肿瘤表观遗传学专家讲座.pptx

Epigenetics in cancer肿瘤表观遗传学第1页肿 瘤瘤肿瘤表观遗传学第2页世界癌症现实状况世界癌症现实状况全球全球(年年)809 809 万人死亡万人死亡1303 1303 万新发病例万新发病例5肝癌1肺癌7食道癌3结肠癌2乳腺癌4胃癌6宫颈癌Cancer肿瘤表观遗传学第3页Cancer6宫颈癌5结肠癌8鼻咽癌1肺癌2肝癌7乳腺癌3胃癌4食道癌268 万新发病例万新发病例中国癌症现实状况中国癌症现实状况197 万人死亡万人死亡中国（中国（）肿瘤表观遗传学第4页肿瘤表观遗传学第5页肿瘤表观遗传学第6页Whatcausescancer?肿瘤表观遗传学第7页Carcinogenesis.SomefactorstoconsiderHeredityHeredityImmunityImmunityChemicalChemicalPhysicalPhysicalViralViralBacterialBacterialLifestyleLifestyle肿瘤表观遗传学第8页肿瘤表观遗传学第9页Heredity GenesisolatedforGenesisolatedforseveralclassicfamilialseveralclassicfamilialcancersyndromes:cancersyndromes:RB1(retinoblastoma)RB1(retinoblastoma)APC(familialpolyposis)APC(familialpolyposis)HumanNonPolyposisHumanNonPolyposisColonCancer(HNPCC)ColonCancer(HNPCC)BRCA1&2(breastBRCA1&2(breastcancer)cancer)p53(manycancers)p53(manycancers)肿瘤表观遗传学第10页抑癌基因p53ColleenA.BradyandLauraD.Attardi,p53ataglance，JournalofCellScience,123:2527-2532肿瘤表观遗传学第11页肿瘤表观遗传学第12页Exposuretocarcinogens,failureofDNArepair,andprogressivegeneticinstabilityleadtoaccumulationofmutationsthatdrivecancerdevelopment,growth,andmetastases.Subcloneswithnewmutationsmaybecomedominantwithinmetastasesorwithinpersistentorrecurrentcancerdepositsthroughselectivepressuresexertedbycytotoxicortargetedchemotherapies.肿瘤表观遗传学第13页肿瘤表观遗传学第14页肿瘤表观遗传学第15页CancerEpigeneticsSincethediscoveryofthefirstrecurrentmutationsinoncogenesandtumorsuppressorgenes,ithasbeenclearthatcanceris,inlargepart,ageneticdisease.Globalchangesintheepigeneticlandscapeareahallmarkofcancer.肿瘤表观遗传学第16页肿瘤表观遗传学第17页WhatisEpigentics?肿瘤表观遗传学第18页遗传学genetics肿瘤表观遗传学第19页 基因组印迹基因组印迹n源自双亲两个等位基源自双亲两个等位基因中一个不表示或表示因中一个不表示或表示很弱。很弱。n不遵照孟德尔定律不遵照孟德尔定律肿瘤表观遗传学第20页同卵双胞胎肿瘤表观遗传学第21页表观遗传肿瘤表观遗传学第22页WhyYourDNAIsntYourDestiny?Thenewfieldofepigeneticsisshowinghowyourenvironmentandyourchoicescaninfluenceyourgeneticcodeandthatofyourkids肿瘤表观遗传学第23页表观遗传学(Epigenetics)基因基因DNA序列不发生改变情况下，基因表示水平与序列不发生改变情况下，基因表示水平与功效发生改变，并产生可遗传表型功效发生改变，并产生可遗传表型一一门新新兴遗传学分支学分支 肿瘤表观遗传学第24页遗传与表与表观遗传肿瘤表观遗传学第25页肿瘤表观遗传学第26页表观遗传学特点：l可遗传，即这类改变经过有丝分裂可遗传，即这类改变经过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传；遗传；l可逆性基因表示调整，也有较少学可逆性基因表示调整，也有较少学者描述为基因活性或功效改变；者描述为基因活性或功效改变；l没有没有DNA序列改变或不能用序列改变或不能用DNA序序列改变来解释。列改变来解释。肿瘤表观遗传学第27页拉马克拉马克1809年发表动物哲学：用进废退这种后天取得性状是能够遗传肿瘤表观遗传学第28页表观遗传学改变含有可遗传性表观遗传学改变含有可遗传性NattD,RubinCJ,WrightD et al.Heritablegenome-widevariationofgeneexpressionandpromotermethylationbetweenwildanddomesticatedchickens.BMC genomics;13:59.肿瘤表观遗传学第29页ConclusionsOurresultsshowthatepigeneticvariationisinheritedinchickens,andwesuggestthatselectionoffavourableepigenomes,eitherbyselectionofgenotypesaffectingepigeneticstates,orbyselectionofmethylationstateswhichareinheritedindependentlyofsequencedifferences,mayhavebeenanimportantaspectofchickendomestication.肿瘤表观遗传学第30页DowenRH,PelizzolaM,SchmitzRJ et al.WidespreaddynamicDNAmethylationinresponsetobioticstress.Proc Natl Acad Sci U S A;109:E2183-2191.Ecker及其同事对DNA甲基化调控拟南芥免疫系统机制进行了研究。甲基化参加抑制整合到基因组中“跳跃基因”转座子表示。研究人员在Illumina平台上进行了全基因组测序，发觉在植物应对细菌感染过程中，出现了大量甲基化修饰改变。表观基因组可因环境而改变肿瘤表观遗传学第31页肿瘤表观遗传学第32页肿瘤表观遗传学第33页表表观遗传修修饰从多个水平从多个水平调控基因表示控基因表示v DNA:DNA甲基化甲基化v蛋白蛋白质：组蛋白修蛋白修饰v 染色染色质：染色：染色质重塑重塑v RNA：非：非编码RNA肿瘤表观遗传学第34页表观遗传学研究内容：l基因基因转录后后调控控u基因组中非编码RNAu微小RNA（miRNA）u反义RNAu内含子、核糖开关等l基因基因选择性性转录表示表示调控控uDNA甲基化u基因印记u组蛋白共价修饰u染色质重塑肿瘤表观遗传学第35页1.概念：基因DNA序列不发生改变情况下，基因表示水平与功效发生改变，并产生可遗传表型。2.特征:(1)可遗传；(2)可逆性；(3)DNA不变3.表观遗传学现象：(1)组蛋白修饰(2)DNA甲基化(3)MicroRNA(4)Genomicimprinting表观遗传学肿瘤表观遗传学第36页肿瘤表观遗传学研究没有研究没有DNA 序列改序列改变变、可、可遗传遗传基因表示基因表示（活性）（活性）调调控方式改控方式改变变，主要包括，主要包括DNA 甲基甲基化化作用改作用改变变和染色和染色质质组组蛋白修蛋白修饰饰作用、作用、染色染色质质重塑重塑及及非非编码编码RNA 等等调调控方式改控方式改变变，经过经过引引发肿发肿瘤瘤遗传遗传学路径中基因失能与学路径中基因失能与获获能、增能、增加基因加基因组组不不稳稳定、印迹定、印迹丢丢失等路径参加失等路径参加肿肿瘤瘤发发生生发发展。展。肿瘤表观遗传学第37页肿瘤表观遗传修饰机制肿瘤表观遗传修饰机制对基因表示控制方式：（1）DNA甲基化；（2）组蛋白修饰；（3）染色质重塑；（4）非编码RNA。等种调控来。肿瘤表观遗传学第38页DNA甲基化肿瘤表观遗传学第39页DNA甲基化DNA甲基化(DNAmethylation)是研究得最清楚、也是最主要表观遗传修饰形式，主要是基因组DNA上胞嘧啶第5位碳原子和甲基间共价结合，胞嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。肿瘤表观遗传学第40页 在结构基因调控区段，在结构基因调控区段，CpGCpG二联核苷经常以成簇串联形式排列。结构基二联核苷经常以成簇串联形式排列。结构基因因55端附近富含端附近富含CpGCpG二联核苷区域称为二联核苷区域称为CpGCpG岛岛(CpGislands)(CpGislands)。CpGCpG岛是岛是CGCG二核苷酸含量大于二核苷酸含量大于50%50%区域。区域。CpGCpG岛通常分布在基因开启子岛通常分布在基因开启子区域。区域。肿瘤表观遗传学第41页CpGCpG岛甲基化会稳定核小体之间紧密结合而抑制基因表岛甲基化会稳定核小体之间紧密结合而抑制基因表示。示。肿瘤表观遗传学第42页当一个基因开启子序列中当一个基因开启子序列中CpGCpG岛岛被甲基化以后，尽被甲基化以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能开启转录，管基因序列没有发生改变，但基因不能开启转录，也就不能发挥功效，造成生物表型改变。也就不能发挥功效，造成生物表型改变。DNADNA甲基化抑制基因表示甲基化抑制基因表示肿瘤表观遗传学第43页DNA甲基化与去甲基化肿瘤表观遗传学第44页肿瘤表观遗传学第45页肿瘤表观遗传学第46页人类表观基因组计划 Human Epigenome ProjectHuman Epigenome Project（HEPHEP）：）：）：）：年年年年1010月由人月由人月由人月由人类类类类表表表表观观观观基因基因基因基因组协组协组协组协会会会会(Human(Human Epigenome Consortium,HEC)Epigenome Consortium,HEC)正式投正式投正式投正式投资资资资和和和和实实实实施。施。施。施。目目目目标标标标：确：确：确：确认认认认、分、分、分、分类类类类和解和解和解和解释释释释人人人人类类类类主要主要主要主要组织组织组织组织中全部基中全部基中全部基中全部基因在基因因在基因因在基因因在基因组组组组水平水平水平水平DNA DNA 甲基化模式，确甲基化模式，确甲基化模式，确甲基化模式，确认认认认DNA DNA 甲甲甲甲基化位点在人基化位点在人基化位点在人基化位点在人类类类类基因基因基因基因组组组组分布和分布和分布和分布和频频频频率，在人率，在人率，在人率，在人类类类类基因基因基因基因组组组组水平水平水平水平绘绘绘绘制不一制不一制不一制不一样组织类样组织类样组织类样组织类型和疾病状型和疾病状型和疾病状型和疾病状态态态态甲基化可甲基化可甲基化可甲基化可变变变变位点（位点（位点（位点（methylaiton ariable positions methylaiton ariable positions，MVPsMVPs）图谱图谱图谱图谱。肿瘤表观遗传学第47页Mol Cell;44:17-28.甲基化影响造血干细胞命运机制研究经典理论普遍认为DNA甲基化是一个稳定表观遗传学标识，且在细胞分化过程中呈单向性改变，即甲基化程度不停增高。在新研究中，研究人员认为在分化过程中应该并非仅存在单向DNA甲基化改变，而是应该呈甲基化和去甲基化双向动态改变。大量低甲基化区域富集在一些特异调控因子结合区域附近，表明其有可能在染色质构型及一些基因调控表示中发挥了主要作用。肿瘤表观遗传学第48页双生子表观基因组研究同卵双胞胎之间，新生儿出生时表观遗传学图谱也存在着广泛差异。GenomeRes.Aug;22(8):1395-406.肿瘤表观遗传学第49页发育早期甲基化大多数基因大多数基因在我在我们们一生中一生中都保持活性，都保持活性，不不过过有些基因有些基因只在胚胎只在胚胎发发育育早期激活，一早期激活，一旦旦这这些基因完些基因完成了自己使命成了自己使命它它们们就会被永就会被永远远关关闭闭。Cell reports;2:766-773.肿瘤表观遗传学第50页表观遗传与癌症肿瘤表观遗传学第51页低甲基化：低甲基化：诱导诱导原瘤基因和原瘤基因和转转座子成份活化、基因印迹座子成份活化、基因印迹丢丢失以失以及增加染色体不及增加染色体不稳稳定性，最定性，最终诱发肿终诱发肿瘤。瘤。如肺癌和如肺癌和结肠结肠癌。癌。高甲基化（开启子区域高甲基化（开启子区域CpGCpG岛岛）：）：抑瘤基因抑瘤基因转录缄转录缄默。默。如如肾肾癌和癌和视视网膜母网膜母细细胞瘤：胞瘤：VHLVHL基因基因缄缄默、默、前列腺癌：前列腺癌：DNADNA损伤损伤修复相关修复相关GSTPGSTP基因基因缄缄默。默。肿瘤表观遗传学第52页DNA低甲基化vs.癌症1.DNA低甲基化/去甲基化对癌症细胞发育作用：A.A.产生染色体不稳定性产生染色体不稳定性B.B.激活转座元件激活转座元件C.C.印记缺失印记缺失2.甲基化水平较低DNA区域在有丝分裂过程中轻易发生重组，从而产生删除或者移位，或者染色体重排3.DNA低甲基化损坏基因组印记肿瘤表观遗传学第53页DNA低甲基化促进染色体不稳定性与癌症发生A.DNAA.DNA低甲基化降低低甲基化降低小鼠生存率；小鼠生存率；B.DNAB.DNA低甲基化细胞低甲基化细胞中染色体不稳定性升中染色体不稳定性升高高(2.2(2.2倍倍)C.C.染色体不稳定性染色体不稳定性肿瘤表观遗传学第54页Dnmt敲除：染色体不稳定性Dnmts敲除细胞中出现染色体非整倍现象肿瘤表观遗传学第55页肿肿瘤瘤细细胞胞DNA 甲基化修甲基化修饰饰：印迹丢失：是一个表观遗传事件，是一个在基因组DNA水平对双亲等位基因特异性基因外遗传学修饰。基因基因组组印迹印迹是指来自父方和母方等位基因在经过精子和卵子传递给子代时发生了修饰，使带有亲代印迹等位基因含有不一样表示特征。肿瘤表观遗传学第56页基因组印记GenomicImprinting:两条染色体需要随机缄默其一Beckwith-WiedemannSyndrome:1/15,000BWS：20%致死率BWS:embryonictumor肿瘤表观遗传学第57页遗传印迹概念：或称亲本印迹（或称亲本印迹（或称亲本印迹（或称亲本印迹（parent imprintingparent imprinting）是指基因组在传递遗传信息过程中，经过基因组化学修饰是指基因组在传递遗传信息过程中，经过基因组化学修饰是指基因组在传递遗传信息过程中，经过基因组化学修饰是指基因组在传递遗传信息过程中，经过基因组化学修饰（DNADNA甲基化；组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化甲基化；组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化甲基化；组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化甲基化；组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化等）而使基因或等）而使基因或等）而使基因或等）而使基因或DNADNA片段被标识过程。片段被标识过程。片段被标识过程。片段被标识过程。特点：基因组印迹依靠单亲传递某种性状遗传信息，被印迹基因会基因组印迹依靠单亲传递某种性状遗传信息，被印迹基因会基因组印迹依靠单亲传递某种性状遗传信息，被印迹基因会基因组印迹依靠单亲传递某种性状遗传信息，被印迹基因会伴随其来自父源或母源而表现不一样，即源自双亲两个等位伴随其来自父源或母源而表现不一样，即源自双亲两个等位伴随其来自父源或母源而表现不一样，即源自双亲两个等位伴随其来自父源或母源而表现不一样，即源自双亲两个等位基因中一个不表示或表示很弱。基因中一个不表示或表示很弱。基因中一个不表示或表示很弱。基因中一个不表示或表示很弱。不遵照孟德尔定律，是一个经典非孟德尔遗传，正反交结果不遵照孟德尔定律，是一个经典非孟德尔遗传，正反交结果不遵照孟德尔定律，是一个经典非孟德尔遗传，正反交结果不遵照孟德尔定律，是一个经典非孟德尔遗传，正反交结果不一样。不一样。不一样。不一样。肿瘤表观遗传学第58页肿瘤表观遗传学第59页肿瘤表观遗传学第60页遗传印迹由正反交试验能够看出：印迹基因正反交结果不一致、不符合孟德尔定印迹基因正反交结果不一致、不符合孟德尔定印迹基因正反交结果不一致、不符合孟德尔定印迹基因正反交结果不一致、不符合孟德尔定律。律。律。律。小鼠小鼠小鼠小鼠 Igf-2 Igf-2 基因总是母本起源等位基因被印迹，基因总是母本起源等位基因被印迹，基因总是母本起源等位基因被印迹，基因总是母本起源等位基因被印迹，父本起源等位基因表示，所以是母本印迹。父本起源等位基因表示，所以是母本印迹。父本起源等位基因表示，所以是母本印迹。父本起源等位基因表示，所以是母本印迹。基因印迹使基因表示受到抑制，造成被印迹基基因印迹使基因表示受到抑制，造成被印迹基基因印迹使基因表示受到抑制，造成被印迹基基因印迹使基因表示受到抑制，造成被印迹基因生物功效丧失。因生物功效丧失。因生物功效丧失。因生物功效丧失。肿瘤表观遗传学第61页遗传印迹基因印迹过程 印迹形成印迹形成印迹形成印迹形成 印迹形成于成熟配子，并连续到出生后。印迹形成于成熟配子，并连续到出生后。印迹形成于成熟配子，并连续到出生后。印迹形成于成熟配子，并连续到出生后。印记维持印记维持印记维持印记维持 印记去除印记去除印记去除印记去除 印记去除过程是发生在原始生殖细胞早期阶段。印记去除过程是发生在原始生殖细胞早期阶段。印记去除过程是发生在原始生殖细胞早期阶段。印记去除过程是发生在原始生殖细胞早期阶段。基因组印迹机制 配子在形成过程中，配子在形成过程中，配子在形成过程中，配子在形成过程中，DNADNA产生甲基化、核组蛋白产生产生甲基化、核组蛋白产生产生甲基化、核组蛋白产生产生甲基化、核组蛋白产生乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因表示模式发乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因表示模式发乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因表示模式发乙酰化、磷酸化和泛素化等修饰，使基因表示模式发生了改变。生了改变。生了改变。生了改变。肿瘤表观遗传学第62页基因印迹建立肿瘤表观遗传学第63页组蛋白修饰肿瘤表观遗传学第64页65Chromatin packaging肿瘤表观遗传学第65页组蛋白修饰Adapted from Lund and Lohuizen Genes Dev 肿瘤表观遗传学第66页组蛋白修饰种类 乙酰化乙酰化乙酰化乙酰化-普通与活化染色质构型相关联，乙酰化修饰大普通与活化染色质构型相关联，乙酰化修饰大普通与活化染色质构型相关联，乙酰化修饰大普通与活化染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在多发生在多发生在多发生在H3H3、H4 Lys H4 Lys 残基上。残基上。残基上。残基上。甲基化甲基化甲基化甲基化-发生在发生在发生在发生在H3H3、H4 Lys H4 Lys 和和和和 Asp Asp 残基上，能够与基残基上，能够与基残基上，能够与基残基上，能够与基因抑制相关，也能够与基因激活相关，这往往取决于被因抑制相关，也能够与基因激活相关，这往往取决于被因抑制相关，也能够与基因激活相关，这往往取决于被因抑制相关，也能够与基因激活相关，这往往取决于被修饰位置和程度。修饰位置和程度。修饰位置和程度。修饰位置和程度。磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化-发生与发生与发生与发生与 Ser Ser 残基，普通与基因活化相关。残基，普通与基因活化相关。残基，普通与基因活化相关。残基，普通与基因活化相关。泛素化泛素化泛素化泛素化-普通是普通是普通是普通是C C端端端端LysLys修饰，开启基因表示。修饰，开启基因表示。修饰，开启基因表示。修饰，开启基因表示。SUMOSUMO（一个类泛素蛋白）化（一个类泛素蛋白）化（一个类泛素蛋白）化（一个类泛素蛋白）化-可稳定异染色质。可稳定异染色质。可稳定异染色质。可稳定异染色质。其它修饰其它修饰其它修饰其它修饰肿瘤表观遗传学第67页v组蛋白中被修蛋白中被修饰氨基酸种氨基酸种类、位置和修、位置和修饰类型被称型被称为组蛋白密蛋白密码（histone code），遗传密密码表表观遗传学延伸，决定了基因表示学延伸，决定了基因表示调控状控状态，而且可，而且可遗传。肿瘤表观遗传学第68页组蛋白密码A.A.修饰结合蛋白质：组修饰结合蛋白质：组蛋白密码阅读器蛋白密码阅读器B.B.组蛋白密码组合方式组蛋白密码组合方式C.C.不一样组蛋白修饰组不一样组蛋白修饰组合起来发挥功效合起来发挥功效肿瘤表观遗传学第69页染色质重塑染色质重塑（chromatinremodeling）是一个主要表观遗传学机制。染色质重塑是由染色质重塑复合物介导一系列以染色质上核小体改变为基本特征生物学过程。组蛋白尾巴化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）能够改变染色质结构，从而影响邻近基因活性。肿瘤表观遗传学第70页肿瘤表观遗传学第71页X-inactive-specifictranscript1.1.XIST XIST:X X-i inactive-nactive-s specificpecifict transcriptranscript2.2.XISTXIST:产生一个产生一个17kb17kb非编码非编码RNARNA分子分子3.3.将将150MBX150MBX染色体包裹起来染色体包裹起来-顺式作用，顺式作用，4.LINE(LongINterspersed4.LINE(LongINterspersedElements)Elements)：协：协 助信号传输助信号传输肿瘤表观遗传学第72页Science-lncRNA Xist与与X染色体三维结构染色体三维结构Fig.6A model for how Xist exploits and alters three-dimensional genome architecture to spread across the X chromosome.Science.Aug16;341(6147):1237973.doi:10.1126/science.1237973.肿瘤表观遗传学第73页常染色质vs.异染色质Ac:乙酰基Me:甲基P：磷酸基肿瘤表观遗传学第74页组蛋白乙酰转移酶结合活化对应区域去凝聚状态染色质活性染色质产生肿瘤表观遗传学第75页组蛋白修饰：正常细胞vs.癌症肿瘤表观遗传学第76页癌症细胞中组蛋白修饰1.1.肿肿瘤瘤细细胞中，胞中，H4H4缺失缺失单单乙乙酰酰化和三甲基化修化和三甲基化修饰饰2.2.在在肿肿瘤瘤发发育育过过程中，程中，该该修修饰饰水平降低将水平降低将连续积连续积累累3.3.单单乙乙酰酰化缺失：化缺失：Lys16Lys16，三甲基化缺失：，三甲基化缺失：Lys20Lys20；两种修；两种修饰饰缺失与缺失与DNADNA重复片段低甲基化伴随出重复片段低甲基化伴随出现现4.H44.H4修修饰饰缺失最少在乳腺癌和肝癌中缺失最少在乳腺癌和肝癌中发发生生5.5.在前列腺癌中，在前列腺癌中，H3K4H3K4去甲基化与去甲基化与H3K18H3K18乙乙酰酰化化是是该该癌症癌症发发生分子生分子标识标识肿瘤表观遗传学第77页非非编码编码RNA 表表观遗传观遗传学修学修饰饰非非编码编码小小RNARNA（no-codingsmallRNAno-codingsmallRNA）不但能在）不但能在转转录录后水平抑制基因表示，后水平抑制基因表示，进进行行转录转录后后调调控（控（post-post-transcriptionalregulationtranscriptionalregulation），而且也能），而且也能经过诱导经过诱导DNADNA甲基化到达甲基化到达转录转录水平基因水平基因调调控，是表控，是表观遗传观遗传修修饰饰中一个新基因表示中一个新基因表示调调控机制控机制。肿瘤表观遗传学第78页Non-CodingRNA:Formerlyknownas“JUNK”肿瘤表观遗传学第79页Non-CodingRNA:AKeytoEukaryoticComplexity?肿瘤表观遗传学第80页Biogenesis-Primary-miRNAistranscribedinthenucleus,andisusuallyseveralkilobaseslong;posses5capandapoly-Atail.-CleavedinthenucleusbyDrochaenzymeto70nthairpintranscript(pre-miRNA).-TransportedtothecytoplasmbyExportin5throughnuclearpores.-CleavedbyDicerenzyme(RNaseIIIenzyme)into19-22ntds-transcripts.-700Humangenes,490mousegenes.1400possiblehumansequencesbut733clonedordetected.Only120tested.Esquela-Kerscher,A.,and Slack,F.J.().Nature Reviews 6,p.263肿瘤表观遗传学第81页siRNAmediateddegradationofmRNAversusmiRNAmediatedinhibitionofmRNAtranslationFilipowicz,Curr.Op.StructuralBiology15:331-341()siRNAandmiRNA肿瘤表观遗传学第82页83http:/microrna.sanger.ac.uk/sequences/search.shtml利用公共数据库寻找某个利用公共数据库寻找某个miRNAmiRNAtargettarget基因基因肿瘤表观遗传学第83页84http:/cbio.mskcc.org/cgi-bin/mirnaviewer/mirnaviewer.pl利用公共数据库还能找被几个利用公共数据库还能找被几个miRNAmiRNA共同调整共同调整targettarget基因基因肿瘤表观遗传学第84页RolesincancerRecentstudiesshowthatsomemicroRNAsregulatecellRecentstudiesshowthatsomemicroRNAsregulatecellproliferationandapoptosis,processesthatareimportantinproliferationandapoptosis,processesthatareimportantincancerformation.cancerformation.Inaddition,somemiRNAsmayfunctionasoncogenesorInaddition,somemiRNAsmayfunctionasoncogenesortumorsuppressors.tumorsuppressors.Morethan50%ofmiRNAgenesarelocatedincancerMorethan50%ofmiRNAgenesarelocatedincancerassociatedgenomicregionsorinfragilesites.associatedgenomicregionsorinfragilesites.肿瘤表观遗传学第85页86miRNA与肿瘤发生关系存在两种可能模式Caldas,etal.（NatureMedicine）：1、若miRNA表示上调，其对应抑癌基因表示下调时，则可能造成肿瘤发生；2、若miRNA表示下调，其对应癌基因表示上调时，一样可能造成肿瘤发生。肿瘤表观遗传学第86页肿瘤表观遗传学第87页88 许多瘤基因和肿瘤抑制基因都受到miRNAs分子调控，此时miRNAs可能起到癌基因或是肿瘤抑制基因作用。miRNAmiRNA癌基因活化和miRNA抑癌基因失活造成肿瘤抑瘤基因表示下调以及这些miRNAmiRNA基因与蛋白编码癌基因、抑癌基因协同作用造成肿瘤发生.肿瘤表观遗传学第88页 miRNA甲基化修甲基化修饰肿瘤表观遗传学第89页在在肿肿瘤中，瘤中，miRNAmiRNA分子表示分子表示经经常常发发生异常改生异常改变变。miR-125b-1miR-125b-1（11q2411q24脆性位点）：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、脆性位点）：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子子宫宫癌患者中存在缺失；癌患者中存在缺失；miR-143miR-143和和mir-145mir-145在在结肠结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、子癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫宫癌、癌、淋巴癌等淋巴癌等细细胞系中其表示量也胞系中其表示量也显显著下著下调调；miR-15-92miR-15-92基因簇在人基因簇在人类恶类恶性淋巴瘤中表示上性淋巴瘤中表示上调调。肿瘤表观遗传学第90页肿瘤表观遗传学第91页肿瘤表观遗传学第92页siRNA 诱导诱导DNA 甲基化与甲基化与肿肿瘤瘤发发生生siRNAsiRNA是是RNAiRNAi路径中中路径中中间产间产物，是物，是RNAiRNAi发挥发挥效效应应所必需因子；所必需因子；在在细细胞胞质质中中siRNAsiRNA诱导转录诱导转录后水平特异性基因后水平特异性基因缄缄默默是依靠是依靠RNA-RNARNA-RNA序列序列识别识别；siRNAsiRNA指指导导基因基因组组修修饰饰和和诱导转录诱导转录水平基因水平基因缄缄默默则则是是RNA-DNARNA-DNA序列相互序列相互识别产识别产生生物学效生生物学效应应。肿瘤表观遗传学第93页siRNA诱导诱导DNA甲基化与甲基化与肿肿瘤瘤发发生生已已经经在人在人类类乳腺癌乳腺癌细细胞和非胞和非转转化乳腺上皮化乳腺上皮细细胞胞证实证实了了siRNAsiRNA经过经过RdDMRdDM诱导转录诱导转录水平基因水平基因缄缄默。默。用人工合成靶向用人工合成靶向E-cadherinE-cadherin开启子开启子CpGCpG岛岛siRNAsiRNA，在，在MCF-7MCF-7乳腺癌乳腺癌细细胞和正常乳腺上皮胞和正常乳腺上皮细细胞中胞中诱导诱导出了有意出了有意义义DNADNA甲基化和甲基化和H3K9H3K9甲基化。甲基化。肿瘤表观遗传学第94页肿瘤表观遗传学第95页是一类转录本长度超出200ntRNA分子，它们并不编码蛋白，而是以RNA形式在各种层面上（表观遗传调控、转录调控以及转录后调控等）调控基因表示水平。lncRNA起初被认为是基因组转录“噪音”，是RNA聚合酶II转录副产物，不含有生物学功效。然而，近年来研究表明，lncRNA参加了X染色体缄默，基因组印记以及染色质修饰，转录激活，转录干扰，核内运输等各种主要调控过程，lncRNA这些调控作用也开始引发人们广泛关注。哺乳动物基因组序列中4%9%序列产生转录本是lncRNA（对应蛋白编码RNA百分比是1%），即使近年来关于lncRNA研究进展迅猛，不过绝大部分lncRNA功效依然是不清楚。长链非编码RNA(lncRNA)肿瘤表观遗传学第96页生物学功效许多lncRNA都含有保守二级结构，剪切形式以及亚细胞定位，这种保守性和特异性表明它们是含有功效。但lncRNA功效相对于microRNA和蛋白质功效来说愈加难以确定，因为当前并不能仅依据序列或者结构来推测它们功效。肿瘤表观遗传学第97页