镇痛药专题知识宣教专家讲座.pptx

第八章第八章 镇痛药镇痛药 (Analgesics)镇痛药专题知识宣教第1页2疼痛概述疼痛概述l疼痛疼痛：各种疾病常见症状之一。：各种疾病常见症状之一。l分类分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。l病理生理意义病理生理意义：疼痛是直接作用于身体伤害性刺：疼痛是直接作用于身体伤害性刺激在脑内反应，也是一个激在脑内反应，也是一个保护性警觉功效保护性警觉功效；但猛；但猛烈疼痛不但使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、烈疼痛不但使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。心血管、呼吸等异常，甚至休克。镇痛药专题知识宣教第2页3 是是指指作作用用于于中中枢枢神神经经系系统统，选选择择性性地地缓缓解或消除痛觉解或消除痛觉阿片样阿片样镇痛剂（镇痛剂（Opioidagents）。）。镇镇痛痛药药能能够够减减轻轻由由疼疼痛痛引引发发不不愉愉快快情情绪绪，如如恐恐惧惧、担担心心、焦焦虑虑、不不安安等等，但但并并不不影影响响意意识识，也也不不干干扰扰神神经经冲冲动动传传导导，其其中中大大部部 分分 为为 麻麻 醉醉 性性（或或 成成 瘾瘾 性性）镇镇 痛痛 药药（Narcoticanalgesics）。）。镇镇 痛痛 药药镇痛药专题知识宣教第3页4镇痛药镇痛药分类分类按起源分为按起源分为：吗啡生物碱吗啡生物碱类（吗啡及其类（吗啡及其衍生物）、衍生物）、半合成半合成和和全合成全合成镇痛药三大镇痛药三大类。类。按机理分为按机理分为：阿片受体阿片受体激动激动剂、剂、混合混合激激动拮抗动拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体阿片受体拮抗剂拮抗剂。镇痛药专题知识宣教第4页5受体激动和拮抗剂受体激动和拮抗剂受体受体激动剂激动剂为对受体为对受体有有亲和力亲和力和和内在活性内在活性药品，能够与受体形成药品受体复合物药品，能够与受体形成药品受体复合物并激活受体产生效应。并激活受体产生效应。受体受体拮抗剂拮抗剂：与受体：与受体有较强亲和力有较强亲和力，不过，不过无无内在活性内在活性，本身不引发生理效应，却能，本身不引发生理效应，却能阻断激动剂与受体结合药品。阻断激动剂与受体结合药品。镇痛药专题知识宣教第5页6l阿片受体分型及其效应阿片受体分型及其效应、：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 ：镇痛、镇静，略烦躁：镇痛、镇静，略烦躁 ：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ：致幻，扩瞳，烦躁不安：致幻，扩瞳，烦躁不安阿片受体阿片受体拮抗剂拮抗剂和和拮抗性拮抗性镇痛药镇痛药l拮抗剂能够逆转阿片样激动剂药理作用。拮抗剂能够逆转阿片样激动剂药理作用。l 含有拮抗含有拮抗-激动双重作用药品也称为拮抗性镇痛药。激动双重作用药品也称为拮抗性镇痛药。镇痛药专题知识宣教第6页主要内容：主要内容：第一节第一节吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物第二节第二节合成镇痛药合成镇痛药第三节第三节阿片受体和阿片样物质（自）阿片受体和阿片样物质（自）镇痛药专题知识宣教第7页8罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英原植物。罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英原植物。第一节第一节 吗啡及其衍生物吗啡及其衍生物镇痛药专题知识宣教第8页9天然吗啡含有天然吗啡含有左旋光性左旋光性，由，由5 5个环稠合而成刚性结构。个环稠合而成刚性结构。B/CB/C环呈顺式，环呈顺式，C/DC/D环呈反式，环呈反式，C/EC/E环呈顺式，环呈顺式，C5,C6,C14C5,C6,C14上氢与上氢与D D环顺势，分子中有环顺势，分子中有5 5个手性中心个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R5R,6S,9R,13S,14R）。）。吗啡镇痛活性与其立体结构严格相关，仅吗啡镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-(-)-吗啡有活吗啡有活性。性。盐酸吗啡盐酸吗啡Morphinehydrochloride镇痛药专题知识宣教第9页Morphine机制MorphineMorphine是是、三种受体三种受体激动剂激动剂 作用强度作用强度 镇痛药专题知识宣教第10页11吗啡吗啡性质性质：（1 1）化学性质化学性质 吗啡结构中吗啡结构中3 3位有酚羟基，呈位有酚羟基，呈弱酸性弱酸性；1717位叔氮位叔氮 原子呈原子呈碱性碱性；酸碱酸碱两性两性，临床上惯用其，临床上惯用其盐酸盐盐酸盐镇痛药专题知识宣教第11页12（2）稳定性稳定性a.3位酚羟基存在，使吗啡及其盐水溶液不稳定，放置位酚羟基存在，使吗啡及其盐水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中氧过程中，受光催化易被空气中氧氧化氧化变色，生成变色，生成毒毒性大性大双吗啡双吗啡(或称伪吗啡或称伪吗啡)和和N-氧化吗啡氧化吗啡。吗啡吗啡性质性质：镇痛药专题知识宣教第12页13（2）稳定性稳定性b.吗啡稳定性吗啡稳定性受受pH和和温度温度影响影响pH=4最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化最稳定，中性和碱性条件下极易被氧化;吗啡注射液，吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。亚硫酸氢钠等抗氧化剂。吗啡吗啡性质性质：镇痛药专题知识宣教第13页14吗啡与酸性条件加热，经分子吗啡与酸性条件加热，经分子重排重排可生成可生成阿扑吗啡阿扑吗啡多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂，可兴奋中枢呕吐中心，作为，可兴奋中枢呕吐中心，作为催吐剂。催吐剂。吗啡吗啡性质性质：镇痛药专题知识宣教第14页15吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中首过效应显著，吗啡口服后在胃肠道吸收，但肝脏中首过效应显著，生物利用度低生物利用度低，常皮下，常皮下注射注射使用。使用。为为 阿片受体强激动剂阿片受体强激动剂，镇痛作用强，还有一些镇，镇痛作用强，还有一些镇咳和镇静作用，临床上用于抑制猛烈疼痛及麻醉前咳和镇静作用，临床上用于抑制猛烈疼痛及麻醉前给药。给药。不良反应较多，不良反应较多，成瘾性强成瘾性强，滥用危害极大。，滥用危害极大。需按国家颁布需按国家颁布麻醉药品管理条例麻醉药品管理条例管理。管理。吗啡吗啡性质性质：镇痛药专题知识宣教第15页16吗啡结构改造克服克服MorphineMorphine易上瘾、呼吸抑制等易上瘾、呼吸抑制等副作副作用用镇痛药专题知识宣教第16页17吗啡分子结构修饰吗啡分子结构修饰镇痛药专题知识宣教第17页18C3-OH改造改造v可待因可待因具具左旋光性左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。啡为原料经甲基化反应制备。v可待因分子中无游离酚羟基，可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定性质较吗啡稳定，但，但遇光仍易变质，需避光保留。遇光仍易变质，需避光保留。v可待因为可待因为弱弱 激动剂激动剂，镇痛作用为吗啡，镇痛作用为吗啡1/20，是临床，是临床上最有效镇咳药，有中度成瘾性。上最有效镇咳药，有中度成瘾性。可待因（可待因（Codeine）镇痛药专题知识宣教第18页19C6-OH改造改造镇痛药专题知识宣教第19页20将吗啡将吗啡N-CH3用其它烷基、链烯用其它烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强是强是N-苯乙基去甲吗啡（苯乙基去甲吗啡（N-phenylthylnormophine），镇痛作用），镇痛作用比吗啡强比吗啡强14倍左右。倍左右。将吗啡将吗啡N-CH3用用烯丙基烯丙基取代，得取代，得到烯丙吗啡（到烯丙吗啡（Nalorphine），含有），含有激动激动-拮抗双重拮抗双重作用，作为拮抗剂能作用，作为拮抗剂能够拮抗吗啡全部生理作用，单独作够拮抗吗啡全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重焦虑、致幻等精镇痛剂量时有严重焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。神症状，不能用于临床。17位结构修饰位结构修饰镇痛药专题知识宣教第20页21羟吗啡酮衍生物纳洛酮（羟吗啡酮衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳）及纳曲酮（曲酮（Naltrexone）为）为阿片受体阿片受体纯拮抗纯拮抗剂剂，小剂量能快速逆转吗啡类作用，临床上用小剂量能快速逆转吗啡类作用，临床上用作作吗啡类药品中毒解救药吗啡类药品中毒解救药，也能够用作研，也能够用作研究阿片受体工具药。究阿片受体工具药。17位结构修饰位结构修饰镇痛药专题知识宣教第21页22吗啡类药品构效关系吗啡类药品构效关系镇痛药专题知识宣教第22页23第二节、合成镇痛药第二节、合成镇痛药1.1.哌啶类哌啶类2.2.氨基酮类氨基酮类3.3.苯吗喃类苯吗喃类4.4.其它合成镇痛药品其它合成镇痛药品镇痛药专题知识宣教第23页24盐酸哌替啶盐酸哌替啶PethidineHydrochloride虽为酯类药品，但因为虽为酯类药品，但因为4-苯基空间苯基空间位阻位阻，水溶液短时间煮沸，水溶液短时间煮沸不致不致水解水解。1.哌啶类哌啶类镇痛药专题知识宣教第24页盐酸哌替啶盐酸哌替啶结构特点相当于相当于Morphine Morphine A A、D D环类似物环类似物 镇痛药专题知识宣教第25页盐酸哌替啶盐酸哌替啶发觉本品不是从吗啡结构简化来，开始是作本品不是从吗啡结构简化来，开始是作阿阿托品托品样药品研究（解痉）样药品研究（解痉）发觉较强镇痛作用发觉较强镇痛作用19391939年作镇痛药引入临床年作镇痛药引入临床 镇痛药专题知识宣教第26页27又名度冷丁又名度冷丁(Dolantin),(Dolantin),是经典是经典阿片阿片 受体激动剂受体激动剂，镇痛活性，镇痛活性弱于吗啡（弱于吗啡（1/101/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。者晚期缓解疼痛，临床上应用广泛。盐酸哌替啶盐酸哌替啶临床应用临床应用镇痛药专题知识宣教第27页28哌替啶进行哌替啶进行结构改造结构改造：N-取代基对活性影响不大取代基对活性影响不大镇痛药专题知识宣教第28页29将羰基和氧交换：将羰基和氧交换：活性增强，短时作用活性增强，短时作用但代谢产物有毒，只能外用。但代谢产物有毒，只能外用。强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。强效短时，镇痛活性强于吗啡，成瘾性弱。将将O换成换成N：哌替啶哌替啶哌替啶哌替啶镇痛药专题知识宣教第29页30短效脂溶性药品，短效脂溶性药品，用量小，副作用小用量小，副作用小速效强效麻醉性镇痛速效强效麻醉性镇痛药，起效快，时间短药，起效快，时间短镇痛药专题知识宣教第30页31第二节、合成镇痛药第二节、合成镇痛药1.1.哌啶类哌啶类2.2.氨基酮类（开链类）氨基酮类（开链类）3.3.苯吗喃类苯吗喃类4.4.其它合成镇痛药品其它合成镇痛药品镇痛药专题知识宣教第31页322.2.氨基酮类（开链类）氨基酮类（开链类）芴哌替啶哌替啶哌替啶哌替啶镇痛药专题知识宣教第32页33 受体激动剂受体激动剂，左旋体镇痛活性大于右旋体（约，左旋体镇痛活性大于右旋体（约2020倍）倍）,临床临床用其外消旋体。用其外消旋体。镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效镇痛作用与吗啡相当，并可镇咳，可口服。中毒剂量与有效剂量相当，有强烈呼吸抑制。成瘾性较小。剂量相当，有强烈呼吸抑制。成瘾性较小。作戒毒药品，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。作戒毒药品，对显著，戒断症状控制疗效脱毒治疗成功率高。盐酸美沙酮盐酸美沙酮（Methadone HydrochlorideMethadone Hydrochloride）化学名：化学名：6-6-二甲氨基二甲氨基-4,4-4,4-二苯基二苯基-3-3-庚酮盐酸盐庚酮盐酸盐 镇痛药专题知识宣教第33页34其它开链镇痛药品其它开链镇痛药品盐酸右丙氧酚盐酸右丙氧酚(达尔丰达尔丰)是是受体激动剂受体激动剂，镇痛作用比较弱，几，镇痛作用比较弱，几乎没有镇咳作用，成瘾性小，适合用于中度和轻度疼痛；乎没有镇咳作用，成瘾性小，适合用于中度和轻度疼痛；左旋体用作镇咳药品。左旋体用作镇咳药品。右吗拉胺缓解重度疼痛，同时含有镇咳作用。右吗拉胺缓解重度疼痛，同时含有镇咳作用。镇痛药专题知识宣教第34页35第二节、合成镇痛药第二节、合成镇痛药1.1.哌啶类哌啶类2.2.氨基酮类（开链类）氨基酮类（开链类）3.3.苯吗喃类苯吗喃类4.4.其它合成镇痛药品其它合成镇痛药品镇痛药专题知识宣教第35页363.苯吗喃类（吗啡喃类）苯吗喃类（吗啡喃类）6,7-6,7-苯并吗喃苯并吗喃弱镇痛弱镇痛美他佐辛美他佐辛镇痛药专题知识宣教第36页37吗啡结构中吗啡结构中去掉去掉4,5-醚键后醚键后称称为吗啡为吗啡喃喃，结构与吗啡立体结构，结构与吗啡立体结构相同。相同。说明说明吗啡吗啡E环环对活性无影响对活性无影响。镇痛药专题知识宣教第37页38 非那佐辛非那佐辛 氟痛新氟痛新 Phenazocine fluopentazocinePhenazocine fluopentazocine成瘾性小，减轻中度至重度疼痛。成瘾性小，减轻中度至重度疼痛。地佐辛地佐辛 DezocineDezocine3.苯吗喃类（吗啡喃类）苯吗喃类（吗啡喃类）镇痛药专题知识宣教第38页39喷他佐辛（喷他佐辛（PentazocinePentazocine）混合混合激动拮抗剂激动拮抗剂作用于作用于 受体受体，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度，小剂量时，镇痛作用好，大剂量时，轻度拮抗吗啡作用，是一个混合拮抗吗啡作用，是一个混合激动激动-拮抗剂拮抗剂；镇痛作用为吗啡镇痛作用为吗啡1/31/3，哌替啶，哌替啶3 3倍，成瘾性极小，称为倍，成瘾性极小，称为“非麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药”。3.苯吗喃类（吗啡喃类）苯吗喃类（吗啡喃类）镇痛药专题知识宣教第39页40镇痛药构象镇痛药构象喷他佐辛喷他佐辛哌替啶哌替啶吗啡吗啡美沙酮美沙酮镇痛药专题知识宣教第40页41MorphineMorphine类似物结构特征类似物结构特征平坦芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类空间结构 烃基突出于平面前方。吗啡吗啡镇痛药专题知识宣教第41页42三点结合受体图象阴离子部位阴离子部位方向适当空穴，方向适当空穴，与哌啶环相适应与哌啶环相适应平坦芳环平坦芳环 镇痛药专题知识宣教第42页