药理学药物代谢动力学专业知识培训专家讲座.pptx

药品代谢动力学药品代谢动力学 Pharmacokinetics Pharmacokinetics 药品代谢动力学(pharmacokinetics)简称药动学，主要研究药品体内过程及体内药品浓度随时间改变规律。药理学药物代谢动力学专业知识培训第1页药品体内过程药品体内过程 药品体内过程是指药品经过给药部位进入直至排出机体过程。n药品体内处置药品体内处置(Disposition)(Disposition)n吸收吸收 (Absorption)(Absorption)n分布分布 (Distribution)(Distribution)n代谢代谢 (Metabolism)(Metabolism)n排泄排泄 (Excretion)(Excretion)体内药品浓体内药品浓度随时间改度随时间改变动力学规变动力学规律律药理学药物代谢动力学专业知识培训第2页一、药品转运一、药品转运 药品转运方式 药品吸收、分布和排泄本质上是药品分子在体内跨过各部位生物膜转运（跨膜转运）。1.被动转运被动转运(passive transport)2.主动转运主动转运(active transport)3.其它转运方式。其它转运方式。药理学药物代谢动力学专业知识培训第3页被动转运被动转运 1被动转运被动转运 指药品自生物膜浓度高一侧指药品自生物膜浓度高一侧向浓度低另一侧进行跨膜转运。包含简单扩向浓度低另一侧进行跨膜转运。包含简单扩散散(simple diffusion)和滤过和滤过(filtration)。药理学药物代谢动力学专业知识培训第4页药品经过细胞膜方式药品经过细胞膜方式药理学药物代谢动力学专业知识培训第5页简单扩散简单扩散 (Simple diffusion,Passive diffusion)脂溶性物质直接溶于膜类脂相而经过脂溶性物质直接溶于膜类脂相而经过特特 点点：转运速度与脂溶度转运速度与脂溶度（lipid solubilitylipid solubility）成正比成正比顺浓度差，不耗能。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与浓度差成正比转运速度与药品解离度转运速度与药品解离度(pKa)相关相关药理学药物代谢动力学专业知识培训第6页酸性药酸性药(Acidic drug):HA H+A 碱性药碱性药(Basic drug):BH+H+B(分子型分子型)离子障离子障（ion trapping）分子型分子型极性低，亲脂，可经过膜；离子型相反极性低，亲脂，可经过膜；离子型相反药理学药物代谢动力学专业知识培训第7页问问 题题某某人人过过量量服服用用苯苯巴巴比比妥妥（酸酸性性药药）中中毒毒，有有何何方方法法加加速速脑脑内内药药品品排排至至外外周周,并从尿内排出？并从尿内排出？药理学药物代谢动力学专业知识培训第8页被动转运特点为被动转运特点为不需要载体不消耗能量（ATP）无饱和现象不一样药品同时转运时无竞争性抑制现象当可跨膜转运药品分子在膜两侧浓度相等时到达动态平衡。药理学药物代谢动力学专业知识培训第9页药品跨膜转运主要影响原因 药品跨膜转运主要受到药品溶解性和解离性等理化特征影响。溶解性是指药品含有脂溶性和水溶性。药品跨膜转运必须先融入生物膜脂质双层结构，然后到达膜另一侧。化学物质含有脂与脂相融，水与脂难融特点，所以脂溶性强药品轻易跨膜转运；而水溶性强药品难于跨膜转运。药理学药物代谢动力学专业知识培训第10页主动转运主动转运 2主动转运 指药品不依赖膜两侧浓度差转运，能够由生物膜浓度低向浓度高一侧转运，形成药品在特殊部位高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运或上山转运。少数药品和生命活动关键离子（如Na+、Ca+、K+）依赖机体特有载体转运系统（酶或离子泵）消耗能量ATP进行主动转运形成浓度势能。药理学药物代谢动力学专业知识培训第11页主动转运主动转运特点特点需要载体，载体对药品有特异性和选择性；需要消耗能量；受载体转运药品最大能力限制，因而有饱和现象；同一载体同时转运不一样药品时，有竞争性抑制现象；当膜一侧药品转运完成后转运即停顿。药理学药物代谢动力学专业知识培训第12页其它转运方式其它转运方式 3其它转运方式 药品还可经过易化扩散(facilitated diffusion)、胞吞(endocytosis)或胞饮(pinocytosis)、膜孔滤过(filtration through pores)、离子对转运(ion-pair transport)等方式转运。药理学药物代谢动力学专业知识培训第13页二、药品体内过程二、药品体内过程 (一一)吸收吸收 药品吸收是指药品由给药部位进入血液循环过程。除静脉给药直接进入血液循环外，其它血管外给药路径都需要吸收。惯用给药路径吸收快慢次序依次为：气雾吸入腹腔注射舌下含服直肠给药肌肉注射皮下注射口服给药皮肤贴剂。临床上起效最快是静脉注射，惯用于抢救；最简便、安全和惯用是口服给药，惯用于门诊病人。药理学药物代谢动力学专业知识培训第14页(1)(1)口服给药口服给药(Oral ingestion)(Oral ingestion)n 吸收部位主要在小肠吸收部位主要在小肠n停留时间长，经绒毛吸收面积大停留时间长，经绒毛吸收面积大n毛细血管壁孔道大，血流丰富毛细血管壁孔道大，血流丰富n pH5-8 pH5-8，对药品解离影响小，对药品解离影响小药理学药物代谢动力学专业知识培训第15页首过消除首过消除(First pass eliminaiton)药理学药物代谢动力学专业知识培训第16页(二二)分布分布(distribution)(distribution)药品吸收后随血液循环抵达各组织器官中过程称为分布。脂溶度脂溶度 局部局部 pH 和药品离解度和药品离解度毛细血管通透性毛细血管通透性组织通透性组织通透性转运蛋白量转运蛋白量血流量和组织大小血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合药理学药物代谢动力学专业知识培训第17页药品血浆蛋白结合率与竞争结合药品血浆蛋白结合率与竞争结合 血浆蛋白结合率很高药品在长久用药时可能发生含有临床意义药品相互作用。极少数血浆蛋白结合率高、消除慢和安全范围窄药品，如华法林和磺胺或阿司匹林相互作用。两种药品竞争共同血浆蛋白结合位点时,可能引发游离血药浓度增加,作用和毒性增强。药理学药物代谢动力学专业知识培训第18页 体内药品 以游离型(free)和结合型(binding)两种形式进行转运或储存，二者间处于动态平衡。游离型药品才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药品是药品在体内储存形式并暂时失去药理活性。药理学药物代谢动力学专业知识培训第19页药品分布屏障药品分布屏障 药品在体内分布不均匀性还表现在一些器官组织特殊解剖结构限制药品转运而形成特殊屏障，如n血脑屏障(blood-brain barrier)n血眼屏障(blood-ocular barrier)n胎盘屏障(placental barrier)等。药理学药物代谢动力学专业知识培训第20页血脑屏障血脑屏障 在组织学上由血在组织学上由血-脑、血脑、血-脑脊液及脑脊液脑脊液及脑脊液-脑三种脑三种屏障组成。屏障组成。(由毛细血管壁和由毛细血管壁和N N胶质细胞组成胶质细胞组成)高脂溶性药品可经过脂质膜转运进入中枢神经系高脂溶性药品可经过脂质膜转运进入中枢神经系统。在脑膜炎或脑炎时，对药品通透性可增加。统。在脑膜炎或脑炎时，对药品通透性可增加。治疗流行性脑膜炎和其它中枢神经系统疾病时，治疗流行性脑膜炎和其它中枢神经系统疾病时，应选取脂溶性高药品；相反把药品季胺化应选取脂溶性高药品；相反把药品季胺化,可阻止其进可阻止其进入中枢神经系统入中枢神经系统,降低药品中枢神经系统副作用。降低药品中枢神经系统副作用。药理学药物代谢动力学专业知识培训第21页 胎盘屏障胎盘屏障 胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故胎盘将母体与胎儿血液分开，也起屏障作用，故称胎盘屏障。称胎盘屏障。药品经过胎盘转运方式主要是简单扩散。药品经过胎盘转运方式主要是简单扩散。大多数药品均能进入胎儿。大多数药品均能进入胎儿。药理学药物代谢动力学专业知识培训第22页(三三)生物转化生物转化 (biotransformation)代谢部位：代谢部位：主要在肝脏主要在肝脏 其它如胃肠、肺、皮肤、肾其它如胃肠、肺、皮肤、肾药理学药物代谢动力学专业知识培训第23页Phase I药品药品结合结合药品药品无活性无活性 活性活性 或或 药品药品亲脂亲脂 亲水亲水 排排 泄泄氧化、还原、水解引氧化、还原、水解引入或脱去基团入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)Phase II结合结合结合结合内源性葡萄糖苷酸、内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸与药品或硫酸、醋酸与药品或I期反应代谢物结合期反应代谢物结合代谢步骤和方式代谢步骤和方式药理学药物代谢动力学专业知识培训第24页生物转化后其药理活性改变生物转化后其药理活性改变 药品经过生物转化后其药理活性发生改变。大多数药品代谢产物药理活性减弱或无活性，称为灭活(inactivation)少数药品经生物转化后能够被活化(activation)药理学药物代谢动力学专业知识培训第25页肝药酶肝药酶 肝药酶存在于肝细胞内质网内一组能转化外源性化学物质混合功效酶系统，由许多结构和功效类似细胞色素P450同工酶(cytochrome P450 isozyme，CYP)组成。药理学药物代谢动力学专业知识培训第26页肝药酶特征肝药酶特征选择性低，能催化各种药品转化；变异性较大，常因遗传、年纪、营养和疾病等机体状态影响而存在显著个体差异；酶活性易受外界原因影响而出现增强或减弱现象。药理学药物代谢动力学专业知识培训第27页影响药品生物转化原因影响药品生物转化原因 1药酶诱导 2药酶抑制 3遗传多态性 药理学药物代谢动力学专业知识培训第28页l药酶诱导药酶诱导(Induction)：苯巴比妥、利福平，环境苯巴比妥、利福平，环境污染物等污染物等 l药酶抑制药酶抑制(Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢路径而造成药西米替丁、普罗地芬等竞争代谢路径而造成药品代谢酶被抑制。品代谢酶被抑制。药品代谢酶活性可被诱导或抑制药品代谢酶活性可被诱导或抑制 无诱导无诱导苯巴比妥诱导苯巴比妥诱导苯并芘诱导苯并芘诱导药理学药物代谢动力学专业知识培训第29页(四四)排泄排泄 排泄 药品及其代谢物经机体排泄或分泌器官排出体外过程称为药品排泄。这些器官主要是肾脏，其次是肺、胆道、肠道、唾液腺、乳腺、汗腺等。药理学药物代谢动力学专业知识培训第30页1.1.肾脏排泄肾脏排泄 药品及代谢物经肾脏排泄时先是经肾小球滤过(glomerular filtration)或和肾小管主动分泌(active tubule secretion)进入肾小管腔内，此时，非离子化药品可再透过生物膜由肾小管被动重吸收(passive tubule reabsorption)。肾小球毛细血管网基底膜对分子量小于0物质可自由滤过，所以，除了血细胞成份、血浆蛋白及其与之结合药品等较大分子物质之外，绝大多数游离型药品和代谢物都可经肾小球滤过。脂溶性高、极性小、非解离型药品和代谢产物轻易经肾小管上皮细胞重吸收入血；药理学药物代谢动力学专业知识培训第31页影响肾脏排泄原因影响肾脏排泄原因尿液尿液pH值值:药品解离度重吸收药理学药物代谢动力学专业知识培训第32页 由肾小管主动分泌排泄惯用药品由肾小管主动分泌排泄惯用药品 弱酸性药品有丙磺舒、青霉素、吲哚美辛、乙酰唑胺、阿司匹林、呋塞米、头孢噻啶、甲氨蝶呤、磺吡酮、水杨酸和噻嗪类利尿药。弱碱性药品有阿米洛利、吗啡、5羟色胺、季胺类药、组胺、奎宁、多巴胺、哌替啶、妥拉苏林、氨苯蝶啶和阿平等。药理学药物代谢动力学专业知识培训第33页消除速率类型消除速率类型 药品吸收、分布和转化速率都存在一级速率和零级速率两种类型。但吸收进入体内药品在分布到达动态平衡之后，转化消除速率决定血药浓度高低和效应。所以，以下主要以消除速率为例说明其规律及相关问题。药理学药物代谢动力学专业知识培训第34页1.一级速率 单位时间内体内药品浓度按恒定百分比消除。2.零级速率 单位时间内体内药品浓度按恒定量消除。药理学药物代谢动力学专业知识培训第35页一级动力学与零级动力学关系一级动力学与零级动力学关系 极少数药品(如苯妥英、水杨酸、乙醇等)在用量大时，超出机体消除速率消除最大速率（极限），单位时间内体内药品浓度只能按恒定极限量消除，即零级动力学消除。伴随血药浓度降低，零级动力学消除可转为一级动力学消除。药理学药物代谢动力学专业知识培训第36页 血浆药品浓度消除二分之一所需血浆药品浓度消除二分之一所需时间时间一、消除半衰期（一、消除半衰期（Half-life,T1/2）零级消除动力学零级消除动力学:t1/2=0.5 C0/k一级消除动力学一级消除动力学:t1/2=0.693/Ket1/2t1/2t1/2t1/2t1/2Slope(斜率斜率)=-Ke/2.303时间（时间（h）时间（时间（h）血浆药品浓度血浆药品浓度血浆药品浓度血浆药品浓度单位时间消除药量与浓度成正比单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变半衰期不随浓度而变单位时间消除药量不变单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变半衰期随浓度而变药理学药物代谢动力学专业知识培训第37页t t1/21/2意义意义机体消除药品能力与消除药品快慢程度；一次用药后经过5个t1/2后体内药品经消除仅剩下给药量3.12%。同理，每间隔一个t1/2用药一次，则给药5个t1/2后体内药品累积量可到达稳态浓度水平98.4%；超短效为t1/21小时，短效为14小时，中效为48小时，长期有效为8二十四小时，超长期有效为二十四小时；肝肾功效不良者，药品t1/2将对应延长，此时应调整用药剂量或给药间隔。药理学药物代谢动力学专业知识培训第38页四、四、生物利用度 bioavailability F为血管外给药时，制剂中药品被吸收进为血管外给药时，制剂中药品被吸收进入体循环程度（相对量）和速度。入体循环程度（相对量）和速度。(1)生物利用度程度生物利用度程度:绝对生物利用度绝对生物利用度:相对生物利用度相对生物利用度:药理学药物代谢动力学专业知识培训第39页