肿瘤抗血管生成疗法专家讲座.pptx

第九章第九章 肿瘤抗血管生成疗法肿瘤抗血管生成疗法肿瘤抗血管生成疗法第1页詞彙介紹詞彙介紹血管生成(Angiogenesis)癌細胞轉移(Metastasis)內皮細胞(Endothelial cell)促血管生成以及抑制血管生成之因子(Anti-and pro-angiogenic factor)Angeion:vesselgenesis:formation肿瘤抗血管生成疗法第2页Normalangiogenesis肿瘤抗血管生成疗法第3页正常胚胎血管新生正常胚胎血管新生(Normal Angiogenesis in Embryo)胚胎發育過程中，需要大量養分以及代謝，新生之血管生成才足以供應快速發育之胚胎正常之生長所需。肿瘤抗血管生成疗法第4页正常成體血管新生正常成體血管新生(Normal Angiogenesis in Adults)因為新生之組織需要大量營養成份以及修補物質，而免疫系統成員亦在 此過程中饰演主要角色，而為新生之血管所運送至受傷組織內。肿瘤抗血管生成疗法第5页HistoryofAntiangiogenicDrugs1971:Thefieldbeganinearly1970swithJudahFolkmanshypothesisthattumorgrowthwouldbehaltedifitweredeprivedofabloodsupply1989:Dr.NapoleneFerraidentifiedandisolateVEGF1996:Dr.JefferyIsnerpublishedfirstclinicaltrialsregardingVEGF:FDAapprovesfirstantiangiogenicdrugtotreatcolorectalcancer(Avastin)肿瘤抗血管生成疗法第6页肿瘤抗血管生成疗法第7页Robust tumor growth requires thepresenceofalocalvascularnetworkthat supplies both oxygen andnutrientstotumorcells.Angiogenesis anti-angiogenic factorsThe Angiogenic Balance pro-angiogenic factors肿瘤抗血管生成疗法第8页contents一、血管生成与肿瘤一、血管生成与肿瘤（1）血管生成普通过程）血管生成普通过程（2）肿瘤血管生成）肿瘤血管生成（3）肿瘤血管生成与肿瘤发生、生长和转移）肿瘤血管生成与肿瘤发生、生长和转移二、肿瘤血管生成评定二、肿瘤血管生成评定三、血管生成抑制剂研究及临床应用现实状况三、血管生成抑制剂研究及临床应用现实状况四、抗血管生成治疗与提升放射治疗敏感性四、抗血管生成治疗与提升放射治疗敏感性五、抗血管生成药品临床试验存在一些问题五、抗血管生成药品临床试验存在一些问题肿瘤抗血管生成疗法第9页第一节、血管生成与肿瘤第一节、血管生成与肿瘤（1）血管生成普通过程血管生成普通过程血管生成(angiogenesis)是指在机体生长发育过程中或创伤修复、缺血缺氧和炎症等情况下，原有微血管内皮细胞(endothelialcell，EC)经过生芽、迁移、增殖与基质重塑等形成新毛细血管过程。肿瘤抗血管生成疗法第10页StructureofvesselsandcapillariesMonocellularlayerofendothelialcellsSmall artery:Capillary:endothelialcell,basallamina,pericytes肿瘤抗血管生成疗法第11页Angiogenesis:Sproutingofcellsfrommatureendothelialcellsofthevesselwall(secretionofproteases,resolutionofBasallamina,migrationtowardsChemotacticgradient,proliferation,Tubeformation)VEGFisfactorlargelyspecificforendothelialcells,bFGFcanalsoinduce,notspecificforEC)肿瘤抗血管生成疗法第12页capillariessproutingintheretinaofanembryonicmouse肿瘤抗血管生成疗法第13页capillarylumenopeningupbehindthetipcell(reddyeinjected)肿瘤抗血管生成疗法第14页包含五个阶段：receptionofangiogenicsignals(yellowspot)fromthesurroundingbyendothelialcells(EC);血管细胞分泌蛋白水解酶降解血管基底膜；EC穿过基底膜迁移到血管周围基质；EC增殖、相互黏附并连接；形成管腔样结构；基质重塑和平滑肌细胞包绕及血管相互吻合形成血管网肿瘤抗血管生成疗法第15页调整血管生成原因A 调整血管生成因子调整血管生成因子及其作用及其作用B 血管壁基质在血管血管壁基质在血管生成中作用生成中作用C 蛋白水解酶系统对蛋白水解酶系统对于血管生成调整于血管生成调整肿瘤抗血管生成疗法第16页A 调整血管生成因子及其作用调整血管生成因子及其作用血管生成促进因子成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactors，FGFs)、血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialgrowthfactors，VEGFs)、血小板源生长因子(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)、转化生长因子-(transforminggrowthfactor-，TGF-)、肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor-，TNF-)、白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)、IL-6、胎盘生长因子等，其中以VEGF作用最强而血管生成抑制因子血管生成抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin)、IL-12、IL-10、血小板因子-4(PF4)、凝血酶敏感蛋白(thrombospondins,TSPs)、IFN-、IFN-和angiopoietin-2等，其中以血管抑素作用最为突出肿瘤抗血管生成疗法第17页肿瘤抗血管生成疗法第18页Sproutingtowardschemotacticgradient:VEGF肿瘤抗血管生成疗法第19页尖端细胞（Tipcells)、柄细胞（Stalkcells)、束细胞（Phalanxcells)肿瘤抗血管生成疗法第20页B 血管壁基质在血管生成中作用血管壁基质在血管生成中作用细胞外基质(extracelluarmatrix，ECM)是血管壁及血管周围组织主要结组成份，主要包含胶原、非胶原支持分子和蛋白多糖/氨基多糖等成份在血管生成诱导期，基底膜发生降解，结组成份出现改变，这有利于EC迁移、增殖与管样结构形成。而在血管生成后期，基底膜发生重塑，形成围绕新生血管支持结构肿瘤抗血管生成疗法第21页C 蛋白水解酶系统对于血管生成调蛋白水解酶系统对于血管生成调整整调整血管生成主要两大蛋白水解酶系统纤溶酶原激活物(PA)及其抑制物(PAI)系统组织型纤溶酶原激活物(t-PA)：EC所合成、贮存和释放尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)：肾小管上皮细胞和血管EC等合成基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制物系统MMPs则是一组能够降解大多数ECM成份蛋白水解酶肿瘤抗血管生成疗法第22页（2）肿瘤与血管生成肿瘤与血管生成肿瘤抗血管生成疗法第23页肿瘤抗血管生成疗法第24页肿瘤抗血管生成疗法第25页肿瘤抗血管生成疗法第26页肿瘤抗血管生成疗法第27页肿瘤抗血管生成疗法第28页肿瘤抗血管生成疗法第29页肿瘤血管形成因子(tumourangiogenesisfactors，TAF)TAF仅起源于肿瘤细胞，无种属特异性；TAF多存在于细胞浆中(但不存在于线粒体或微粒体中)，有也游离于胞核，尤其是核内非组蛋白部分；TAF造成血管形成机理是促进宿主毛细血管内皮细胞分裂(mitogeniceffect)和刺激毛细血管生长肿瘤抗血管生成疗法第30页Mechanisms of tumor neovascularization.(A)Endothelialsproutingisthedominantprocessofvesselgrowth.Luminalendothelialcellsmigratethroughthevesselbasementmembraneintotheunderlyingextracellularmatrix,developinganelongatedsproutingmorphology.(B)Vasculogenicmimicryisthedevelopmentofmicrovascularchannelsbyaggressivetumorcells.(C)Vesselco-optioninvolvestheuseofthepre-existingvasculatureinthehosttissue.(D)Theprocessoftumorneovascularization,involvingthereleaseofproangiogenicfactors(e.g.VEGF)bytumorcellstocauseendothelialactivation,bloodvesselgrowth,andsubsequenttumorexpansion.Mechanisms of tumor neovascularization出芽血管拟态血管共生肿瘤抗血管生成疗法第31页肿瘤新生血管形成过程肿瘤新生血管形成过程(1)肿瘤细胞及其它相关细胞如血管内皮细胞释放各种血管生成因子。(2)在血管生成因子作用下，血管内皮细胞发生形态改变，包含细胞器数目标增多、大小改变以及伪足形成。(3)内皮细胞和肿瘤细胞释放各种蛋白溶酶以降解细胞外基质和毛细血管基底膜，继而引发细胞外基质重塑。(4)内皮细胞从毛细血管后微静脉迁移出来，形成血管新芽。(5)血管内皮细胞增殖。(6)肿瘤血管结构重建。肿肿瘤瘤4.肿瘤新生血管肿瘤新生血管形成形成1.分泌血管形成分泌血管形成因子因子3.内皮细胞增生内皮细胞增生迁移迁移2.对细胞外基质对细胞外基质产生产生蛋白降解作用蛋白降解作用毛细血管出毛细血管出芽芽肿瘤抗血管生成疗法第32页肿瘤新生血管形态结构和功效特点肿瘤新生血管形态结构和功效特点肿瘤抗血管生成疗法第33页Mosaicvessels肿瘤抗血管生成疗法第34页Figure13.33 The Biology of Cancer(GarlandScience)TumorvesselisonlypartiallyoverlaidbypericytesandSMC肿瘤抗血管生成疗法第35页肿瘤内微血管形态结构表现出很大差异，不规则狭窄、扩张及扭曲，仅排列一层内皮细胞、基底膜缺乏或变薄引发肿瘤微血管通透性增高以及易于遭受癌细胞入侵组织学基础。肿瘤微循环表现出低效和相对不足肿瘤细胞更新速度超出内皮细胞2倍，组织间隙流体静压高，血流阻力加大肿瘤抗血管生成疗法第36页（3）肿瘤血管生成与肿瘤发生、生）肿瘤血管生成与肿瘤发生、生长和转移长和转移无血管期：在肿瘤生长早期并没有肿瘤血管出现，肿瘤只向周围生长，而且生长较慢，“细胞群体休止状态”，但非“个体休止状态”早期血管期：当肿瘤血管生成发生后,得到充分营养供给，肿瘤生长快速；晚期血管期：肿瘤逐步增大，肿瘤中央血管出现坏死，肿瘤周围血管增多肿瘤抗血管生成疗法第37页肿瘤抗血管生成疗法第38页侵袭和转移侵袭和转移 1589breastcancerpatientswerefollowedforperiodsaslongas46yearsafterinitialdiagnosisandtreatment肿瘤抗血管生成疗法第39页第二节、肿瘤血管生成评定微血管定量已成为研究焦点之一，血管生长因子检测：VEGF微血管密度(microvesseldensity，MVD)肿瘤抗血管生成疗法第40页VEGF检测方法免疫组化法ELISA法Westernblot法RT-PCR法IHCimageofVEGFstaininginhumanlivercarcinomaformalinfixedparaffinembeddedtissuesection肿瘤抗血管生成疗法第41页(microvesseldensity，MVD)采取免疫组化技术，选择一些特异性抗体，如：因子相关抗原(F-RA)、CD31、CD34、UEA-1等标识肿瘤组织血管内皮细胞，计数单位面积中微血管数目，即为MVD检测肿瘤抗血管生成疗法第42页Vessel and microvessel distributions of the transfected melanoma tumors.Toevaluatetheendothelialcellcontentoftumors,thefixed,embeddedtumortissuesweresectionedandstainedforimmunoreactiveCD31incontroltumors(A)and(B)andIP-10-transfectedmelanomatumors(C)and(D).(E)MicrovesseldensitywasdigitallymeasuredfromfiverandomfieldsusingtheImage-ProPlusprogram(MediaCybernetics,LP).Molecular Therapy()9,846855肿瘤抗血管生成疗法第43页Microvessel density is reduced in thyroid tumors containing PPFP.Immunohistochemical analysis of FA(A,B)and FTC(C,D)demonstrated a 2.3-and 2.5-fold decrease(P 0.005 and P 0.05,respectively)in microvessel density as measured by CD31 staining in adenomas and carcinomas containing PPFP,respectively(B).Reddi H et al.Genes&Cancer;1:480-492follicularadenomas(FA)andcarcinomas(FTC)肿瘤抗血管生成疗法第44页第三节、血管生成抑制剂研究及临血管生成抑制剂研究及临床应用现实状况床应用现实状况肿瘤血管生成抑制剂(tumorangiogenesisinhibitor，TAI)是一类能破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤生长和转移药品。优势：治疗发生时，血管形成已被开启，故TAI治疗含有良好特异性；血管内皮细胞暴露于血流中，药品能直接发挥作用，故剂量小、疗效高、副作用小；内皮细胞基因表示相对稳定，不易产生耐药性。肿瘤抗血管生成疗法第45页抑制肿瘤血管生成策略(1)利用小分子药品和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖、迁移,抑制细胞外基质形成,诱导血管内皮细胞凋亡;(2)利用中和抗体、可溶性受体、受体拮抗剂阻断血管生成因子传递;(3)利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进因子表示。肿瘤抗血管生成疗法第46页TAI可分为五大类：抑制基底膜降解，直接抑制内皮细胞增殖:Endostatin等；抑制血管生长因子活化:VEGF单抗、VEGF-毒素偶合物、VEGFR单抗等；抑制内皮细胞特异性整合素/生存信号；非特异性TAI:如Suramin、钙通道阻断剂碳氧氨咪唑(carboxyaminoimidazole，CAI)、IL-12和IFN-2等。肿瘤抗血管生成疗法第47页(1)直接抑制内皮细胞增殖沙利度胺沙利度胺TNP-470(AGM-1470)血管抑素血管抑素(angiostatin)内皮抑素内皮抑素(endostatin)血管生成抑制素血管生成抑制素(Canstatin)重组血小板因子重组血小板因子-4(rhPF-4)CM101 环氧化酶环氧化酶-2(cyclooxygenase2,COX-2)ZD6126肿瘤抗血管生成疗法第48页内皮抑素EndostatinDiscoveredin1995byJudahFolkmanetalPhaseIclinicaltrialin1999Dr.JamesWatsonpredictedthatDr.Folkmanwouldcureallcancerwithin2yearsDr.Folkmans responseDr.Folkmans response“If you are a mouse and have cancer we can take good care of you.However,in our“If you are a mouse and have cancer we can take good care of you.However,in our experiments we mostly sacrifice the mice.So,I dont know if that qualifies as taking experiments we mostly sacrifice the mice.So,I dont know if that qualifies as taking good care”good care”Endostatinmonomer肿瘤抗血管生成疗法第49页Endostatin 发觉Oreilly MS,et al.Cell 1997;88:277-285.肿瘤抗血管生成疗法第50页Oreilly MS,et al.Cell 1997;88:277-285.Endostatin 抑瘤试验肿瘤抗血管生成疗法第51页第一步：直径大于第一步：直径大于12 mm3肿瘤释肿瘤释放放VEGF及招募及招募 bFGF因子开启肿瘤因子开启肿瘤血管生成步骤。血管生成步骤。第二步：第二步：VEGF及及bFGF刺激毛细血管内刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成血管供给肿瘤所需营养物质。血管供给肿瘤所需营养物质。第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞，抑制正在形成肿瘤血管。皮细胞，抑制正在形成肿瘤血管。第四步：在内皮细胞表面能够识第四步：在内皮细胞表面能够识别血管内皮抑制素特异性受体诱导别血管内皮抑制素特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡。毛细内皮细胞死亡。第五步：携带营养新形成血管被破第五步：携带营养新形成血管被破坏。坏。第六步：因为缺乏营养供给，肿瘤细胞第六步：因为缺乏营养供给，肿瘤细胞死亡。死亡。Folkman教授理论及血管内皮抑制素（教授理论及血管内皮抑制素（Endostatin）作用机理）作用机理肿瘤抗血管生成疗法第52页内皮抑素作用机理1 1、下调血管内皮生长因子下调血管内皮生长因子 VEGF 表示。表示。Kim YM,et al.JBC,277(31):27872-27879.2 2、抑制金属蛋白酶抑制金属蛋白酶 MMP-2 活性。活性。Lee SJ,et al.FEBS letters,:147-152.3 3、抑制内皮细胞迁移抑制内皮细胞迁移，引发细胞周期停滞，诱导内皮细胞凋亡。，引发细胞周期停滞，诱导内皮细胞凋亡。MacDonald NJ,et al.JBC,276(27):25190-25196.Hanai JI,et al.JCB,158(3):529-539.4 4、降低体内血管生成促进因子表示，提升体内血管生成抑制因子表示，经过降低体内血管生成促进因子表示，提升体内血管生成抑制因子表示，经过影响人体基因组近影响人体基因组近12%12%基因来抑制体内病理性血管生成。基因来抑制体内病理性血管生成。Folkman J.Experimental Cell Research,.肿瘤抗血管生成疗法第53页我国首家开发我国首家开发endostatin药品药品山东麦得津生物工程股份有限企业通 用 名：重组人血管内皮抑制素注射液注册商标：恩度TM EndostarTM 英 文 名：Recombinant Human Endostatin Injection类 别：生物制品一类规 格：15mg/3ml/支(2.4105u/支)代 号：YH-16 肿瘤抗血管生成疗法第54页恩度TM (Endostar)首先，恩度TM 不是单纯 Endostatin，是在 ES 母体上创造性添加了9个氨基酸新型 Endostatin，不但使 ES 稳定性提升，半衰期延长，而且生物活性增加。先进工艺，恩度TM 是纯度大于99.9%高纯生物制剂。恩度TM 是人源化蛋白，不会诱导本身抗体产生。恩度TM 蛋白非常稳定，能够室温放置一年依然保持活性，而国外同类产品需要-80冷冻保留。肿瘤抗血管生成疗法第55页期临床试验表表1.1.两组患者疗效比较两组患者疗效比较主要指标NP YH-16NP+抚慰剂P值总有效率(%)35.419.50.0003初治40.023.90.003复治23.98.50.03总临床受益率(%)73.364.00.035初治76.565.00.02复治65.261.70.68总中位TTP(月)6.33.60.0000初治6.63.70.0000复治5.73.20.0002总中位生存时间（月）14.879.900.0000初治15.169.770.0000复治14.6710.000.01861年生存率（）62.7531.460.0000初治64.0831.830.0000复治59.4529.870.0186NP（长春瑞滨联合顺铂）肿瘤抗血管生成疗法第56页期临床试验图图1.1.两组患者生存两组患者生存Kaplan-Meier曲线曲线 试验组中位生存期延长了试验组中位生存期延长了5个月个月（14.9 月月VS 9.9 月月,延长延长 5.0 月，月，P 0.0001），1年生存率提升年生存率提升31.29%(P 0.0001)。肿瘤抗血管生成疗法第57页期临床试验表表2.两组患者不良反应比较两组患者不良反应比较(n=493)毒性类型NPYH-16（n=322）NP抚慰剂（n=167）总不良反应3/4度总不良反应3/4度病例数病例数病例数病例数中性粒细胞降低17152.49328.58550.94728.2出血10532.2113.44728.153.0贫血5115.672.12515.031.8血小板降低20.60010.600恶心/呕吐16550.6268.09053.9116.6腹泻123.710.384.821.2便秘5516.910.33621.621.2粘膜炎30.910.30000转胺酶226.820.684.800总胆红素61.810.310.600发烧61.80010.600皮疹20.610.321.210.6疲乏10431.9123.76136.531.8疼痛3811.720.61810.842.4过敏30.910.30000周围神经毒性30.90053.010.6脱发3912.0002313.821.2心律失常216.410.363.600注：两组不良反应发生率比较无显著差异注：两组不良反应发生率比较无显著差异肿瘤抗血管生成疗法第58页年第一版非小细胞肺癌临床实年第一版非小细胞肺癌临床实践指南（中国版）已将践指南（中国版）已将恩度联合化疗列入了一线标准化治疗列入了一线标准化治疗方案方案肿瘤抗血管生成疗法第59页(2)阻断血管生成因子活性药品阻断血管生成因子活性药品VEGF及其受体及其受体抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGF受体VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂短肽抑制剂肿瘤抗血管生成疗法第60页FDAapproveddrugs肿瘤抗血管生成疗法第61页Gefitinib(Iressa)MechanismofActionSelectivelyinhibitsEGFR-TKBlockageofdownstreamEGFRsignaltransductionpathways,cellcyclearrest,andinhibitionofangiogenesis肿瘤抗血管生成疗法第62页肿瘤抗血管生成疗法第63页Avastin(bevacizumab)AvastinisahumanisedmonoclonalantibodythatspecificallyinhibitsVEGFAvastinrecognisesallmajorisoformsofhumanVEGF1.Presta,et al.Cancer Res 1997肿瘤抗血管生成疗法第64页AvastincausesregressionoftumourvasculatureInapreclinicalmodelusinghumantumour(coloncancer)xenografts,asingleinfusionofAvastindecreasedtumourvascularvolumeby80%1within24hoursofinfusionAvastinsignificantlyreducedMVDinpatientswithrectalcancerinaclinicalsetting21.Yuan,et al.PNAS USA 1996 2.Willett,et al.Nat Med ControlAvastinMVD=microvessel density肿瘤抗血管生成疗法第65页AvastinnormalisesexistingtumourvasculatureInpreclinicalmodels,Avastinhasbeenshowntopruneimmaturevasculaturereducevesselpermeabilityreduceintratumouralpressure1theseeffectsmayhelpmaketumourcellsmoresensitivetocytotoxicchemotherapy24Jain RK.Nat Med;7(9):9879,1.Gerber,Ferrara.Cancer Res 2.Jain.Nat Med;3.Jain.Science 4.Kerbel.Science c)Normalised tumour vasculatureb)Abnormal vasculaturea)Normal vasculature肿瘤抗血管生成疗法第66页Summary:AvastinmodeofactionAngiogenesisisfundamentalfortumourgrowth,andVEGFisthepro-angiogenicfactoratthecentreoftheangiogenicpathwaycontinuousexpressionofVEGFbythetumourmakesitarationaltargetforcancertherapyDirectinhibitionofVEGFbyAvastinallowsforgreaterprecisionthanothermeansoftargetingtheVEGFpathwayunwantedinhibitoryeffectsonnon-VEGF-mediatedfunctionsareavoidedAvastinhasthreesuggestedeffectsontheangiogenicprocess:regressionoftumourvasculaturenormalisationofsurvivingtumourvasculatureinhibitionofnewandrecurrentvesselgrowthRegressionInhibition(key in adjuvant setting)Normalisation肿瘤抗血管生成疗法第67页ExpensiveNewDrugs:AreTheyWorthIt?salesof$2.3billioninUS($3.5billionworldwide)totreatabout100,000patientswithadvancedlung,colonorbreastcancerGenentechprice:$4,000-$9,000amonthCosttoprivateinsurers:Ashighas$35,000amonthNYTimes,July6,Whatsthebenefit?肿瘤抗血管生成疗法第68页PhaseIIItrialofbevacizumabinmetastaticcoloncancerMedian survival:15.6 vs 20.3 mo(HR=0.66,P0.001)Error bars represent 95%confidence intervalsHurwitz H,et al.NEngJMed.;350:2335-2342Percent survivingDuration of survival(mo)2001218300801004060Treatment GroupIFL+placebo(n=411)IFL+Avastin(n=402)246Median survival benefit:4.7 months or 30%increase肿瘤抗血管生成疗法第69页Examiningthecostandcost-effectivenessofaddingbevacizumab(Avastin)tochemoinmetastaticcoloncancerRandomizedtrialcomparedchemotherapyalonevs.chemotherapy+bevacizumabBevacizumabregimenprolongedmediansurvivalfrom15.6to20.3months(p0.001)Costofextra4.7months?$101,500(assuming$5,000permonthforbevacizumab)$259,149peryearoflifegained(notqualityadjusted)肿瘤抗血管生成疗法第70页第五节、抗血管生成治疗与提升放射治第五节、抗血管生成治疗与提升放射治疗敏感性疗敏感性（1）血管生成与放射治疗）血管生成与放射治疗（2）抗血管生成治疗提升放射治疗敏感性抗血管生成治疗提升放射治疗敏感性肿瘤抗血管生成疗法第71页RADIOTHERAPYANDTUMORVOLUME EXPECTED EFFECT IN TUMOR CELLSDNAdamage;p53-mediatedapoptosis;mitoticcelldeath;senescence-likeirreversiblegrowtharrest;apoptosis UNEXPECTED EFFECTS IN TUMOR CELLSTumorgrowingwithinapreviouslyirradiatedbedtendstobemoreinvasiveandtoformmoremetastasisTUMORBEDEFFECT(Milas L et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1997;13:379-83)(Milas L et al.Cancer Res 1988;48:2116-20)(Vicini FA et al.Cancer;97:910-9)(Suit HD et al.Int J Radiat Oncol Biol Phys 1992;23:653-60)(OBrien CJ et al.Am J Surg 1986;152:456-63)(Vikram B.et al.Head Neck Surg 1984;6:730-3)Clinically:Tumorrecidiveswithinapreirradiatedfieldareassociatedwithhigherriskofmetastasisandpoorprognosis肿瘤抗血管生成疗法第72页（1）血管生成与放射治疗）血管生成与放射治疗乏氧肿瘤细胞,对射线耐受能力增强：乏氧细胞经照射后活性氧产生降低,因为射线对肿瘤细胞DNA损伤作用主要依赖活性氧自由基,所以乏氧肿瘤往往对射线不敏感。放射治疗不但对肿瘤细胞有直接或间接杀伤作用，还含有封闭肿瘤血管作用，可使血管内皮细胞退化、变性。伴随肿瘤缩小，肿瘤微血管愈加迂曲、变形、管腔缩小，血流迟缓，血栓形成，使肿瘤乏氧加重。放射治疗本身也可引发肿瘤血管生成活跃，VEGF分泌增加ONPro-angiogenic factorsAnti-angiogenic factors肿瘤抗血管生成疗法第73页Cancer CellbFGFHIF-1VEGFAktNOeNOSTowards Target CellROSVEGF5-40 GyIL-10IL-4IL-3IRinducestheproductionofpro-angiogenicmoleculesbythetumors(McBride WH et al.Radiat Res;162:1-19)(Moeller BJ et al.Cell Cycle;3:1107-10)(Gupta,VK et al.Cancer J;8:47-54)(Gorski,DH et al.Cancer Res 1999;59:3374-3378)肿瘤抗血管生成疗法第74页Cancer Res;68:7323-7331Nature Reviews Cancer;8:425-437HIFIonizingRadiation“UpregulationofHIF-1activitypromotestumorandendothelialcellsurvival.”肿瘤抗血管生成疗法第75页（2）抗血管生成治疗提升放射治疗）抗血管生成治疗提升放射治疗敏感性敏感性机制联联合合使使用用抗抗血血管管生生成成治治疗疗和和放放射射治治疗疗对对肿肿瘤瘤细胞氧合效应细胞氧合效应在放射治疗前使用抗血管生成剂能够抑制血管生成和肿瘤细胞增殖，增加肿瘤灌注，改进氧合状态，提升对放射治疗敏感性。肿瘤抗血管生成疗法第76页联合使用抗血管生长治疗和放射治疗对肿瘤细胞凋亡影响抗血管生成治疗可增加肿瘤细胞凋亡：除了直接由放射治疗引发肿瘤细胞DNA损伤引发外，也可由联合治疗引发内皮细胞杀伤间接引发。内皮细胞损伤后，造成内皮细胞分泌生长因子和受体表示下降，间接引发肿瘤细胞凋亡增加。肿瘤抗血管生成疗法第77页即使，有些人认为抗血管生成治疗可能会引发血管退化，增加乏氧情况，影响肿瘤细胞放射敏感性，但越来越多试验证实，抗血管生成治疗能够改进乏氧情况，增强肿瘤细胞对放射治疗敏感性。RegressionInhibition(key in adjuvant setting)Normalisation肿瘤抗血管生成疗法第78页第六节抗血管生成药品临床试验第六节抗血管生成药品临床试验存在一些问题存在一些问题期临床试验（最大耐受剂量(MTD)和急性毒性）大部分抗血管生成药品并不具备细胞毒药品那样经典剂量依赖性，应该使用小剂量。抗血管生成治疗可能会引发出血/凝血异常，在老年患者中可能还会引发或加剧心血管疾病，其它象伤口愈合、胃肠道溃疡、肾功效、成年妇女卵泡发育、正常月经周期等也会受到影响。故与这些病症相关毒副反应均须进行严密观察和及时处理。肿瘤抗血管生成疗法第79页期临