肾病综合征的诊断和治疗专家讲座.pptx

肾病综合征诊疗和治疗肾病综合征的诊断和治疗第1页肾病综合征诊疗标准大量蛋白尿大量蛋白尿 3.5g/d3.5g/d低蛋白血症低蛋白血症 30g/L 30g/L高脂血症高脂血症水肿水肿肾病综合征的诊断和治疗第2页肾病综合征分类临床分类临床分类病理分类病理分类肾病综合征的诊断和治疗第3页肾病综合征临床分类原发肾病综合征原发肾病综合征 型型 型型继发肾病综合征继发肾病综合征 SLE 过敏性紫癜过敏性紫癜 糖尿病糖尿病 乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒 肿瘤肿瘤肾病综合征的诊断和治疗第4页肾病综合征病理分类微小病变微小病变系膜增生性肾炎系膜增生性肾炎膜增生性肾炎膜增生性肾炎局灶节段性肾小球硬化局灶节段性肾小球硬化膜性肾病膜性肾病肾病综合征的诊断和治疗第5页肾病综合征病理分类微小病变微小病变 荧光：阴性荧光：阴性 光镜：肾小球基本正常光镜：肾小球基本正常 电镜：上皮细胞足突融合，空泡变性电镜：上皮细胞足突融合，空泡变性 临床：儿童、青少年、老年临床：儿童、青少年、老年 型肾病综合征型肾病综合征肾病综合征的诊断和治疗第6页肾病综合征病理分类系膜增生性肾炎系膜增生性肾炎 荧光：荧光：IgG IgA IgM C3 光镜：系膜细胞和基质不一样程度增生光镜：系膜细胞和基质不一样程度增生 其余基本正常其余基本正常 电镜：同光镜电镜：同光镜 临床：青少年、中年、老年临床：青少年、中年、老年 多为多为型肾病综合征型肾病综合征肾病综合征的诊断和治疗第7页肾病综合征病理分类膜增生性肾炎膜增生性肾炎 荧光：荧光：C3、(IgG)光镜：基底膜增厚、系膜细胞增生、系光镜：基底膜增厚、系膜细胞增生、系 膜基质扩张膜基质扩张 电镜：电子致密物沉积于内皮下及系膜电镜：电子致密物沉积于内皮下及系膜 区、基膜内、上皮下区、基膜内、上皮下 临床：青少年，临床：青少年，型型NS,NS,贫血、贫血、C3C3肾病综合征的诊断和治疗第8页肾病综合征病理分类 局灶节段肾小球硬化局灶节段肾小球硬化 荧光：荧光：IgM C3 光镜：局灶节段肾小球硬化，玻璃样物光镜：局灶节段肾小球硬化，玻璃样物 质沉积于内皮下质沉积于内皮下 电镜：大部分足突融合，上皮细胞与足电镜：大部分足突融合，上皮细胞与足 突与基底膜脱离突与基底膜脱离 临床：青少年，临床：青少年，型肾病综合征型肾病综合征肾病综合征的诊断和治疗第9页肾病综合征病理分类膜性肾病膜性肾病 荧光：荧光：IgG C3 光镜：基底膜增厚，上皮下免疫复合物光镜：基底膜增厚，上皮下免疫复合物 沉积沉积 电镜：电子致密物沉积于上皮下电镜：电子致密物沉积于上皮下 临床：成年人，临床：成年人，、型型NSNS肾病综合征的诊断和治疗第10页肾病综合征诊疗肾病综合征诊疗原发病诊疗原发病诊疗临床诊疗临床诊疗病理诊疗病理诊疗肾功效诊疗肾功效诊疗肾病综合征的诊断和治疗第11页肾病综合征治疗肾病综合征治疗原发病治疗原发病治疗对症支持治疗对症支持治疗合并症治疗合并症治疗肾病综合征的诊断和治疗第12页肾病综合征治疗肾病综合征治疗微小病变：激素微小病变：激素 （免疫抑制剂）（免疫抑制剂）系膜增生性肾炎：激素系膜增生性肾炎：激素（免疫抑制剂）（免疫抑制剂）膜增生性肾炎：四联疗法膜增生性肾炎：四联疗法局灶节段性肾小球硬化：激素局灶节段性肾小球硬化：激素+免疫抑制剂免疫抑制剂膜性肾病：激素膜性肾病：激素+免疫抑制剂免疫抑制剂肾病综合征的诊断和治疗第13页难治性原发性肾病综合征难治性原发性肾病综合征难治性原发性肾病综合征定义难治性原发性肾病综合征定义微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型；膜性微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型；膜性肾病、局灶节段肾小球硬化及膜增生性肾炎中激素抵抗肾病、局灶节段肾小球硬化及膜增生性肾炎中激素抵抗型。型。激素依赖激素依赖应用皮质激素有效，但撤药过程中复发应用皮质激素有效，但撤药过程中复发2 次或以上。次或以上。激素抵抗激素抵抗应用强松或相当于强松应用强松或相当于强松1mg/kg/d以上达以上达8-12周以上无效。周以上无效。肾病综合征的诊断和治疗第14页肾病综合征治疗肾病综合征治疗新型免疫抑制剂新型免疫抑制剂-霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF）骁骁 悉悉肾病综合征的诊断和治疗第15页MMF作用机理作用机理T细胞和细胞和B细胞比其它类型细胞更多地依赖鸟细胞比其它类型细胞更多地依赖鸟嘌呤核苷酸从头合成路径。嘌呤核苷酸从头合成路径。MMF对对T、B淋巴细胞增殖过程中淋巴细胞增殖过程中DNA合成，合成，有选择性抑制作用。有选择性抑制作用。因而，因而，MMF能对能对IMPDH产生竞争性、可逆性产生竞争性、可逆性抑制，从而阻断抑制，从而阻断T、B淋巴细胞淋巴细胞DNA合成，经合成，经过抗增殖作用产生免疫抑制效应。过抗增殖作用产生免疫抑制效应。肾病综合征的诊断和治疗第16页CD4CD4皮质类固醇激素供体 HLAIL-1IL-2受体IL-2IL-2IL-2IL-4,IL-5,IL-6IL-2受体IL-2受体克隆增殖克隆增殖克隆增殖抗体生成补体激活免疫反应激活和扩增细胞免疫体液免疫肾 脏CsA/FK506CsA/FK506ZenapaxZenapaxZenapax由由 CellCept 阻断阻断由由 CellCept 阻断阻断抗原提呈细胞B细胞B细胞由由 CellCept 阻断阻断由由 CellCept 阻断阻断CD8CD8T辅助细胞CD4细胞毒 T 细胞CD8B 细胞T辅助细胞CD4骁悉作用于淋巴细胞激活后后期反应，使细胞停留在细胞分裂周期S 期，阻断分化，高选择性抑制T，B淋巴细胞增殖。作用位点MMF作用机理肾病综合征的诊断和治疗第17页MMF作用机理研究进展作用机理研究进展抑制抑制 T、B-淋巴细胞增殖淋巴细胞增殖(Eugui et al 1991)抑制抑制B淋巴细胞产生抗体淋巴细胞产生抗体(Allison et al 1991,Chang et al 1993,Eugui et al 1995)抑制糖基化和黏附分子表示抑制糖基化和黏附分子表示(Allison et al 1993)抑制细胞因子产生抑制细胞因子产生(Chang et al 1993,Nagy et al 1993)抑制动脉平滑肌细胞抑制动脉平滑肌细胞,成纤维细胞和上皮细胞增生成纤维细胞和上皮细胞增生(Allison&Eugui 1993,Eugui et al 1991,Raisanen-Sokolowski et al 1995)终止排斥反应终止排斥反应(Platz et al 1991)在慢性排斥反应动物模型显示有效在慢性排斥反应动物模型显示有效(Morris et al 1990,Steele et al 1993,OHair et al 1994,Gregory et al 1995)肾病综合征的诊断和治疗第18页MMF作用机理研究进展作用机理研究进展阻断人抗体反应阻断人抗体反应(Kimball et al 1996,Smith et al 1998,Duane et al)降低降低PRAs(Schmid et al 1998,Montgomery et al,Schweitzer et al)降低人血小板聚集降低人血小板聚集(Malyszko et al)抑制淋巴细胞向排斥反应和炎症反应局部迁移抑制淋巴细胞向排斥反应和炎症反应局部迁移(Li et al 1998,Blaheta et al 1999)抑制抑制 IL-12&INF ，但不抑制，但不抑制 IL-10。有利于有利于Th2反应反应(Lui et al 1998,Mehling et al)降低人黏附分子降低人黏附分子(VCAM)表示表示(Li et al 1998)抑制巨噬细胞成熟和功效抑制巨噬细胞成熟和功效(Mehling et al)降低共刺激分子降低共刺激分子(CD40,80&86),MHC 和黏附分子在树突和黏附分子在树突状细胞表示状细胞表示(Mehling et al)肾病综合征的诊断和治疗第19页MMF作用机理研究进展作用机理研究进展降低降低 iNOS催化下催化下NO产生产生(Senda et al 1995,Winklhofer et al 1999)诱导活化诱导活化T细胞凋亡细胞凋亡(Cohn et al 1996)，但不准对肾小管上但不准对肾小管上皮皮(Pardo-Mindan et al 1999)对对anti-CD40L单抗诱导免疫耐受作用无拮抗单抗诱导免疫耐受作用无拮抗(Smiley et al)对活化诱导细胞凋亡（对活化诱导细胞凋亡（AICD）无抑制作用）无抑制作用(T.Strom)抑制卡氏肺囊虫抑制卡氏肺囊虫(Oz&Hughes 1997,Keown et al 1996)抑制抑制 HIV复制复制(Ichimura&Levy 1995,Margolis et al 1999,Chapuis et al)抑制抑制HBV复制复制(Gong et al 1999)抑制抑制HCV复制复制(有争议有争议)肾病综合征的诊断和治疗第20页骁悉药代动力学骁悉药代动力学口服后快速水解为含有免疫抑制活性口服后快速水解为含有免疫抑制活性MPA 口服平均生物利用度达口服平均生物利用度达94%吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度吸收完全，个体差异小，无须监测血中浓度 97%MPA与蛋白质结合与蛋白质结合肾病综合征的诊断和治疗第21页骁悉药代动力学骁悉药代动力学肠肝再循环出现第二个血浆肠肝再循环出现第二个血浆MPA浓度高峰浓度高峰 MPA主要经过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转化酶主要经过肠胃和肝脏葡萄糖醛酸转化酶代谢代谢 形成无生物活性酚化葡萄糖苷糖（形成无生物活性酚化葡萄糖苷糖（MPAG）排泄主要经过肾脏，尿中排泄主要经过肾脏，尿中87%以以MPAG形式形式排出排出 以以MPA形式排出形式排出1%肾病综合征的诊断和治疗第22页MMF临床应用临床应用MMF在难治性肾病综在难治性肾病综合征中应用合征中应用肾病综合征的诊断和治疗第23页观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合观察性研究证实对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者，依赖或激素抵抗者，MMF联合糖皮质激素有联合糖皮质激素有必定疗效。可用于环磷酰胺等药品无效或有必定疗效。可用于环磷酰胺等药品无效或有严重副作用时。严重副作用时。当前观察性研究资料显示当前观察性研究资料显示MMF联合糖皮质联合糖皮质激素对难治性原发性肾病综合征中膜性肾病、激素对难治性原发性肾病综合征中膜性肾病、局灶节段肾小球硬化症亦有部分疗效。局灶节段肾小球硬化症亦有部分疗效。肾病综合征的诊断和治疗第24页骁悉治疗骁悉治疗41例原发例原发NS临床临床（复复 发发.难难 治）治）男性男性2828例，女性例，女性1313例例平均年纪平均年纪38.214.138.214.1（14147171）岁）岁病理诊疗：病理诊疗：MCD 5MCD 5例；例；MsPGN 14MsPGN 14例；例；MN 18MN 18例例 FSGS 3 FSGS 3例；例；MPGN 1MPGN 1例例骁悉初始剂量骁悉初始剂量1.01.02.0g/d,2.0g/d,连续连续3 3月月减药剂量减药剂量0.5-0.75g/d,0.5-0.75g/d,连续连续3 3月或以上月或以上重复肾活检重复肾活检4 4例例(治疗治疗6 6月月)肾病综合征的诊断和治疗第25页MMF治疗难治性肾病综合症治疗难治性肾病综合症MCDMsPGNMNFSGSMPGN完全缓解完全缓解21021部分缓解部分缓解3411无效累计5145182311王海燕等，王海燕等，JASN,肾病综合征的诊断和治疗第26页MMF治疗抵抗性膜性肾病治疗抵抗性膜性肾病16例例MN：15例激素抵抗，例激素抵抗，6例细胞毒药品无效，例细胞毒药品无效，5例例 CsA无效无效MMF 0.5-2.0g/d治疗治疗8个月，激素逐步减量个月，激素逐步减量14例完成例完成6个月治疗，有效率个月治疗，有效率9/13蛋白尿减半中位数时间：蛋白尿减半中位数时间：3个月个月Scr、Salb无改变，胆固醇从无改变，胆固醇从265233mg/dl（P0.001)副反应；副反应；WBC降低、腹泻和病毒感染各降低、腹泻和病毒感染各1例。例。Miller G et al,AJKD,肾病综合征的诊断和治疗第27页MMF在在部部分分原原发发性性难难治治性性MN中中可可显显著著降降低低蛋蛋白白尿尿，预预测测在在对对其其它它免免疫疫抑抑制制剂剂治治疗疗还还未未失败失败MN病人中，使用病人中，使用MMF效果更加好。效果更加好。MMF治疗抵抗性膜性肾病治疗抵抗性膜性肾病结论：Miller G et al,AJKD,肾病综合征的诊断和治疗第28页MMF治疗原发性肾小球疾病治疗原发性肾小球疾病46例，例，M/F:28/18，平均，平均45.5岁岁MCD 15.2%，FSGS 39.1%，MN 37%,其它其它8.7%Up/c 4.7 1.1，SAlb 3.4 4.1g/dl(P0.001)肾功效得到改进：SCr 1.3 1.2mg/dl，100/Scr 76.9 83.3(P0.05)GFR 59.4 67.3ml/min/1.73m2(P0.05)Choi MJ et al,KI,肾病综合征的诊断和治疗第29页MMF治疗原发性肾小球疾病治疗原发性肾小球疾病MCD：5/6完全撤除激素完全撤除激素FSGS：Up/c 2.7 0.8(P=0.001)MN：Up/c 7.3 1.5(P=0.001)其它：其它：IgAN(n=3):蛋白尿部分缓解，蛋白尿部分缓解，2/3肾功效有改进肾功效有改进MPGN(n=1):蛋白尿部分缓解，肾功效有改进蛋白尿部分缓解，肾功效有改进结论：MMF治疗原发性GN，大部分患者能耐受，并能撤除激素，改进肾病综合征，稳定肾功效Choi MJ et al,KI,肾病综合征的诊断和治疗第30页MMF在肾脏疾病中在肾脏疾病中使用方法使用方法肾病综合征的诊断和治疗第31页使用方法使用方法成人推荐起始应用剂量为成人推荐起始应用剂量为1.5g/d。个别体。个别体重超大或病情严重者可予重超大或病情严重者可予2.0g/d，天天分，天天分两次空腹服用。两次空腹服用。诱导治疗期为诱导治疗期为3至6个月，以后逐步减量。以后逐步减量。维持剂量不应小于维持剂量不应小于0.75g/d。维持治疗时间维持治疗时间过短过短(如如6个月个月)，则停药后易复发。在停，则停药后易复发。在停用用MMF后可继以其它免疫抑制剂维持。后可继以其它免疫抑制剂维持。肾病综合征的诊断和治疗第32页 骁悉治疗原发性肾病综合征使用方法骁悉治疗原发性肾病综合征使用方法 初初 始剂始剂 量量 11.5g/d,分分 二二 次次 服服 持持 续续 36 个个 月月 减减 药剂量药剂量 0.51.0 g/d,分分 二次二次 服服 持持 续续 36 月月 维维 持持 剂量剂量 0.50.25/d,一一 次次 服服 维持维持 一段时间一段时间肾病综合征的诊断和治疗第33页副作用副作用MMF短期副作用较环磷酰胺及环孢短期副作用较环磷酰胺及环孢素素A等其它免疫抑制剂为轻。等其它免疫抑制剂为轻。但少数患者仍可有严重副作用。但少数患者仍可有严重副作用。用药过程中仍应亲密观察。用药过程中仍应亲密观察。长久副作用尚无临床资料。长久副作用尚无临床资料。肾病综合征的诊断和治疗第34页副作用副作用（1）胃胃肠肠道道症症状状：MMF药药品品代代谢谢过过程程中中存存在在肝肝肠肠循循环环，空空腹腹服服药药能能够够提提升升药药品品利利用用度度。但但部部分分患患者者空空腹腹服服用用能能够够出出现现腹腹泻泻、腹腹胀胀、腹腹痛痛等，多在减量后好转。等，多在减量后好转。（2）细细菌菌感感染染：大大剂剂量量MMF治治疗疗过过程程中中可可合合并并各各种种细细菌菌感感染染，如如肺肺炎炎、淋淋巴巴结结炎炎、疖疖肿肿和和丹丹毒毒。加加用用敏敏感感抗抗生生素素能能够够控控制制感感染染者者可可不不停停用用MMF，严重者应将，严重者应将MMF减量或停用。减量或停用。肾病综合征的诊断和治疗第35页副作用副作用（3）骨髓抑制：）骨髓抑制：可可有有WBC降降低低，3000/dL时时MMF应应减减半半量量，待待WBC计计数数恢恢复复后后MMF剂剂量量可可考考虑虑回回到到原原量量；如如WBC/dL则则应应停停药。药。个个别别可可出出现现贫贫血血，减减量量后后可可恢恢复复，但但较较快快出出现现严严重重贫贫血血（如（如2周内下降达周内下降达2g/dL）则应及时停药。）则应及时停药。血小板降低罕见，如血小板降低罕见，如PLT下降达下降达6.0万万/dl，应及时停药，应及时停药。肾病综合征的诊断和治疗第36页副作用副作用（4）病病毒毒感感染染：可可出出现现各各种种病病毒毒感感染染，如如疱疱疹疹病病毒毒、巨巨细细胞胞病病毒毒等等感感染染。应应加加用用对对应应抗抗病病毒毒治疗。严重者应将治疗。严重者应将MMF减量或停用。减量或停用。（5）肿肿瘤瘤：长长久久服服用用时时应应警警觉觉，合合理理用用药药时时发发生率小于生率小于3%肾病综合征的诊断和治疗第37页副作用副作用（6）致致畸畸：服服MMF期期间间基基停停药药6周周内内妇妇女仍需避孕女仍需避孕（7）其其它它：个个别别病病人人能能够够出出现现一一过过性性ALT升升高高，如如不不伴伴有有黄黄疸疸可可观观察察并并继继续续用药，多能够在用药，多能够在2-4周左右恢复正常。周左右恢复正常。肾病综合征的诊断和治疗第38页注意事项注意事项1.用药开始时应每用药开始时应每2周监测血常规、肝功效。用周监测血常规、肝功效。用药过程中如无副作用出现，应每个月定时检验药过程中如无副作用出现，应每个月定时检验血常规和肝功效。出现轻度异常时应最少每七血常规和肝功效。出现轻度异常时应最少每七天检验一次，直至恢复正常后再改为每个月一天检验一次，直至恢复正常后再改为每个月一次。六个月内无副作用可每次。六个月内无副作用可每3个月检验一次。个月检验一次。2.MMF通常与激素适用，通常与激素适用，在适用时，激素剂在适用时，激素剂量有可较单用时稍小或减量稍快量有可较单用时稍小或减量稍快。但有临床研但有临床研究证据表明，单用究证据表明，单用MMF也可有疗效。也可有疗效。肾病综合征的诊断和治疗第39页注意事项注意事项3.MMF不宜与硫唑嘌呤同时适用。但不宜与硫唑嘌呤同时适用。但MMF停停药后继用硫唑嘌呤是可行（序贯治疗）。药后继用硫唑嘌呤是可行（序贯治疗）。4.在临床上应防止在缺乏病理诊疗或在非难治在临床上应防止在缺乏病理诊疗或在非难治性肾病综合征时即将性肾病综合征时即将MMF作为第一线用药倾作为第一线用药倾向。向。5.在肾功效损害时，在肾功效损害时，MMF宜从较小剂量起始，宜从较小剂量起始，逐步加量逐步加量肾病综合征的诊断和治疗第40页肾病综合征治疗肾病综合征治疗对症支持治疗对症支持治疗 1 休息与活动休息与活动 2 饮食治疗饮食治疗 3 利尿治疗利尿治疗 4 降压治疗降压治疗 5 降脂治疗降脂治疗 6 抗凝治疗抗凝治疗肾病综合征的诊断和治疗第41页肾病综合征治疗肾病综合征治疗合并症治疗合并症治疗 1 感染感染 2 血栓形成血栓形成 肺肺 20%，肾，肾35%，深静脉，深静脉6%3 ARF肾病综合征的诊断和治疗第42页肾病综合征的诊断和治疗第43页