国家和地区上市2001.3 2001.3 法国，俄国，雷替曲塞上市法国，俄国，雷替曲塞上市2002.2 2002.2 土耳其，雷替曲塞上市土耳其，雷替曲塞上市20022002 拉脱维亚，雷替曲塞上市拉脱维亚，雷替曲塞上市2003 2003 墨西哥，雷替曲塞上市墨西哥，雷替曲塞上市2008 2008 加拿大，雷替曲塞上市加拿大，雷替曲塞上市2010 2010 中国，雷替曲塞上市中国，雷替曲塞上市南京正大天晴赛维健雷替曲塞雷替曲塞作用机理作用机理代谢为多聚谷氨酸类化合物，比母药发挥更强的酶抑制作用代谢为多聚谷氨酸类化合物，比母药发挥更强的酶抑制作用抑制胸苷酸合成酶的作用抑制胸苷酸合成酶的作用参考文献1、R.J.Thomas,M.Williams,J.Garcia-Vargas.Clinical Oncology(2003)15:227232雷替曲塞与氟尿嘧啶的作用雷替曲塞与氟尿嘧啶的作用位点不同位点不同雷替曲塞雷替曲塞 vs 5-FUvs 5-FU氟尿嘧啶类氟尿嘧啶类雷替曲塞雷替曲塞代谢途径代谢途径DPDDPD酶依赖型酶依赖型不依赖不依赖DPDDPD酶酶作用方式作用方式抑制抑制DNA/RNADNA/RNA抑制抑制DNADNA作用部位作用部位TSTS酶嘧啶结合部位酶嘧啶结合部位TSTS酶叶酸结合部位酶叶酸结合部位半衰期半衰期5-10min5-10min198h198h持续用药时间持续用药时间110-120h110-120h15min15min雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于雷替曲塞对结直肠癌细胞系的体外抗癌活性强于5-FU5-FUIC50IC50长期给药长期给药33330 058005800nmol/Lnmol/L1.31.33.9nmol/L3.9nmol/LIC50IC50短期给药短期给药150000nmol/L150000nmol/L80nmol/L80nmol/L心脏毒性发生率心脏毒性发生率20%20%880 0%8 8 5 Cancer Chemotherapy&Pharm.58:487-93,20068 Annals of Oncology 23(supplement 9):ix 178-ix223,2012雷替曲塞在雷替曲塞在晚期结直肠癌晚期结直肠癌中的应用：中的应用：二线治疗二线治疗二线单药卡培他滨二线单药卡培他滨ORR=0ORR=0 J Clin Oncol 2004,22:2078-2083 Anti-cancer Drugs1999,10:741-748 二线单药雷替曲塞二线单药雷替曲塞ORR=18%ORR=18%N=40N=22一线一线5-FU5-FU失败后，雷替曲塞的的有效率失败后，雷替曲塞的的有效率雷替曲塞联合奥沙利铂雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移性治疗复发转移性结直肠癌的结直肠癌的国内国内期随机临床试验期随机临床试验复旦大学肿瘤医院等14家肿瘤中心王佳蕾 李进秦叔逵等.临床肿瘤学杂志2012（17）：6-11研究方案研究方案R R主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11研究设计研究设计复发转移性复发转移性结直肠癌结直肠癌N=216N=216亚叶酸钙亚叶酸钙 200mg/m200mg/m2 2,iv gtt.,iv gtt.,d1-5 d1-5，21d21d重复重复 5-Fu 375mg/m5-Fu 375mg/m2 2,iv gtt.,iv gtt.,4h,d1-5,21d 4h,d1-5,21d重复重复 奥沙利铂奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt.,130mg/m2,iv gtt.,d1 d1，21d21d重复重复雷替曲塞雷替曲塞 3mg/m3mg/m2 2,iv gtt.,iv gtt.,15min,21d 15min,21d重复重复奥沙利铂奥沙利铂 130mg/m130mg/m2 2,iv gtt.,iv gtt.,2h,21d 2h,21d重复重复王佳蕾，李进，秦叔逵等.雷替曲塞或氟尿嘧啶亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心三期临床试验.临床肿瘤学杂志2012（17）：6-11共共216216例患者入组，例患者入组，可评价疗效可评价疗效203203例，例，可评价毒性可评价毒性214214例例一般资料一般资料一般资料一般资料客观有效率客观有效率疾病控制率疾病控制率N=103N=103N=100N=100N=52N=52N=53N=53N=51N=51N=47N=47P0.05P0.050.000.250.500.751.000200400600到疾病进展时间（天）试验组对照组mPFSmPFS试验组试验组8.7(3.68.7(3.619.6)19.6)月月对照组对照组7.5(2.37.5(2.313.6)13.6)月月 p p=0.0427=0.0427PFSPFS较对照组延长较对照组延长总生存时间两组相似总生存时间两组相似mOSmOS试验组试验组306(206306(206401)401)天天 对照组对照组328(183328(183689)689)天天不良反应不良反应雷替曲塞中国注册研究雷替曲塞中国注册研究启发启发u雷雷替替曲塞曲塞联合奥沙利铂的客观缓解率更高联合奥沙利铂的客观缓解率更高u雷替曲塞在二线治疗中雷替曲塞在二线治疗中更有优势，为二线治疗增加了新的选择更有优势，为二线治疗增加了新的选择u总体耐受性良好：总体耐受性良好：-给药方便给药方便 -胃肠道不良明显减少，胃肠道不良明显减少，-肝酶的异常表现为肝酶的异常表现为1-21-2级，级，-骨髓抑制骨髓抑制毒性主要体现在中性粒细胞减少毒性主要体现在中性粒细胞减少雷替曲塞雷替曲塞在晚期结直肠癌中的应用：在晚期结直肠癌中的应用：一线单药一线单药/联合联合雷替曲塞雷替曲塞 vs vs 5FU5FU试验试验3 3Cunningham,1996Cunningham,1996试验试验1010Cunningham,1996Cunningham,1996试验试验1212Pazdur 1996Pazdur 1996地区地区欧洲南非大洋洲欧洲南非大洋洲北美洲北美洲欧洲南非大洋洲欧洲南非大洋洲N N439439例例427427例例495495例例方案方案雷替曲塞雷替曲塞3mg/m3mg/m2 2,iv,1,iv,1 VS VSFu 425mg/mFu 425mg/m2 2,iv,5,iv,5叶酸叶酸 20mg/m20mg/m2 2,5,5每每4545周重复周重复雷替曲塞雷替曲塞3mg/m3mg/m2 2,iv,1,iv,1雷替曲塞雷替曲塞4mg/m4mg/m2 2,iv,1,iv,1 VSVSFu 425mg/mFu 425mg/m2 2,iv,5,iv,5叶酸叶酸 20mg/m20mg/m2 2,5,5 每每4545周重复周重复雷替曲塞雷替曲塞3mg/m3mg/m2 2,iv,1,iv,1VSVSFu 400mg/mFu 400mg/m2 2,iv,5,iv,5叶酸叶酸 200mg/m200mg/m2 2,5 ,5 每每4 4周重复周重复试验12：Journal of Clinical Oncology,Vol 16,No 9(September),1998:pp 2943-2952试验10：Raltitrexed versus 5-fluorouracil and leucovorin in patients with advanced colorectal cancer:(ACC):results of a randomized,multicenter,North American trial(Meeting abstract).试验3：Annals of Oncology 7:961-965,1996.O 1996 Kluwer Academic Publishers.Printed in the Netherlan雷替曲塞雷替曲塞 vsvs 5FU5FU一线治疗结直肠癌：一线治疗结直肠癌：ORR ORR 相当相当ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，Median Survival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙。参考文献:5、D.Cunningham.British Joumal of Cancer(1998)77(Supplement 2),15-21ap0.001ap=0.48,bp=0.896,cp=0.896,dp=0.42,ep=0.158,fp=0.197Therapy=化疗方案，CR+PR=客观有效率，Median Survival=中位生存期(月)；Raltitrexed=雷替曲塞，LDLV=低剂量亚叶酸钙，HDLV=高剂量亚叶酸钙。参考文献5、D.Cunningham.British Joumal of Cancer(1998)77(Supplement 2),15-21雷替曲塞雷替曲塞 vsvs 5FU5FU一线治疗结直肠癌：一线治疗结直肠癌：耐受性良好耐受性良好Cristina G,et al.Clin Transl Oncol.2012,14(8):606-12FOLFOX4FOLFOX4 vs TOMOXvs TOMOX一线治疗晚期结直肠癌一线治疗晚期结直肠癌:II II期临床研究期临床研究注：雷替曲塞在西欧上市商品名为TOMUDEX（拓优得），因此组合方案为TOMOX。OSOS相近，耐受性良好相近，耐受性良好Cristina G,et al.Clin Transl Oncol.2012,14(8):606-12gTOMOX TOMOX vsvs FOLFOX4:FOLFOX4:等效，耐受性良好，等效，耐受性良好，用药方便，减少用药方便，减少50%50%住院时间住院时间参考文献6、C.Grvalos,et al.Journal of Clinical Oncology,2005 ASCO Annual Meeting Proceedings.Vol 23,No.16S,Part I of II(June 1 Supplement),2005:3563一线联合伊立替康或卡培他滨一线联合伊立替康或卡培他滨联合伊立替康联合伊立替康联合卡培他滨联合卡培他滨N N9191例例3636例例方案方案雷替曲塞雷替曲塞 3 mg/m2D1 3 mg/m2D1伊立替康伊立替康 350mg/m2D1-14 350mg/m2D1-14雷替曲塞雷替曲塞 2.6 mg/m2D1 2.6 mg/m2D1卡培他滨卡培他滨 2000mg/m2D1-14 2000mg/m2D1-14疗效疗效CR5(6%)CR5(6%)、PR23(28%PR23(28%）、SD36(43%)SD36(43%)、PD19PD19（32%32%）NANATTPTTP11m11m6.3m6.3mOSOS15.6m15.6m15.5m15.5m安全性安全性（3-43-4级）级）腹泻腹泻13.5%13.5%肝损伤肝损伤6.7%6.7%贫血贫血5.3%5.3%中性粒细胞减少、腹泻中性粒细胞减少、腹泻乏力乏力British Journal of Cancer(2004)90,1502 1507Bulletin of Experimental Biology and Medicine,Vol.145,No.2,2008 ONCOLOGY结直肠癌一线结直肠癌一线：雷替曲塞雷替曲塞/奥沙利铂奥沙利铂 vs vs 雷替曲塞雷替曲塞/伊立替康伊立替康Arm AArm A雷替曲塞：3mgm2，15分钟静脉输注奥沙利铂：130 mgm2，2h静脉输注3周为1周期。Arm BArm B伊立替康:350 mg/m2，30分钟静脉输注雷替曲塞:3mg/m2，15分钟静脉输注3周为1周期。arm Aarm A缓解率：缓解率：4646；arm Barm B缓解率：缓解率：3434；P P0.050.05缓解期和缓解期和PFSPFS二者相似。二者相似。结直肠癌一线结直肠癌一线：雷替曲塞雷替曲塞/奥沙利铂奥沙利铂对比对比雷替曲塞雷替曲塞/伊立替康伊立替康结直肠癌一线结直肠癌一线：雷替曲塞雷替曲塞/奥沙利铂奥沙利铂 vsvs 雷替曲塞雷替曲塞/伊立替康伊立替康恶心呕吐、腹泻、转氨酶升高为主要毒副反应恶心呕吐、腹泻、转氨酶升高为主要毒副反应结直肠癌一线结直肠癌一线：雷替曲塞雷替曲塞/奥沙利铂奥沙利铂 vs vs 替曲塞替曲塞/伊立替康伊立替康雷替曲塞在结直肠癌中的应用：雷替曲塞在结直肠癌中的应用：辅助治辅助治疗疗雷替曲赛雷替曲赛 vsvs 5-FU/LV 5-FU/LV（推注）辅助治疗（推注）辅助治疗大肠癌大肠癌IIIIII期临床试验期临床试验Raltitrexed(Tomudex)versus standard leucovorin-modulated bolus 5-fluorouracil:Results from the randomised phase III Pan-European Trial in Adjuvant Colon Cancer 01(PETACC-1)结论：在大肠癌的辅助治疗中，雷替曲塞与5-FU/LV疗效相当。雷替曲赛的总体毒副低于雷替曲赛的总体毒副低于5-FU/LV5-FU/LVraltitrexed5-FU/LV中性粒中性粒细胞减少胞减少7.9%27.0%发热与感染与感染2.2%4%腹泻腹泻5.4%14.9%口腔炎口腔炎2.2%12.4%不良反应不良反应雷替曲塞同步放疗辅助雷替曲塞同步放疗辅助治疗直肠癌治疗直肠癌Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.,Vol.70,No.2,pp.403412,2008雷替曲塞单药雷替曲塞单药N N92例患者年龄患者年龄70岁患者基本情况患者基本情况初治的转移性结直肠癌方案方案雷替曲塞：3mg/m2,15min,iv,d1,每3周重复，至少3周期客观缓解率客观缓解率22%稳定稳定48%中为生存期中为生存期41W中位中位PFSPFS15W/度不良反应度不良反应总13%，恶心呕吐8%、转氨酶升高7%、乏力4%、腹泻3%、腔炎2%、粒缺2%、贫血1%、血小板1%雷替曲塞单雷替曲塞单药治疗老年肠癌患者药治疗老年肠癌患者 European Journal of Cancer 38(2002)12041211 Annals of Oncology 17(Supplement 7):vii60vii65,2006 doi:10.1093/annonc/mdl953雷替曲塞涉及的其他肿瘤研究雷替曲塞涉及的其他肿瘤研究雷替雷替曲塞曲塞结直结直肠癌肠癌胃食胃食管癌管癌肝胆肝胆胰腺胰腺癌癌乳腺乳腺癌癌其他其他肿瘤肿瘤头颈头颈部肿部肿瘤瘤血液血液肿瘤肿瘤总总 结结u转移性结直肠癌的治疗从单药治疗到联合化疗，到靶向转移性结直肠癌的治疗从单药治疗到联合化疗，到靶向药物联合，都为患者带来了更多的生存获益药物联合，都为患者带来了更多的生存获益u治疗方案的选择需权衡风险获益，探索有效手段使不良治疗方案的选择需权衡风险获益，探索有效手段使不良反应最小化，临床效益最大化，在提高患者生活质量的反应最小化，临床效益最大化，在提高患者生活质量的同时延长患者的生存同时延长患者的生存u叶酸类似物叶酸类似物TSTS酶抑制剂雷替曲塞因不完全交叉耐药替换酶抑制剂雷替曲塞因不完全交叉耐药替换氟尿嘧啶类进行二线治疗，病人更多获益。氟尿嘧啶类进行二线治疗，病人更多获益。谢谢 谢谢 !