药物的杂质检查专家讲座.pptx

二、药品中杂质起源二、药品中杂质起源1.生产过程中引入（1）原料、反应中间体及副产物（2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其它不耐酸、碱金属工具所带来杂质2.贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等 药物的杂质检查第1页易发生水解反应结构：易发生水解反应结构：酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应结构：易发生氧化反应结构：醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等例在药品生产过程中引入杂质路径为 A.原料不纯或部分未反应完全原料造成 B.合成过程中产生中间体或副产物分离不净造成 C.需加入各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 D.所用金属器皿及装置等引入杂质 E.因为操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入杂质 药物的杂质检查第2页三、三、杂质限量计算杂质限量计算药物的杂质检查第3页例：检验某药品中砷盐，取标准砷溶液2mL(每1mL相当于1gAs)制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001%，应取供试品量为 A.0.20g B.2.0g C0.020g D.1.0g E.0.10g已知：c1 g/ml1106 g/ml V2ml L0.0001%例：检验维生素C中重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸收标准铅溶液(每1ml=0.01mgPb)多少ml？A.0.2ml B.0.4ml C2ml D.1ml E.20ml药物的杂质检查第4页例.中国药典（年版）要求，硫氰酸铵法检验铁盐时，加入过硫酸铵目标是（）A.使药品中铁盐都转变为Fe3+B.预防光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 C.使产生红色产物颜色更深 D.预防干扰 E.便于观察、比较 药物的杂质检查第5页四、重金属检验法四、重金属检验法 以铅为代表以铅为代表中国药典（）共收载四法。（一）第一法 硫代乙酰胺法1.原理 对照法 适合用于溶于水、稀酸和乙醇药品。2.测定条件 （1）用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸预防Pb2+水解），标准铅溶液临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10g Pb2+/ml，适宜比色范围为35ml溶液中含1020gPb2+。药物的杂质检查第6页（2）本法用2ml pH3.5醋酸盐缓冲液控制溶液pH值为33.5。(3)显色剂：硫代乙酰胺（二）第二法 炽灼残渣法适合用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱有机药品。500600炽灼后残渣，经处理后，依一法检验。1.原理 对照法2.操作方法药物的杂质检查第7页 含含钠钠及及氟氟有有机机药药品品应应用用铂铂坩坩埚埚、石石英英坩坩埚埚或或硬硬质质玻玻璃璃蒸蒸发发皿皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）（三）第三法 硫化钠法 适合用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀药品。如磺胺类、巴比妥类。1.原理 对照法 2.测定条件（1）NaOH碱性条件下（2）显色剂：硫化钠 药物的杂质检查第8页（四）第四法 微孔滤膜法 适合用于含25g重金属杂质及有色供试液检验。依一法检验，结果微孔滤膜过滤后比较色斑。我国我国药品检验操作标准药品检验操作标准中要求，检验新产品中重金属时，中要求，检验新产品中重金属时，应用该法。应用该法。例：例：中国药典()重金属检验法中，所使用显色剂是（）A.硫化氢试液 B.硫代乙酰胺试液 C.硫化钠试液 D.氰化钾试液 E.硫氰酸铵试液药物的杂质检查第9页五、砷盐检验法五、砷盐检验法（一）古蔡法 Ch.P.（）、BP（）遇HgBr2试纸生成黄色棕色砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成砷斑比较1.原理 对照法 2.操作方法（1）标准砷斑用2ml标准砷溶液制备（2）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作3.测定条件（1）标准砷溶液临用新配，1gAs/ml。（2）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸5ml。药物的杂质检查第10页（3）酸性氯化亚锡及碘化钾作用是：A.还原As5+为As3+，加紧反应速度；B.碘化钾被氧化生成I2又可被氯化亚锡还原为I-，I-与反应中生成Zn2+能形成稳定配位离子，有利于生成砷化氢反应不停进行；C.氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生；D.可抑制微量Sb干扰，在试验条件下，100 gSb存在不干扰。（4）醋酸铅棉花作用是消除锌粒及供试品中少许硫化物干扰，醋酸铅棉花60mg装管高度6080mm。（5）锌粒应无砷）锌粒应无砷（6）砷斑不稳定，应马上观察）砷斑不稳定，应马上观察药物的杂质检查第11页4.干扰及排除干扰及排除（1）供供试试品品若若为为硫硫化化物物、亚亚硫硫酸酸盐盐、硫硫代代硫硫酸酸盐盐时时，加加HNO3，使使氧氧化化成硫酸盐，以除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐检验。成硫酸盐，以除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐检验。（2）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将Fe3+还原为还原为Fe2+。如枸。如枸橼酸铁铵中砷盐检验。橼酸铁铵中砷盐检验。（3）具环状结构有机药品，要先行有机破坏后再进行检验。）具环状结构有机药品，要先行有机破坏后再进行检验。惯用有机破坏方法：惯用有机破坏方法：（4）本法适合用于不含）本法适合用于不含Sb或含或含Sb量小于量小于100 g供试品。供试品。碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法 酸破坏法：如葡萄糖中砷盐检验酸破坏法：如葡萄糖中砷盐检验药物的杂质检查第12页（二）Ag-DDC法 检验、含量测定 Ch.P()、USP（24）对照法对照法 砷化氢与Ag-DDC溶液作用，还原AgDDC为红色胶态银，直接比色或于510nm波优点测定吸收度，进行比较。用有机碱吸收反应产生HDDC有利于反应进行。USP（24）用吡啶，Ch.P（）用三乙胺。本法适合用于含Sb量小于500g供试品。药物的杂质检查第13页（三）白田道夫法 Ch.P（）含Sb药品中砷盐检验 如葡萄糖酸锑钠原理 对照法Q：古蔡氏法中，SnC12作用有（）A.使As5+As3+B.除去H2SC.除去I2 D.组成锌锡齐E.除去其它杂质 药物的杂质检查第14页例：15 适合用于 A.古蔡氏（Gutzeit）法 B.二乙基二硫代氨基甲酸银法 C.A和B均可 D.A和B均不可1在连接砷化氢发生瓶导管中装入醋酸铅棉花（）2使用标准砷溶液为2m1（）3测定结果要与标准砷斑相比较（）4要测定吸收度（）5要用酸碱滴定法（）例15用古蔡氏法检验以下药品中砷盐时，排除干扰方法：A.先用硝酸或溴水氧化 B.先加酸性氯化亚锑还原 C.改用白田道夫法 D.先加氰化钾掩蔽 E.先加草酸生成沉淀 1.硫化物（）2.亚硫酸盐（）3.硫代硫酸盐（）4.高铁盐（）5.锑盐（）药物的杂质检查第15页Q：葡萄糖中砷盐检验，需要试剂应有（）APb2+标准液 BSnCl2试液 CKI试液 DZn E醋酸铅棉花Q：Ag-DDC法检验砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡作用为（）A将As5+还原为As3+B有利于AsH3生成反应C抑制SbH3生成D形成Zn-Sn齐以均匀而连续地发生氢气E催化加速生成AsH3药物的杂质检查第16页例15 杂质检验中所用酸是A.稀硝酸 B.稀盐酸 C.硝酸 D.盐酸 E.醋酸盐缓冲液1.氯化物检验法（）2.硫酸盐检验法（）3.铁盐检验法（）4.重金属检验法（）5.砷盐检验法（）药物的杂质检查第17页 中国药典和美国药典对炽灼残渣定义是：有机药品经炭化或挥发性无机药品加热分解后高温炽灼，所产生非挥发性无机杂质硫酸盐。英国药典称为硫酸灰分。1.原理 样品炭化后+H2SO4湿润700800炽灼至恒重炽灼残渣（硫酸灰分）限量普通为0.1%0.2%六、炽灼残渣检验法六、炽灼残渣检验法2.操作方法药物的杂质检查第18页