统计分析在药学领域的应用教材.pptx

统计分析在药学领域应用（统计分析在药学领域应用（3 3）年年0202月月0202日日统计分析在药学领域的应用教材第1页CONTENTSCONTENTS统计分析在药品稳定性研究中应用 1统计分析其它应用3统计分析在连续工艺确认中应用 2目 录统计分析在药学领域的应用教材第2页1 统计分析在药品稳定性研究中应用 稳定性研究监测点选择与法规符合性稳定性研究监测点选择与法规符合性 稳定性研究数据回归评价稳定性研究数据回归评价 统计分析在药学领域的应用教材第3页影响原因：光照、温度、湿度等，造成有效成份改影响原因：光照、温度、湿度等，造成有效成份改变。目目标：找到影响原因与找到影响原因与结果之果之间相关性，相关性，从而能从而能够给出适合出适合储存条件下能存条件下能够相相对稳定定贮存期限，存期限，考考查改改变趋势。做做预测就是做回就是做回归。稳定性研究一定是以市售包装包装定性研究一定是以市售包装包装进行，研究行，研究应尽可能降尽可能降维处理，理，仅为与与时间相关性，相关性，连续3批批之之间无其它条件差异性，尤其是用于注册申无其它条件差异性，尤其是用于注册申报考考查样品。品。试验样品：品：影响原因影响原因试验通常只需通常只需1 1个批次个批次样品；如品；如试验结果不明确，果不明确，则应加加试2 2个批次个批次样品。品。加速加速试验和和长久久试验通常采取最少通常采取最少连续3 3个批次个批次样品品进行。行。稳定性研究监测点选择与法规符合性 统计分析在药学领域的应用教材第4页稳定性研究监测点选择与法规符合性 制制剂质量量“显著改著改变”定定义为：1.含量与初始含量与初始值相差相差5%（初始（初始值是是100%），任意两点），任意两点间移移动极差不超出极差不超出5%。2.任何降解任何降解产物超出使用期物超出使用期标准要求程度。准要求程度。3.外外观、物理性、物理性质、功效性、功效性试验（如：（如：颜色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、色、相分离、再分散性、沉淀或聚集、硬度、每硬度、每揿剂量）不符合。一些物理性量）不符合。一些物理性质（如：栓（如：栓剂变软、霜、霜剂熔化）熔化）改改变可能会可能会在加速在加速试验条件下出条件下出现；“显著改著改变”还包含：包含：1.pH值不符合要求；不符合要求；2.12个个剂量量单位溶出度不符合要求。位溶出度不符合要求。统计分析在药学领域的应用教材第5页稳定性研究监测点选择与法规符合性 稳定性研究定性研究统计分析：分析：应对可能会随可能会随时间改改变定量指定量指标（通常（通常为活性成份含量、降解活性成份含量、降解产 物水平物水平及其它相关及其它相关质量属性等）量属性等）进行行统计分析，分析，详细方法是：方法是：1.将平均曲将平均曲线95%单侧置信限与置信限与认可可标准相交点所准相交点所对应时间 点作点作为使用期（复使用期（复检期）。期）。2.对每批每批样品回品回归曲曲线斜率和截距斜率和截距进行行统计检验，P值0.25，批次批次间变异异较小，即（无小，即（无显著著性差异）；性差异）；P值0.25，批次，批次间变异异较大，不能合并分析，使用期（复大，不能合并分析，使用期（复检期）期）应依据其中最短批依据其中最短批次次时间确定。确定。回回归曲曲线：时间和初始和初始值矩矩阵（非（非规律性、直接引用四分位法切比雪夫定理）律性、直接引用四分位法切比雪夫定理）统计分析在药学领域的应用教材第6页经惯用到比用到比对性差异性差异评定，定，选择方差分析和卡方方差分析和卡方检验方差分析方差分析(ANOVA)(ANOVA)：用于两个及两个以上：用于两个及两个以上样本均数差异本均数差异显著性著性检验，比，比较振幅差异比振幅差异比较。卡方卡方检验：百分数如：合格品率，一次到：百分数如：合格品率，一次到货率。包含取率。包含取样是否有代表性，偏差整改后是否有是否有代表性，偏差整改后是否有效。效。稳定性研究数据回归评价统计分析在药学领域的应用教材第7页稳定性研究数据回归评价统计分析在药学领域的应用教材第8页稳定性研究数据回归评价统计分析在药学领域的应用教材第9页稳定性研究数据回归评价回回归方程方程批次批次 稳定定时1 1结果果 =0.32660-0.03358月月 6.21972 2结果果 =0.41642-0.04434月月 6.69743 3结果果 =0.4-0.04425月月 6.2197模型汇总模型汇总 S R-sq R-sq S R-sq R-sq（调整）（调整）R-sq(R-sq(预测预测)0.0102536 99.23%98.80%95.13%0.0102536 99.23%98.80%95.13%P=0.000P=0.000原因原因“月份月份”、“批次批次”、“月份和批次交互作用月份和批次交互作用”三个三个P值（P=0.000P=0.000）均小于）均小于0.25，“月份月份”、“批次批次”及及“月和批月和批次交互作用次交互作用”均非常均非常显著，表明著，表明产品品A每个批次回每个批次回归方程含有不一方程含有不一样截距和斜率。截距和斜率。统计分析在药学领域的应用教材第10页2 统计分析在连续工艺确认中应用 统计分析在药学领域的应用教材第11页第一百零一条第一百零一条应该按照操作按照操作规程程对纯化水、注射用水管道化水、注射用水管道进行清洗消毒，行清洗消毒，并有相关并有相关统计。发觉制制药用水微生物用水微生物污染到达警戒程度、染到达警戒程度、纠偏程度偏程度时应该按照操作按照操作规程程处理。理。无菌附无菌附录（第十条（第十条-八）八）应该按照按照质量量风险管理原則管理原則对C级洁净区和区和D级洁净区（必区（必要要时）进行行动态监测。监控要求以及警戒程度和控要求以及警戒程度和纠偏程度可依据操作性偏程度可依据操作性质确定，但自确定，但自净时间应该到达要求要求。到达要求要求。连续工艺确认设计与实施统计分析在药学领域的应用教材第12页连续工工艺确确认设计与与实施都依据数据施都依据数据统计分布分布数据采集数据采集应该基于基于验证（首次（首次验证、重大、重大变更更验证）数据分）数据分类数据分析数据分析结果警戒限、行果警戒限、行动限限设定（与定（与变更）基于切比雪夫定理（箱更）基于切比雪夫定理（箱线图、散点、散点图、连线图）数据数据统计基基础年度年度验证计划（主划（主计划）起草划）起草则是依据是依据单值移移动极差极差图来确定来确定警戒程度（警戒程度（UCL）、纠偏程度纠偏程度(LCL)：首选公差四分位法（基于切比雪夫定理）；首选公差四分位法（基于切比雪夫定理）；备选以正态备选以正态分布为前提分布为前提2 2倍标准差（警戒限）、倍标准差（警戒限）、3 3倍标准差（行动限）；倍标准差（行动限）；部分情况采取阈值法，将数据由大到部分情况采取阈值法，将数据由大到小排列，分布选取对应个数小排列，分布选取对应个数1%1%或或5%5%作行动限和警戒限。作行动限和警戒限。连续工艺确认设计与实施统计分析在药学领域的应用教材第13页1.预计频数分布 一个服从正态分布变量只要知道其均数与标准差就可依据公式即可预计任意取值范围内频数百分比。2.为许多统计方法理论基础。检验、方差分析、相关和回归分析等各种统计方法均要求分析指标服从正态分布。连续工艺确认设计与实施1.“可靠程度”，是用概率来度量。每100次有多少次是可信。2.置信水平记作1-，这里 是一个很小正数，称为显著水平。I-MR能够忽略正态性，适用范围非常广，可用于水系统、杂质、年度质量回顾等。备注：注：统计过程控制主要程控制主要处理：理：过程运行状程运行状态是否是否稳定（定（I-MR），），过程能力是否充分程能力是否充分(CPK)。统计分析在药学领域的应用教材第14页正态图、箱体图、均值中位数比较图制作统计分析在药学领域的应用教材第15页常见正态图高原型双峰型离岛型统计分析在药学领域的应用教材第16页I-MR控制图制作方法统计分析在药学领域的应用教材第17页连续工艺确认-案例1统计分析在药学领域的应用教材第18页要对某片剂产品制片工序进行工艺验证，要求该产品片重为100mg.质量标准为93.5-106.5mg之间，不然为不合格。随机抽取25样本，见表。判断该产品制片工序是否符合工艺验证验收标准。100.2199.36101.01100.1098.3299.03100.11100.2599.23100.8699.3698.3298.33100.0899.68100.5498.66100.08100.2099.0499.2199.98100.78100.46100.21数据：样本均数=99.74mg，样本标准-0.81mg，样本量n=25,置信度95%，覆盖率95%。判断结果：容忍区间97.61mg-101.87mg在控制限93.5-106.5mg之间。说明该工序含有95%置信度和95%测试值都在质量标准内。连续工艺确认-案例2统计分析在药学领域的应用教材第19页某某药品成品收率品成品收率连续工艺确认-案例3成品收率正正态分布：分布：P0.05,期望期望0.4平直型：平直型：计算算值，数据分布不，数据分布不够宽，灵敏度不，灵敏度不够箱箱线图：查报警警均均值和中位数和中位数95%置信区置信区间是是否重合区域否重合区域50%，应该在在75%以上以上统计分析在药学领域的应用教材第20页连续工艺确认-案例4-含量含量均在内控限62.5%-65.5%之间，含量控制比较稳定？离岛型统计分析在药学领域的应用教材第21页连续工艺确认-案例5-水分水分在1.0%以下，均符合内控限，内控比较稳定？锯齿型统计分析在药学领域的应用教材第22页连续工艺确认-案例5杂质单一杂质总杂质统计分析在药学领域的应用教材第23页连续工艺确认-案例6中药提取浸出物值：不得少于10%统计分析在药学领域的应用教材第24页连续工艺确认-案例6中药提取统计分析在药学领域的应用教材第25页连续工艺确认-案例6中药提取统计分析在药学领域的应用教材第26页3统计分析其它应用统计分析在药学领域的应用教材第27页1、统计学是一学是一门综合科学，不但合科学，不但仅是数学。是数学。2、统计学学应用需要思用需要思维活活跃，格局事件来，格局事件来选择适当适当计算方法。算方法。3、对事件判断需多部事件判断需多部门、多、多岗位共同参加。位共同参加。统计分析其它应用统计分析在药学领域的应用教材第28页过程能力：程能力：制程能力是指制造制程能力是指制造过程中生程中生产产品品品品质能力，能力，包含品包含品质水平及品水平及品质稳定性。定性。统计分析其它应用过程能力控制统计分析在药学领域的应用教材第29页统计分析其它应用过程能力控制统计分析在药学领域的应用教材第30页统计分析其它应用过程能力控制统计分析在药学领域的应用教材第31页统计分析其它应用过程能力控制统计分析在药学领域的应用教材第32页统计分析其它应用过程能力控制统计分析在药学领域的应用教材第33页统计分析其它应用过程能力控制统计分析在药学领域的应用教材第34页FDAOOS调查指南表明指南表明“首次首次检验时若没有若没有试验室室错误或或统计错误发生，就没有科学基生，就没有科学基础使原来使原来OOS结果无效，使复果无效，使复验结果果经过。全部。全部检验结果，果，经过和刻意，都和刻意，都应汇报，在批放行中考，在批放行中考虑”例：某个例：某个药品含量品含量标准是准是95.0-105.0%，并取得，并取得94.7%OOS结果。果。调查未能未能发觉根本原因。根本原因。质量部授量部授权复复验。复。复验取得取得结果分果分别是是98.0%，97.0%，96.1%，96.5%，97.4%和和96.2%。考考虑检验汇报平均平均值计算是否算是否应该包含或隔离包含或隔离OOS值。评定：定：质量部使用置信区量部使用置信区间计算方法。假如算方法。假如7个个检验平均平均值在于上下含量限之在于上下含量限之间95%置信区置信区间，排除，排除OOS值是有是有统计依据。依据。因因OOS值(94.7%)；故此，我；故此，我们提提议按照复按照复测六次中最小六次中最小值直接开具直接开具汇报书。而不是将六次数据平。而不是将六次数据平均。假如均。假如 OOS值 是是105.7%，则以六次中最大以六次中最大值直接开具直接开具汇报书。统计分析其它应用案例统计分析在药学领域的应用教材第35页统计分析其它应用案例统计分析在药学领域的应用教材第36页总结1、产品合格率是否是个概率事件，只能基于一定概率认为下一批是合格产品计算容忍区间，质量提升是不停降低不合格事件出现概率过程；2、质量预测采取回归分析；3、拿到数据，先做方差或方差齐性，比较平均值、t检验；先计算瞬间抽样样本小组平均值、离散度；再计算批次内组与组间平均值和离散；4、除了日常在线检测数据，大部分数据属于泊松分布；正态分布P0.050.05，P P值越大越好，当值越大越好，当数据由正态变成非正态，说明数据产生漂移；数据由正态变成非正态，说明数据产生漂移；5、I-MR能够忽略正态性，适用范围非常广，可用于水系统、杂质、年度质量回顾等；6 6、警戒限和行动限：、警戒限和行动限：首选公差四分位法（基于切比雪夫定理）；首选公差四分位法（基于切比雪夫定理）；备选以正态分布为前提备选以正态分布为前提2 2倍标准差（警戒限）、倍标准差（警戒限）、3 3倍标准差（行动限）；倍标准差（行动限）；部分情况采取阈值法，将数据由大到小排列，部分情况采取阈值法，将数据由大到小排列，分布选取对应个数分布选取对应个数1%1%或或5%5%作行动限和警戒限。作行动限和警戒限。统计分析在药学领域的应用教材第37页感 谢 聆 听！统计分析在药学领域的应用教材第38页