急性脑梗死的治疗专家讲座.pptx

急性脑梗死治疗 急性脑梗死治疗强调三早，即早期溶栓、早期抗凝和早期康复。早期溶栓、早期康复已无争议，但早期抗凝还有不一样意见。一.急性脑梗死早期溶栓治疗 急性脑梗死早期溶栓治疗是在“缺血半暗带”（ischemic penumbra）和“治疗窗”（therapeutic window）理论基础上于80年代末提出。早期溶栓称为非选择性溶栓，溶栓药是尿激酶和链激酶。这两种药对血栓无特异性（故称非选择性溶栓），是靠大量用药造成全身高纤溶状态，少部分药品到达血栓部位起到溶栓作用。所以必须大量用药才能到达全身高纤溶状态。全身高纤溶状态最轻易出血，如皮肤、结膜、消化道、脑等部位出血，其中脑出血是主要副作用。急性脑梗死的治疗第1页其次，在高纤溶状态同时也会激活凝血系统，会使溶开血栓再凝结，溶栓治疗常见恢复肢体再瘫痪，称之为再梗死。近年国外开展是选择性溶栓，溶栓药是基因重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（rt-PA）。该药在循环中不起作用，只在接触血栓中纤维蛋白才起溶栓作用，所以称为选择性溶栓。rt-PA在循环血中可被其抑制物（PAI）灭活，抵达血栓部位仅是一小部分，所以也必须大量用药。副作用也是出血，而且脑出血副作用大于尿激酶。溶栓所致脑出血，分为症状性出血和非症状性出血两种。在梗死区出血为非症状性出血，CT上呈点、条状高密度灶，或融合成片渗出性出血。症状性出血出血灶，在梗死区外，或在对侧半球，呈团块状。症状性出血危险性大，不适合手术，是溶栓治疗主要死因。急性脑梗死的治疗第2页溶栓治疗适应症按国家九.五攻关课题设计，要求以下：1年纪35-75岁，心原性脑梗死下限可放宽到18岁。2临床表现为颈动脉系综合征（椎基动脉系血栓，全身状态好者也可试行）。3要求在发病后3-6小时内开始溶栓治疗，确切诊疗为进展型卒中、病情不重者可在6-12小时内进行溶栓治疗。4意识清楚或轻度嗜睡，无昏睡、昏迷等严重意识障碍者。5肢体瘫痪在0-3级。6CT扫描除外脑出血和显著低密度改变（于神经功效缺损不对应腔隙灶存在不受限制）。急性脑梗死的治疗第3页溶栓治疗禁忌症1大块脑梗死。病后3-6小时内已出现昏迷或严重失语伴一侧肢体全瘫可疑大块脑梗死者，CT扫描见到脑沟降低、脑回变平有脑水肿者均不能溶栓，降纤酶也要慎用。（依据国外颈内动脉闭塞尸检资料，梗死区几乎都有出血，出血量不大CT上常见不到）。2发病已超出6小时。3年纪大超出75岁、体质瘦弱、伴各种伴发疾病者。4溶栓前病情已显著改进（如TIA，发病后脑梗死症状连续1h以上可除外TIA），或仅有轻微神经功效缺损，如单纯感觉障碍、共济失调和构音障碍、肢体轻瘫（IV级）。5患过脑出血或6个月内有脑梗死。6收缩压180mmHg、舒张压100mmHg，或收缩压100mmHg疑血液动力学障碍所致脑梗死。7妊娠、严重心、肺、肾功效不全、恶性肿瘤。8其它溶栓禁忌症：有活动性内出血，正在使用肝素、华法林等抗凝药，近6个月接收外科手术、分娩、器官活检及严重外伤，近3个月内患急性心梗、感染性心内膜炎，近六个月内患活动性消化道溃疡或胃肠、泌尿系大出血，颅内动脉瘤、血管畸形、颅内肿瘤、糖尿病性视网膜炎，血小板7万，已知出血倾向及出血性疾病。急性脑梗死的治疗第4页国外早期溶栓介绍静脉组：静脉组：国外开展早期溶栓，应用rt-PA（链激酶副作用大，已不再用），设计为随机、双盲、抚慰剂对照、多中心临床试验。按“治疗窗”分成90分钟内、91-180分钟两组。适应症和禁忌症同上。rt-PA剂量0.85-0.9mg/kg（美国有试验组用100mg），1/10量团注，其余静脉滴注，30-60分钟滴完。另一个使用方法是全量静脉一次滴注，30-60分钟滴完。神经功效缺损按欧洲记分法（累计100分）评定，90天用Rankin量表和Barthel指数评定疗效。结果：欧洲14国75个中心完成620例，3个月时按Rankin量表，rt-PA组基本全愈为41%，抚慰剂组29%。颅内出血，rt-PA组19%，抚慰剂组7%。美国NINDS333例，结果是3个月时四项指标rt-PA组均优于抚慰剂组。Barthel指数50%全愈，抚慰剂组38%全愈。但颅内出血，rt-PA组为12例（7%），抚慰剂组2例（1%）。rt-PA溶栓总评价是治愈率高，出血危险大。急性脑梗死的治疗第5页动脉组动脉组：动脉溶栓尚无随机对照大样本资料。溶栓药为尿激酶、rt-PA和链激酶。治疗窗6小时。经皮股动脉插管，微导管穿过血栓，以少许溶栓药送至血栓末端，然后撤管到血栓内部给药溶栓，并观察血管是否开通。如再梗塞可继续给药。溶栓时间30-120分钟，尿激酶用量5-25万单位。一份174例汇报，经血管造影证实39%（67例）完全再通，部分再通36%（62例），总再通率74%，显著高于静脉组。动脉介入溶栓用药量小，脑出血少。一份469例汇报，20例发生症状性脑出血，发生率4%，显著低于静脉组。动脉溶栓并发症有颅内动脉血栓、SAH、动脉穿破、继发血栓、出血性梗死、穿刺部位血肿等，总计在5%左右。椎-基动脉梗死，病情重病死率高，约1/3死亡，静脉溶栓效果不好，可试行动脉介入溶栓。急性脑梗死的治疗第6页我国早期溶栓介绍我国开展急性脑梗死溶栓治疗已十余年，方法各不相同，但做为大规模临床研究，是从国家“九.五”攻关课题（1996-年）开始。由北大一院陈清棠教授牵头，全国17家大学医院协作完成。本课题“急性脑梗死早期治疗（6小时内）临床对照研究”采取国产尿激酶（天普洛新），分两步进行。第一阶段为开放试验，第二阶段为双盲、随机、抚慰剂对照、多中心临床试验。第第一一阶阶段段：开发试验任务是探索尿激酶早期溶栓经验，包含治疗窗、适应症、尿激酶用量使用方法、副作用大小等。第一阶段共完成516例，合格492例。其中3h内43例，3-6h216例，6-12h150例，其余为超出12h者。结果：溶栓后2h神经功效缺损积分开始增加，24h87.53%病例提升10分以上，90天靠近全愈（95分）占46.6%。症状性脑出血16例（3.91%），非症状性脑出血19例（4.64%）。死亡50例（12.22%），其中脑出血8例（3.9%），大块脑梗死26例（6.35%），其余为合并症死亡。尿激酶用量50-150万单位。急性脑梗死的治疗第7页第二阶段（6h内随机、双盲、抚慰剂对照、多中心）：完成511例，三组分别为150万uUK155例，100万Uuk162例，抚慰剂148例，三组病情具备可比性。结果以下：、神经功效缺损积分改进溶栓组与抚慰剂组比较7天P=0.03（有显著差异），90天3h150万100万uP0.056h仅150万uP0.05150万u与100万u比较无显著差异3h内溶栓效果显著好于3-6h。90天完全恢复（0-1）150万u47.10%100万u43.83%抚慰剂37.84%急性脑梗死的治疗第8页死亡45例症状性脑出血6例150万u4例（2.58%）100万u2例（1.58%）抚慰剂0例其它大块脑梗死17例出血性梗死30例150万u14例100万u9例抚慰剂7例全身出血重度1例轻度56例（11.0%）急性脑梗死的治疗第9页国内动脉介入溶栓情况国内动脉介入溶栓情况国家九.五溶栓动脉组，在第一阶段开放试验中完成80例，治疗窗为3小时内，尿激酶用量75万u，再通率84%，症状性脑出血7%，死亡率4%。急性脑梗死的治疗第10页第二阶段经验提醒：第二阶段经验提醒：尿激酶剂量150万u组、100万u组都有效。150万u组优于100万u组。开放试验中50万u组效果不显著（病例数少）,但个人经验是在选择好病例基础上，只用50万u。这么保险，而且相当一部分病人有效。病例选择年纪在65岁以下，身体条件很好,无主要器官功效障碍脑血栓形成。注意，心源性脑梗塞不做溶栓治疗。急性脑梗死的治疗第11页与TIA判别TIA一词1975年被正式采取，现已提出异议。按原来定义是神经系症状不超出24小时自然缓解，不留任何体征。学者们大量统计证实颈内动脉TIA连续时间中位数是14分钟，椎-基动脉系为8分钟。一旦症状连续超出1小时，24小时内缓解仅为14%。1小时内不能完全缓解3小时内仍未快速改进，24小时缓解率为2%。假如按TIA原来概念，等上24小时，则延误宝贵溶栓时间。学者们提出1小时界定TIA。发病1小时仍未缓解，即为脑梗死，应做溶栓治疗。基于上述，学者们提出新命名：无梗死灶不足脑缺血发作（focalischemicattackswithoutinfarction，FIAWI），替换TIA。急性脑梗死的治疗第12页时间窗90分钟（90分钟内能开始治疗），超出90分钟尽可能不做。诱发出血有意识障碍，或CT已显示低密度改变或见到脑沟降低脑回变平提醒有脑水肿（可能大块脑梗死），血压高于180mmhg，年纪70岁（我们经验，体质瘦弱老年人溶栓易出血），心原性脑梗等上述情况均不做溶栓治疗。必须签定知情同意书（而且最少两名权威家眷签字）。急性脑梗死的治疗第13页二、急性脑梗死早期抗凝治疗上上世世纪纪40-50年年代代，应应用用传传统统肝肝素素抗抗凝凝治治疗疗脑脑血血栓，因出血副作用大而终止。栓，因出血副作用大而终止。近近年年因因为为抗抗血血小小板板集集聚聚药药和和新新型型抗抗凝凝剂剂出出现现，抗抗凝凝治治疗疗已已在在临临床床开开展展。当当前前，抗抗凝凝治治疗疗还还有有争争议议，以下意见供参考。以下意见供参考。急性脑梗死的治疗第14页抗凝治疗是临床迫切需要抗凝治疗是临床迫切需要重复发作TIA病人，随时都有发生脑梗死可能。TIA三种归宿中最危险是继发大块脑梗死（TIA另两种归宿是TIA自然停顿和TIA重复发作但不形成血栓），尤其是颈动脉分叉部有动脉硬化大斑块病人（二维dopple能够发觉），在未做动脉内膜切出术时必须进行抗凝治疗。更为遗憾是轻、中型脑梗死病人，入院时走入病房，几天后变成全瘫，原因就是没做抗凝治疗。早期溶栓治疗中，已开始用抗凝剂防止再梗死。这些临床实际说明，抗凝治疗势在必行。急性脑梗死的治疗第15页1.1.低分子肝素低分子肝素抗凝机理低分子肝素是普通肝素经化学和酶学解聚成份子量3000-7000D葡聚糖，平均5000D。低分子肝素与血浆和细胞表面蛋白质结协力不强，生物利用度高达90%，故仅做皮下注射。半衰期长于普通肝素，含有延迟性抗血栓功效，皮下注射后2-6小时抗凝作用最强。抗凝作用是与AT-高度亲合，其结合物抑制凝血酶a、a、a合成，主要作用步骤在a失活，起抗凝作用。另外，还能促进t-PA和PG释放，故用于血栓治疗。低分子肝素治疗剂量不影响凝血指标ATPP改变，常规凝血指标检验不能监测低分子肝素临床应用，作为临床研究可监测低分子肝素浓度、抗Xa活性、凝血酶原片段、D-二聚体等。急性脑梗死的治疗第16页低分子肝素临床应用适应症适应症：频发TIA，进展性卒中，急性脑梗死预防再梗死治疗。另外，用于肾衰透析抗凝，治疗DIC，肾衰高凝状态，不稳定性心绞痛。在治疗急性脑梗死方面已经有多篇报道。禁忌症禁忌症：脑出血，大面积脑梗死，有意识障碍病人。年纪大致质弱、肝肾功效障碍者。心源性脑栓塞，血小板200/100mmhg。用用法：法：0.4ml（4100-5000antiXaIU），腹部皮下注射，一日两次（左右交替），7-10天或依病情确定。应用低分子肝素期间不可同时应用抵克立得、阿斯匹林等抗凝药。急性脑梗死的治疗第17页1、1.抵克力得（塞氯匹啶）抵克力得（塞氯匹啶）抵克力得是比阿斯匹林作用更广泛抗血小板聚集剂抵克力得是比阿斯匹林作用更广泛抗血小板聚集剂。主要作。主要作用是阻断用是阻断ADP激活血小板凝血过程，从源头灭活血小板。包含降激活血小板凝血过程，从源头灭活血小板。包含降低低ADP和纤维蛋白原与血小板膜结合，降低血小板在血管壁粘附，和纤维蛋白原与血小板膜结合，降低血小板在血管壁粘附，延长出血时，降低血液粘度，降低纤维蛋白原，增加红细胞变形延长出血时，降低血液粘度，降低纤维蛋白原，增加红细胞变形能力。与阿斯匹林适用增加抗凝作用。能力。与阿斯匹林适用增加抗凝作用。服用服用24h开始起效，开始起效，5-7天天到达稳态。到达稳态。急性脑梗死的治疗第18页加拿大、美国研究（加拿大、美国研究（CATS）表明，在预防）表明，在预防TIA、卒中、卒中、RIND等作用强于阿斯匹林，另外，有治疗等作用强于阿斯匹林，另外，有治疗SAH、不稳定心绞痛、预防心梗报道。、不稳定心绞痛、预防心梗报道。抵克力得主要抵克力得主要少见副作用是突发中性粒细胞降低，多发生于服药少见副作用是突发中性粒细胞降低，多发生于服药3个月个月。所以，必须定时检验周围血象。长久服用出血。所以，必须定时检验周围血象。长久服用出血时延长，不宜手术，可时延长，不宜手术，可给一剂地塞米松给一剂地塞米松20mg逆转出逆转出血时延长。血时延长。急性脑梗死的治疗第19页使用方法使用方法：0.25BID口服5-7天，然后0.25QD再服5-7天，有条件可长久服用，或改服阿斯匹林。抵克力得并用阿斯匹林临床试验效果好，但出血危险大，还未在临床广泛应用。急性脑梗死的治疗第20页氯吡格雷（氯吡格雷（clopidogrel）是新一代抗血小板聚集药。作用机理与抵克力得类似，选择性抑制ADP与血小板受体结合能抑制花生烯四酸、胶原和凝血酶等引发血小板聚集，是从源头阻断血小板聚集。该药极少出现粒细胞降低和血小板降低紫癜，比抵克力得副作用小。抗血小板聚集作用强于抵克力得6倍以上。使用方法：每日5075mg1次或分2次口服，1小时达峰浓度，半衰期8小时。急性脑梗死的治疗第21页3.阿斯匹林阿斯匹林作用是使环氧化酶不可逆地乙酰化，不能形成过氧化物，完全阻断TXA2合成，即使体内阿斯匹林剂量低也能在几分钟内快速有效地阻断血小板环氧化酶。血小板在循环中寿命7-10天，一旦被阿斯匹林抑制后，永远不再生成TXA2。TXA2是强烈血小板聚集物质，使血管强烈收缩。阿斯匹林预防心脑血管病关键步骤是阻断TXA2合成。高粘、高胆固醇、高纤维蛋白原影响阿斯匹林抗血小板作用。急性脑梗死的治疗第22页阿斯匹林剂量国内外还未做出必定结论。国外一项研究，每日口服20-325mg可起到抑制血小板作用，因为这种抑制有累积作用，理论上到达最大抑制血小板指标是TXA2合成率降低95%。国外推荐剂量是160-325mg/日，再大剂量胃痛胃出血发生率增加。停服7-10天血小板功效恢复。大样本meta分析确认，阿斯匹林效果男性和女性相同。急性脑梗死的治疗第23页4.4.潘生丁潘生丁 新近6602例前瞻性研究，分为阿斯匹林50mg/d、潘生丁400mg/d、与二者并用及抚慰剂对照，在降低卒中或死亡相对危险率上，前二者分别是13%、16%，说明潘生丁有效。急性脑梗死的治疗第24页三、急性脑梗死多方式治疗急性脑梗死病理过程，经多年动物模型（在体和急性脑梗死病理过程，经多年动物模型（在体和离体）系统研究，提出了缺血级联反应理论。这一系离体）系统研究，提出了缺血级联反应理论。这一系列反应由缺血开始开启，包含八个方面。第一是缺血，列反应由缺血开始开启，包含八个方面。第一是缺血，第二八是缺血再灌损伤。第二八是缺血再灌损伤。急性脑梗死的治疗第25页第一第一脑血流降低（缺血）脑血流降低（缺血）早期溶栓早期溶栓第二第二神经递质释放（神经递质释放（NMDA）MK-801第三第三钙离子内流钙离子内流钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂第四第四酶激活（钙激酶、蛋白激酶、脂酶、一氧化氮合酶激活（钙激酶、蛋白激酶、脂酶、一氧化氮合成酶成酶)第五第五一氧化氮、自由基一氧化氮、自由基二十一氨基类固醇二十一氨基类固醇第六第六基因表示基因表示第七第七白细胞粘附白细胞粘附抗抗ICAM-1第八第八凋亡凋亡急性脑梗死的治疗第26页当前，反抗脑缺血是早期溶栓，其余均为脑保护治疗。各种脑保护剂均处于试验或、期临床试验阶段。其中，有必定疗效是尼莫地平。尼莫地平在治疗蛛网膜下腔出血、抢救心脑复苏方面有效，可延长治疗窗，用量大到每日口服240mg（60mgQ6H）。经临床对照试验证实胞二磷胆碱静滴mg/d有效。双阿斯匹林交链血红蛋白（diaspirincross-linkedhemoglobinDCLHb）能携氧，降RBC比容，起血液稀释作用，延长治疗窗，降低梗死体积，临床试验证实对脑梗死有效。另外须注意是激素能使梗死灶扩大，不主张用。急性脑梗死的治疗第27页