药化药物化学专家讲座.pptx

第一章第一章 绪论绪论 introduction introduction 药化药物化学第1页课程介绍特点使用教材教师情况考试形式及内容药化药物化学第2页 药药 物物预防、治疗、诊疗疾病预防、治疗、诊疗疾病调整人体功效、提升生活质量、保持身体调整人体功效、提升生活质量、保持身体健康健康特殊化学品特殊化学品药化药物化学第3页药品起源药品起源 植物药植物药 板蓝根、双黄连板蓝根、双黄连天然药品天然药品 抗生素抗生素 青霉素、链霉素青霉素、链霉素 生化药品生化药品 酶、维生素酶、维生素合成药品合成药品 全合成全合成 诺氟沙星诺氟沙星 半合成半合成 阿莫西林阿莫西林基因工程药品基因工程药品 胰岛素胰岛素药化药物化学第4页基本药品起源synthesis48.9%Plant 11.1%Partsynthesis9.5%Animal9.1%Microbial6.4%Sera2.0%Vaccines4.3%mineral9.1%药化药物化学第5页药品分类n n按作用部位分类n n按治疗疾病分类 作用于外周神经药品作用于外周神经药品作用于中枢神经药品作用于中枢神经药品 化学治疗药化学治疗药抗肿瘤药品抗肿瘤药品 药化药物化学第6页有两个术语译作药品化学n nPharmaceutical Chemistryn nMedicinal Chemistryn n汉字译名都是药品化学药化药物化学第7页n nMedicinal Medicinal chemistry chemistry is is a a chemistry-based chemistry-based discipline,discipline,also also involving involving aspects aspects of of biological,biological,medical medical and and pharmaceutical pharmaceutical sciences.sciences.It It is is concerned concerned with with the the invention,invention,discovery,discovery,design,design,identification identification and and preparation preparation of of biologically biologically active active compounds,compounds,the the study study of of their their metabolism,metabolism,the the interpretation interpretation of of their their mode mode of of action action at at the the molecular molecular level level and and the the construction of structure-activity relationshipsconstruction of structure-activity relationshipsMedicinal Chemistry定义（IUPAC）IUPACIUPAC（国际纯粹和应用化学联合会）（国际纯粹和应用化学联合会）药化药物化学第8页药品化学药品化学交叉学科交叉学科带头学科带头学科朝阳学科朝阳学科 “药品化学药品化学”（Medicinal Chemistry）成为连接化学与生命科学使其融合为一体交成为连接化学与生命科学使其融合为一体交叉学科。叉学科。药化药物化学第9页化学与生命科学化学与生命科学交叉学科交叉学科化学说明药品内在本质化学说明药品内在本质生命科学解释药品作用理论及临床应用基础生命科学解释药品作用理论及临床应用基础 化学药化药物化学第10页药品化学是药学领域各学科带头学科药品化学是药学领域各学科带头学科药品化学是药学领域各学科带头学科药品化学是药学领域各学科带头学科化学生命科学（医学、药理学、病理学、微生物学、基因组学）药品化学药理学药品代谢动力学药事管理学毒理学生物化学药品分析学药剂学药化药物化学第11页 “药品化学药品化学药品化学药品化学”是一门发觉与创造新药、合成化学药是一门发觉与创造新药、合成化学药是一门发觉与创造新药、合成化学药是一门发觉与创造新药、合成化学药品、说明药品化学性质、研究药品分子与机体细胞（生品、说明药品化学性质、研究药品分子与机体细胞（生品、说明药品化学性质、研究药品分子与机体细胞（生品、说明药品化学性质、研究药品分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律综合性学科，是药学领域物大分子）之间相互作用规律综合性学科，是药学领域物大分子）之间相互作用规律综合性学科，是药学领域物大分子）之间相互作用规律综合性学科，是药学领域中主要带头学科。中主要带头学科。中主要带头学科。中主要带头学科。第一章绪论第一章绪论创新药品研究创新药品研究创新药品研究创新药品研究新药研究新药研究新药研究新药研究发觉阶段发觉阶段发觉阶段发觉阶段discoverdiscoverdiscoverdiscover新药研究新药研究新药研究新药研究开发阶段开发阶段开发阶段开发阶段developmentdevelopmentdevelopmentdevelopmentinnovation药化药物化学第12页新药研究发觉阶段新药研究发觉阶段新药研究发觉阶段新药研究发觉阶段创新思想创新思想创新思想创新思想新药设计新药设计新药设计新药设计化学合成（植物起源、抗生素化学合成（植物起源、抗生素化学合成（植物起源、抗生素化学合成（植物起源、抗生素）工艺专利工艺专利工艺专利工艺专利构效关系研究构效关系研究构效关系研究构效关系研究活性筛选活性筛选活性筛选活性筛选药品靶点寻找药品靶点寻找药品靶点寻找药品靶点寻找生物信息学生物信息学生物信息学生物信息学 创造阶段（先导化合物发觉）创造阶段（先导化合物发觉）创造阶段（先导化合物发觉）创造阶段（先导化合物发觉）取得自主知识产权（化合物专利）取得自主知识产权（化合物专利）取得自主知识产权（化合物专利）取得自主知识产权（化合物专利）第一章绪论第一章绪论药效学试验药效学试验药效学试验药效学试验用途专利用途专利用途专利用途专利药理学试验药理学试验药理学试验药理学试验毒理学试验毒理学试验毒理学试验毒理学试验质量标准制订质量标准制订质量标准制订质量标准制订制剂研究制剂研究制剂研究制剂研究处方专利处方专利处方专利处方专利稳定性研究稳定性研究稳定性研究稳定性研究 发展阶段发展阶段发展阶段发展阶段同意与市场同意与市场同意与市场同意与市场药化药物化学第13页极具生气极具生气朝阳学科朝阳学科对新药需求不停增加对新药需求不停增加新技术发展使其内容不停充实新技术发展使其内容不停充实药化药物化学第14页研究内容研究内容 化学结构特征、理化性质、稳定性；化学结构特征、理化性质、稳定性；体内生物效应、毒副作用；体内生物效应、毒副作用；体内生物转化（代谢）；体内生物转化（代谢）；构效关系；构效关系；作用靶点以及与靶点结合方式；作用靶点以及与靶点结合方式；药品合成方法；药品合成方法；药化药物化学第15页重点药品学习内容1 1，结构结构与命名与命名2 2，发觉，发觉3 3，合成，合成4 4，理化性质，理化性质5 5，作用，作用 和代谢和代谢6 6，同类药品，同类药品7 7，构效关系，构效关系1 1，结构结构与命名与命名药化药物化学第16页 主要任务主要任务 探索新药开发路径和方法，创制安全高效探索新药开发路径和方法，创制安全高效新药；新药；为生产化学药品提供经济合理方法和工艺；为生产化学药品提供经济合理方法和工艺；为合理有效地应用现有化学药品提供理论为合理有效地应用现有化学药品提供理论基础；基础；药化药物化学第17页使用药品化学基础使用药品化学基础n n化学结构、理化性质化学结构、理化性质化学结构、理化性质化学结构、理化性质n n药品质量分析药品质量分析药品质量分析药品质量分析n n性状、判别、检验、含量测定性状、判别、检验、含量测定性状、判别、检验、含量测定性状、判别、检验、含量测定n n药品制剂药品制剂药品制剂药品制剂n n稳定性、药品间相互影响、配伍禁忌、剂型选择稳定性、药品间相互影响、配伍禁忌、剂型选择稳定性、药品间相互影响、配伍禁忌、剂型选择稳定性、药品间相互影响、配伍禁忌、剂型选择n n药品体内化学（代谢）药品体内化学（代谢）药品体内化学（代谢）药品体内化学（代谢）n n体内化学改变，吸收、分布、代谢、排泄体内化学改变，吸收、分布、代谢、排泄体内化学改变，吸收、分布、代谢、排泄体内化学改变，吸收、分布、代谢、排泄药化药物化学第18页第一节第一节 药品化学起源与发展药品化学起源与发展Historical Development of Medicinal Chemistry药化药物化学第19页几千年前，中草药使用几千年前，中草药使用19世纪初，植物有效成份提取，为药品化学形成世纪初，植物有效成份提取，为药品化学形成提供了基础提供了基础 19世纪中期，从有机化合物中寻找活性物质世纪中期，从有机化合物中寻找活性物质20世纪初至世纪初至60年代，是药品化学飞速发展年代年代，是药品化学飞速发展年代近代药品化学发展十分快速近代药品化学发展十分快速 药化药物化学第20页天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代表天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代表天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代表天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代表 药化药物化学第21页天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代表天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代表天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代表天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代表 药化药物化学第22页天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代表天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代表天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代表天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代表 药化药物化学第23页天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代天然物分离、结构说明、合成与主要合成药品创造年代30303030年代年代年代年代 磺胺类药品磺胺类药品磺胺类药品磺胺类药品40404040年代年代年代年代 青霉素类抗生素时代青霉素类抗生素时代青霉素类抗生素时代青霉素类抗生素时代50505050年代年代年代年代 半合成抗生素半合成抗生素半合成抗生素半合成抗生素60606060年代年代年代年代 激素药品时代：皮质激素、口服避孕药激素药品时代：皮质激素、口服避孕药激素药品时代：皮质激素、口服避孕药激素药品时代：皮质激素、口服避孕药70707070年代年代年代年代 化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌80808080年代年代年代年代 合成抗生素等合成抗生素等合成抗生素等合成抗生素等90909090年代年代年代年代 当代药品化课时代，以酶、受体、离子通道、神经传送、病当代药品化课时代，以酶、受体、离子通道、神经传送、病当代药品化课时代，以酶、受体、离子通道、神经传送、病当代药品化课时代，以酶、受体、离子通道、神经传送、病毒药品、新一代抗肿瘤药品毒药品、新一代抗肿瘤药品毒药品、新一代抗肿瘤药品毒药品、新一代抗肿瘤药品药化药物化学第24页 阿片阿片 吗啡，吗啡，古柯叶古柯叶 可卡因，可卡因，金鸡纳树皮金鸡纳树皮 奎宁奎宁药化药物化学第25页古柯树叶15321532年人们知道年人们知道秘鲁人经过咀嚼秘鲁人经过咀嚼古柯树叶来止痛古柯树叶来止痛药化药物化学第26页可卡因1860年Niemann从古柯树叶中提取到一个生物碱，命名为Cocaine1884年作为局部麻醉药正式应用于临床在1904年得到 Procaine药化药物化学第27页吗啡吗啡Morphine药化药物化学第28页水合氯醛，乙醚水合氯醛，乙醚水杨酸水杨酸 阿司匹林阿司匹林 开创了用化学方法改变天然化合物化学结开创了用化学方法改变天然化合物化学结构历史阶段。构历史阶段。药化药物化学第29页药品化学飞速发展时药品化学飞速发展时代代构效关系构效关系“药效基团药效基团”，普鲁卡因发觉（，普鲁卡因发觉（1904）；）；“代谢拮抗代谢拮抗”，磺胺药发觉（，磺胺药发觉（30s）；）；青霉素发觉青霉素发觉 半合成抗生素半合成抗生素 （40s）；）；心血管系统药品开发，硝酸甘油心血管系统药品开发，硝酸甘油(1924)、利血平、利血平(1953)、卡托普利、卡托普利(1981)等；等；内源性活性物质研究，激素内源性活性物质研究，激素,他莫西芬（他莫西芬（1984），），米非司酮（米非司酮（1989）；）；抗肿瘤药品研究；抗肿瘤药品研究；药化药物化学第30页手性药品手性药品含有手性中心药品；含有手性中心药品；一对对映体活性可能不一样；一对对映体活性可能不一样；沙利度胺（反应停）沙利度胺（反应停）海豹胎海豹胎R（+）镇静活性；）镇静活性；S（-）代谢产物（邻苯）代谢产物（邻苯二甲酰谷氨酸）有致畸毒性二甲酰谷氨酸）有致畸毒性手性药品约占药品总数手性药品约占药品总数40%；手性药品以单个对映体供药用；手性药品以单个对映体供药用；药化药物化学第31页药化药物化学第32页当代药品设计当代药品设计基于疾病发生机制药品设计基于疾病发生机制药品设计基于药品作用靶点结构药品设计基于药品作用靶点结构药品设计（受体、酶、离子通道、核酸）（受体、酶、离子通道、核酸）合理药品设计合理药品设计 药化药物化学第33页为为为为了了了了开开开开发发发发一一一一个个个个含含含含有有有有发发发发展展展展前前前前途途途途新新新新活活活活性性性性物物物物质质质质，平平平平均均均均要要要要试试试试验验验验10000100001000010000个个个个合合合合成成成成或或或或天天天天然然然然化化化化合合合合物物物物，耗耗耗耗资资资资数数数数亿亿亿亿美美美美元元元元。开开开开发发发发新新新新药药药药成成成成为为为为一一一一项项项项科科科科学学学学技技技技术术术术含含含含量量量量极极极极高高高高十十十十分分分分艰艰艰艰难难难难任任任任务务务务。当当当当代代代代新新新新药药药药设设设设计计计计大大大大致致致致可可可可分分分分为为为为基基基基于于于于疾疾疾疾病病病病发发发发生生生生机机机机制制制制药药药药品品品品设设设设计计计计（mechanism mechanism mechanism mechanism based based based based drug drug drug drug designdesigndesigndesign）和和和和基基基基于于于于药药药药品品品品作作作作用用用用靶靶靶靶点点点点结结结结构构构构药药药药品品品品设设设设计计计计（structure structure structure structure based based based based drug drug drug drug designdesigndesigndesign）。据据据据统统统统计计计计，现现现现有有有有已已已已知知知知药药药药品品品品作作作作用用用用靶靶靶靶点点点点有有有有480480480480多多多多个个个个，其其其其中中中中受受受受体体体体占占占占45%45%45%45%、酶酶酶酶占占占占28%28%28%28%，但但但但因因因因为为为为这这这这些些些些靶靶靶靶点点点点三三三三维维维维结结结结构构构构和和和和功功功功效效效效复复复复杂杂杂杂性性性性，尤尤尤尤其其其其是是是是众众众众多多多多受受受受体体体体是是是是跨跨跨跨膜膜膜膜蛋蛋蛋蛋白白白白和和和和糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白，其其其其三三三三维维维维结结结结构清楚不多，从而使新药合理设计受到限制。构清楚不多，从而使新药合理设计受到限制。构清楚不多，从而使新药合理设计受到限制。构清楚不多，从而使新药合理设计受到限制。第一章绪论第一章绪论药化药物化学第34页候选物候选物化合物筛选 I 期试验 II 期试验 III 期试验 化合物化合物化合物化合物新药5 亿美元，亿美元，1015年年第一章绪论第一章绪论药化药物化学第35页Nature Biotechnology,已知治疗性药品靶标分类已知治疗性药品靶标分类已知治疗性药品靶标分类已知治疗性药品靶标分类第一章绪论第一章绪论药化药物化学第36页受体受体受体受体第一章绪论第一章绪论药化药物化学第37页常见与受体相关药品常见与受体相关药品常见与受体相关药品常见与受体相关药品药化药物化学第38页常见与受体相关药品常见与受体相关药品常见与受体相关药品常见与受体相关药品药化药物化学第39页常见与受体相关药品常见与受体相关药品常见与受体相关药品常见与受体相关药品药化药物化学第40页酶活性中心酶活性中心酶活性中心酶活性中心第一章绪论第一章绪论药化药物化学第41页酶催化作用药化药物化学第42页常见与酶相关药品常见与酶相关药品常见与酶相关药品常见与酶相关药品药化药物化学第43页常见与酶相关药品常见与酶相关药品常见与酶相关药品常见与酶相关药品药化药物化学第44页药化药物化学第45页硝苯地平Nifedipine药化药物化学第46页病毒侵染与抗病毒药品作用靶点病毒侵染与抗病毒药品作用靶点病毒侵染与抗病毒药品作用靶点病毒侵染与抗病毒药品作用靶点 肝素、葡聚糖硫酸盐苏拉明、钨酸锑、甲酸磷、叠氮胸苷无环鸟苷、羟基丁基嘌呤、羟基丙氧甲基鸟嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷三氮唑核苷、干扰素、蛋白酶抑制剂干扰素药化药物化学第47页DNA药化药物化学第48页虚拟筛选药化药物化学第49页传统新药研究与开发模式传统新药研究与开发模式传统新药研究与开发模式传统新药研究与开发模式 药化药物化学第50页当代新药开发与研究内容当代新药开发与研究内容当代新药开发与研究内容当代新药开发与研究内容 药化药物化学第51页第二节第二节 药品命名药品命名Nomenclature of Drug Substances 分为通用名、化学名称和商品名分为通用名、化学名称和商品名 欣美罗欣美罗 罗红霉素罗红霉素片片 芬必得芬必得 布洛芬布洛芬缓释胶囊缓释胶囊药化药物化学第52页通用名通用名中国药品命名依据中国药品命名依据CADN：中国药品通用名称以以INN（国际非专有药品名称）为依据，结合我为依据，结合我国详细情况而制订国详细情况而制订INN为新药申请时正式名称为新药申请时正式名称中国药品通用名称规则：中国药品通用名称规则：汉字名尽可能与英文名对映；汉字名尽可能与英文名对映；以音译为主，长音节可缩短，且顺口；以音译为主，长音节可缩短，且顺口；简单有机化合物可用化学名称；简单有机化合物可用化学名称；INN还采取相同词干来表明同类药品还采取相同词干来表明同类药品；药化药物化学第53页INN采取部分词干汉字译名表n n-cillin-cillin 西林西林西林西林 青霉素类青霉素类青霉素类青霉素类 抗生素抗生素抗生素抗生素n ncef-cef-头孢头孢头孢头孢 头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类头孢菌素类 抗生素抗生素抗生素抗生素n n-conazole-conazole 康唑康唑康唑康唑 咪康唑类咪康唑类咪康唑类咪康唑类 抗真菌药抗真菌药抗真菌药抗真菌药n n-oxacin-oxacin 沙星沙星沙星沙星 萘啶酸类萘啶酸类萘啶酸类萘啶酸类 合成抗菌药合成抗菌药合成抗菌药合成抗菌药n n-vir-vir 韦韦韦韦 阿昔洛韦类阿昔洛韦类阿昔洛韦类阿昔洛韦类 抗病毒药抗病毒药抗病毒药抗病毒药 n n-nidazole-nidazole 硝唑硝唑硝唑硝唑 甲硝唑类甲硝唑类甲硝唑类甲硝唑类 抗菌药抗菌药抗菌药抗菌药n n-caine-caine 卡因卡因卡因卡因 普鲁卡因普鲁卡因普鲁卡因普鲁卡因 局部麻醉药局部麻醉药局部麻醉药局部麻醉药药化药物化学第54页化学名化学名是最准确命名，英文化学名是国际通用名是最准确命名，英文化学名是国际通用名称称;多以多以CA为依据，认定基本母核，其余为取为依据，认定基本母核，其余为取代基代基;英文名：基团按字母次序排列英文名：基团按字母次序排列;汉字名：按取代基大小排列汉字名：按取代基大小排列;药化药物化学第55页化学名命名方法1.1.1.1.以母体名称作为主体名以母体名称作为主体名以母体名称作为主体名以母体名称作为主体名2.2.2.2.连上取代基或官能团名称连上取代基或官能团名称连上取代基或官能团名称连上取代基或官能团名称3.3.3.3.按要求次序注出取代基或官能团位次按要求次序注出取代基或官能团位次按要求次序注出取代基或官能团位次按要求次序注出取代基或官能团位次次序法则次序法则次序法则次序法则 英文名：基团按字母次序排列英文名：基团按字母次序排列英文名：基团按字母次序排列英文名：基团按字母次序排列;汉字名：按取代基大小排列（汉字名：按取代基大小排列（汉字名：按取代基大小排列（汉字名：按取代基大小排列（小原子或基团在先小原子或基团在先,大在后大在后 ）4.4.有立体化学化合物须注明有立体化学化合物须注明药化药物化学第56页3-（4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium chloride monohydrochloride 氯化氯化-4-甲基甲基-3（2-甲基甲基-4-氨基氨基-5-嘧啶基）甲基嘧啶基）甲基-5-（2-羟羟乙基）乙基）噻唑鎓噻唑鎓盐酸盐盐酸盐药化药物化学第57页一些含氧、氮或硫有机物若在水溶液中能解离成为有机阳离子，称为鎓盐。由鎓离子组成盐类称为鎓盐。许多类鎓盐都可用作相转移催化剂。药化药物化学第58页商品名商品名应高雅、规范、不庸俗、不能暗示药品作应高雅、规范、不庸俗、不能暗示药品作用、用途，简易顺口。用、用途，简易顺口。护彤：护彤：美林美林:达力芬达力芬:药化药物化学第59页本章主要内容本章主要内容n n 药品化学研究对象和任务（熟悉）药品化学研究对象和任务（熟悉）n n药品命名（掌握）药品命名（掌握）n n药品化学起源与发展（了解）药品化学起源与发展（了解）药化药物化学第60页药品化学主要性考试工作药化药物化学第61页药品化学学习方法以点带面循序渐进思想重视药化药物化学第62页