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项目文摘

根据现代《生物药剂学》的理论和内容
进行斑蝥素药理 毒理 生物药剂学的 实验研究
创造《斑蝥素精油溶性制剂》
将药理 毒理生物活性强烈的 斑蝥素原料药
制成”靶点”药物浓度可控 易控的
安全高效稳定的 斑蝥素抗病毒抗菌新药 卫生用品

《1》
中国古典医药学背景
芫菁科昆虫中药 中国古典医药学背景
《神农本草经》记载, 斑蝥、 地胆”主寒热; 鼠瘘; 恶疮”; 《本草纲目》记载, 斑蝥、 芫菁、 地胆 ”治瘰疬; 解疔毒; 猘犬毒……”。

《2》
研究课题的设立
”斑蝥素抗病毒、 抗菌实验研究课题”的设立
1959年, 本项目课题主持人, 在”西医学习中医”过程中, 对芫菁科昆虫中药的, 古典医药学实践, 进行了专题钻研。发现, 芫菁科昆虫中药”主寒热、 治瘰疬、 解疔毒、 猘犬毒……”的, 中华古典医药学成就, 有可能就是, ”现代医药学的, 抗感染药理作用” 。于是设立了 ”斑蝥素是一种抗生素”的, 医药学实验研究课题。

《3》
斑蝥素现代研究背景
《斑蝥素精油溶性制剂》创造专利技术之前的
国内、 外斑蝥素医药学研究 成果简介
1、 百年以来的, 国内、 外医药学资料记载, 斑蝥素是”有大毒”的”发疱药、 皮肤刺激药”。
2、 中国上海, 批产”抗肿瘤药”, 斑蝥素原料药, 及其水溶性制剂。上海市1974年颁布了, ”抗肿瘤药”斑蝥素原料药, 及其水溶性制剂的《药品标准》。《中科院上海药物研究所》陈瑞婷氏等, 在《中华医学杂志》1977年8期发表《斑蝥素的药理研究》, 报道了”放射性水溶剂斑蝥素在小鼠体内吸收、 分布、 排泄的数字资料”。 这一国内高端的, 基础性斑蝥素药理研究成果, 是本课题的一种重要参考资料。
3、 中国卫生部, 批产本课题第一代专利技术的, 脂溶性剂《斑蝥素乳膏》。
本课题主持人, 根据1979年前的研究成绩, 在1980年6期《自然杂志》, 发表《斑蝥素——抗病毒抗生素》的实验研究阶段性成果的报导。
本课题第一代专利技术, 中国卫生部批产了: 1991卫药准字X—200号”四类新药””抗病毒药”《斑蝥素乳膏》。从而, 中国政府卫生部于1991年, 在国内、 外, 率先确定了, ”斑蝥素是抗病毒药, 原料药” 。从此, ”有大毒”的斑蝥素原料药, 科学发展成为抗病毒药, 原料药。

《4》
斑蝥素精油溶性剂的创造
根据斑蝥素药理 毒理 生物药剂学的 实验研究成绩
创造《斑蝥素精油溶性制剂》
药剂学的基本任务是, 将”主药”制成适于临床应用的制剂; 并能批量生产安全、 有效、 稳定的制剂。
生物药剂学( biopharmacy, biophamaceutics) 主要是研究制剂中”主药”在人体, 吸收、 分布、 代谢、 排泄过程, 药物分布到特定的”靶组织” 、 ”靶器官”的状况; 研究药物和人体生物因素, 与药效的关系, 与毒性效应关系的, 一门20世纪60年代发展起来的, 药剂学新分支学科。
本创造《斑蝥素精油溶性制剂》, 就是现代”药剂学分支学科”的, ”生物药剂学”领域的, 《斑蝥素生物药剂学制剂》。
(一)
斑蝥素、 沸点较高的精油, 在人体吸收、 分布、 排泄的药动学特征相似
实用的精油, 是本创造 理想的斑蝥素溶剂载体
1、 斑蝥素在水中的溶解度是 0.033‰( 1:30000) , 本创造之前的, 斑蝥素”全身性”药效制剂, 基本上是溶解在水中被吸收、 分布、 排泄的。泌尿系统药物浓度高, 其较小剂量, 也常发生血尿等毒性效应。其水、 易挥发物为载体的, 外用斑蝥素制剂, 水及易挥发物挥发后, 制剂的斑蝥素药物浓度升高, 而常常发疱。因而, 百年来称斑蝥素是”有大毒”的发疱药、 皮肤刺激药。
2、 斑蝥素在油脂中的溶解度是0.5‰( 1: ) , 比在水中的溶解度高15倍。本课题的ZL90106365.7创造, 1991年中国卫生部批产了, 抗病素药《斑蝥素乳膏》。斑蝥素脂溶性制剂, 是本课题的阶段性科研成绩, 脂溶剂斑蝥素有种种药剂学难点, 可制成的制剂种类少, 实用范围小、 用法不方便、 药效也尚不够理想。
3、 斑蝥素在”精油”中的溶解度是0.5%( 1︰200) , 比在油脂中的溶解度高10倍左右。可是, 实验研究得知, 对斑蝥素溶解度合格的, 其中大多数品种的精油, 做斑蝥素溶剂载体, 制成的制剂, 其药剂学、 药理学、 毒理学、 药效学不实用。重复实验研究, 筛选出二十余种精油, 成为本课题理想的, 斑蝥素药用溶剂载体。
(二)
发现斑蝥素是高效抗病毒 抗菌生物活性物质
是创造《斑蝥素精油溶性制剂》的药理学科学根据
根据《中国药典》”斑蝥用法”试制的创新制剂, 经”制剂亲试” , 继而进行长期临床实践, 证明0.3—5.6 ppm的斑蝥素创新外用剂, 可完全杀灭在”人体外靶点”感染人的病毒、 病菌。万例以上外伤, 无一例感染, 全部一期愈合。
《斑蝥素乳膏》批产项目立项后, 《组织培养技术》抗病毒实验研究报告, 水溶剂斑蝥素杀灭两组, 共六种病毒的药物浓度是: 0.0000938—0.000489ppm 。
(三)
发现 人体外靶点 人体内脏靶点 的斑蝥素TD0
是创造《斑蝥素精油溶性制剂》的毒理学科学根据
由于这一斑蝥素的毒理学发现, 找到了斑蝥素在人机体组织靶点的无毒药物浓度。而研制成功了, 毫无毒副反应的, 《斑蝥素人体外靶点药效制剂》; 也研制成功了, 使人体内脏靶点, 斑蝥素浓度保持在≤5.6ppm( TD0) 的, 连续数月的应用, 也不发生毒副反应的, 《斑蝥素人体内脏靶点药效制剂》。
( 四)
制成斑蝥素剂量 浓度可控 易控 毒性效应也就可控 易控的
安全 高效 稳定的斑蝥素系列新药 卫生用品
1、 本创造制剂, 提高斑蝥素的生物利用度。精油做斑蝥素溶剂载体, 制成的系列《斑蝥素精油溶性制剂》, 由于实用的精油, 有一定的弥散性、 溶脂性, 使斑蝥素容易渗入人机体组织靶点, 也容易渗入病原微生物的生物膜, 促进斑蝥素抗病毒、 抗菌生物活性的发挥, 而提高斑蝥素的生物利用度。
2、 因为《斑蝥素精油溶性剂原料中间体》的, ”药剂学实用性”十分理想, 而将本创造研制成功了, 共20余种, ”人体外靶点、 人体内脏靶点”药效制剂。制剂品种多, 就形成了, 本创造斑蝥素抗病毒、 抗菌新药、 卫生用品的, 医疗、 预防实用性范围十分广泛。
3、 本创造10余种人体外靶点药效制剂的新药、 卫生用品。指令药厂一律制成, 斑蝥素药物浓度为≤TD0的制剂。因而可毫无毒副反应的, 完全杀灭”人体外靶点”对斑蝥素敏感的病毒、 病菌。
4、 本创造10余种人体内脏靶点药效制剂的新药, 其药动学特征是: 肝、 胆、 肠、 气管、 肺的, 斑蝥素药物浓度高。治疗剂量”人体内脏靶点”的斑蝥素药物浓度可保持在≤TD0。按说明书, 以及按医嘱的用量应用, 3—6个月的连续治疗, 也不发生毒副反应。
5、 《斑蝥素精油溶性制剂》已经被授予中国、 英、 德、 法、 美国创造专利权。

《5》
制剂亲试 临床实践
斑蝥素抗病毒 抗菌课题的 基本实验研究方法
是制剂亲试→临床实践
( 一)
1、 根据《中国药典》一部《斑蝥制剂》的规定, 按照”斑蝥素抗病毒、 抗菌课题”的研究规划, 试制出一种种, 斑蝥素新型制剂。继承中国古典”民族医药学””制剂亲试→临床实践”的, 传统的医药学实验研究方法, 经长期研究实践, 证明斑蝥素有神奇的高效抗感染药理作用。
2、 由于本课题, 是在中国两千年以来的, 医药学研究成就的基础上, 进行的中药现代化研究项目, 因而, 才具备实施”制剂亲试→临床实践”的, 医药学实验研究方法。
3、 ”制剂亲试→临床实践”有了阶段性成绩, 并在《自然杂志》发表了《斑蝥素——抗病毒抗生素》之后, 才得以可在政府药政机关, 申请新药批产的立项事宜。
4、 在《斑蝥素乳膏》批产项目立项之后, 在辽宁省卫生厅指定的科研单位, 利用”组织培养技术”进行了, 斑蝥素抗两组共六种病毒的抗病毒实验, 证明斑蝥素是高效抗病毒原料药。才获得了, 斑蝥素现代研究, 专家认同、 政府批准的, 第一项研究成绩。而1991年中国卫生部批产了《斑蝥素乳膏》, 实现了本课题的, 第一种新药研究成果。
( 二)
1、 在大自然, 鲜活的芫菁科昆虫, 是鸟类等动物的食物。多种动物机体组织的, 斑蝥素TD0的数字巨大。由于斑蝥素的这种特殊药学性质, 而形成了, ”斑蝥素抗感染课题” , 进行的动物实验, 其结果, 没有具体的重要参考价值。
2、 进行斑蝥素的药学研究, 在上述”动物实验不实用”的情况下, 本课题斑蝥素抗病毒、 抗菌研究项目, ”制剂亲试→临床实践”先行, 实际上已经成为, 唯一可行的实验研究方法。
3、 ”神农尝百草”以来, 中国”民族医药学”在继承和发展的悠久历程中, 就一直在进行着”制剂亲试→临床实践”。
( 三)
青霉素上市以来, 国内、 国外医药学研究机构, 由于深信斑蝥素是”有大毒”的”强烈毒药”, 而没有在本课题1980年6期《自然杂志》, 发表《斑蝥素——抗病毒抗生素》研究报导之前, 设立斑蝥素抗病毒、 抗菌的实验研究课题。

《6》
实用范围
斑蝥素抗病毒 抗菌新药 卫生用品的
医疗 预防实用范围
(一)
本创造《斑蝥素人体外靶点药效制剂》新药 卫生用品 的实用范围
本创造10余种”斑蝥素人体外靶点药效”制剂, 可完全杀灭在”人体外靶点”感染人的病毒、 病菌; 又对人体粘膜、 皮肤切口, 毫无毒副作用。举例如下:
1、 滴眼剂治疗中、 轻度”红眼病”, 滴药后30分钟症状显著减轻, 4—6小时症状基本消失。
2、 用本创造精油溶性系列外用制剂, 长期外科处理较浅外伤、 手术创口、 二度烧烫伤……, 万例以上, 无一例发生毒副反应, 完全不感染一期愈合。
3、 各种妇科斑蝥素外用卫生用品, 治疗妇女阴道、 子宫颈, 多种病原体的急、 慢性感染, 2—6天症状消失, 复发者再用药, 同样特效。
4、 斑蝥素妇科外用卫生用品, 是当前国内、 外前所未有的, 十分理想的, 预防HIV性行为传染的”无形避孕套”。这类卫生用品, 也是预防SARS、 流感等呼吸系统传染病的, 毫无毒副反应的特效卫生用品。
5、 本创造的一种斑蝥素卫生用品, 浸泡法, 消毒外科、 口腔科、 妇科器械, 预防HIV、 HBV、 HCV……的医源性交叉感染十分可靠, 对人机体组织毫无毒副反应。
(二)
本创造《斑蝥素人体内脏靶点药效》新药 的实用范围
本创造10余种”斑蝥素人体内脏靶点药效”的新药, 人体消化系统, 肠、 肝、 胆, 呼吸系统, 肺、 气管粘膜的, 斑蝥素药物浓度, 保持在≤TD0, 可杀灭在”人体内脏靶点”繁殖的, 对斑蝥素敏感的病毒、 病菌, 又不发生斑蝥素毒副反应。长期医疗实践, 举例如下:
1、 透皮吸收剂《斑蝥素乳膏》、 口服斑蝥素丸剂、 片剂, 治疗急性甲、 戊、 乙、 丙型病毒性肝炎, 6—48小时好转, 都可达到将自然病程减短2—3倍的, 抗病毒高效; 完全不发生药物毒副反应, 大大减少慢转率; 在中国医大二院, 进行的药政方案的, 临床验证, 治疗小儿病毒性肠炎, 3—6小时好转, 24小时症状基本消失。
2、 治疗肺结核, 疗效非常显著的优于链霉素、 利福平上市初期。无肝毒性, 不发生食欲不振副作用。10—20天, 自觉症状减轻, 病灶或胸水可见开始被吸收。
3、 治疗胆囊炎、 扁桃体炎。每当发作, 用药2—4天治愈。可避免扁桃体、 胆囊摘除手术。
4、 应用本创造”斑蝥素人体内脏靶点药效制剂” , 骨骼、 肌肉、 血液中, 斑蝥素浓度较低, 基本不是适应症。
可是, 50%以上的, 全身性急、 慢性病毒、 细菌感染, ”人体内脏靶点” , 正是病毒、 病菌的主要繁殖点。因此, 本创造”斑蝥素人体内脏靶点药效制剂”的适应症, 也是较为广泛的。

《7》
科学根据
斑蝥素原料药 制成了安全 高效 广谱药剂学制剂的
数字化毒理学 生物药剂学 药理学科学根据
( 一)
青霉素的治疗指数是100 青霉素是低毒 高效的原料药
本课题计算出的 水溶性斑蝥素的《治疗指数》是159.9和79.2
证明水溶剂斑蝥素 也是低毒的 高效的 原料药
1、 根据用水溶剂斑蝥素, 进行的”组织培养技术” , 抗两组共六种病毒的, 斑蝥素抗病毒实验报告。本课题第一次计算出的, 水溶剂斑蝥素的《治疗指数》:
斑蝥素水溶剂培养人Hep—2细胞的TD50＝0.015ppm。
斑蝥素抗脊髓灰质炎病毒的IC50＝0.0000938; 则TI＝TD50/IC50＝0.015/0.0000938＝159.9;
斑蝥素抗六种病毒的平均IC50＝0.0001893; 则TI＝TD50/IC50＝0.015/0.0001893＝79.2;
得知, 两组 共六种病毒的 斑蝥素抗病毒实验报告, 计算出的:
水溶剂斑蝥素的《治疗指数》为159.9和79.2。
”治疗指数越大, 表示该药物的治疗剂量和毒性之间的距离越大, 因而就越安全。例如: 青霉素的治疗指数是100, 硫酸阿托品的治疗指数是16。一般认为治疗指数小于2的药物, 引起人或动物死亡的危险性较大。”( 付立杰主编《现代毒理学及其应用》28——29页。上海科学技术出版社 ) 。
2、 上述本课题, 第一次计算出的, 水溶剂斑蝥素的《治疗指数》是159.9和79.2。青霉素的《治疗指数》是100, 青霉素是著名的低毒、 高效的原料药。与青霉素的《治疗指数》对照比较, ( 青霉素有过敏反应, 另当别论) , ”有大毒”的水溶剂斑蝥素, 实际上也是, 十分安全的, 低毒的, 高效的, 抗病毒、 抗菌原料药。
百年来, 把斑蝥素当作”有大毒”的原料药, 是因为三种原因: [a].溶剂载体不正确、 不实用; [b].剂量太大; [c].浓度太高。[d].没有创造出, 制剂的剂量、 浓度, 稳定, 可控、 易控的制剂来。
3、 水溶性斑蝥素的《治疗指数》, 和青霉素的《治疗指数》近似, 证明水溶性斑蝥素, 是一种低毒的抗病毒原料药。
4、 组织培养技术, 抗病毒实验报告, 两组共六种病毒的, 平均IC50是0.0001893ppm; 证明, 斑蝥素是一种当前已知真正高效的, 抗病毒原料药。

( 二)
《斑蝥素精油溶性制剂》的《靶点无毒治疗范围》数字巨大
证明 在人体外靶点 对≤TD0浓度斑蝥素敏感的 病毒 病菌种类多
1、 本课题之前的斑蝥素传统外用制剂, 因其浓度不稳定、 不可控, 无法测定”人体外靶点TD0。也就无法计算出其《靶点无毒治疗范围》。
2、 根据本课题发现的, ”斑蝥素人机体靶点TD0”的, 斑蝥素毒理学实验研究成果; 和本课题”组织培养技术”斑蝥素抗病毒实验报告的, IC50药物浓度数据, 本课题拟定了 ”斑蝥素精油溶性剂人体外靶点”的, 《靶点无毒治疗范围》: TD0/IC50。
精油溶性剂斑蝥素人体外靶点药效制剂, 在人体外靶点的TD0＝5.6ppm;
”组织培养技术”斑蝥素抗脊髓灰质炎病毒的IC50＝0.0000938;
则, 精油溶性剂斑蝥素人体外靶点药效制剂的《靶点无毒治疗范围》是:
TD0/IC50＝5.6/0.0000938＝59701.49。
3、 本课题长期外科临床实践, 已经证明, 斑蝥素是一种广谱的, 抗病毒、 抗菌的生物活性物质。
本创造《靶点无毒治疗范围》的数字化, 实验研究资料, 其TD0/IC50的数字巨大, 证明, 在人体外靶点, 对≤TD0浓度斑蝥素敏感的, 病毒、 病菌种类非常多。
数字化TD0/IC50 实验资料, 长期临床实践, 共同证明, 斑蝥素是一种广谱的抗病毒、 抗菌原料药。
( 三)
《斑蝥素精油溶性制剂》 不发生毒副反应的 数字化毒理学根据
就是: 人机体组织靶点的 斑蝥素药物浓度 稳定的控制在≤TD0
1、 应用斑蝥素精油溶性剂《人体外靶点药效制剂》, ”人体外靶点”的斑蝥素药物浓度, 稳定的被控制在≤TD0, 因此, 本创造”斑蝥素人体外靶点药效制剂”, 是毫无毒副反应的无毒制剂。
2、 按说明书的剂量, 应用斑蝥素精油溶性剂《人体内脏靶点药效制剂》, 人体内脏
靶点的, 斑蝥素药物浓度, 也被控制在≤TD0, 因此, 只要避免服毒等非正常见药, 本创造”人体内脏靶点药效制剂” , 连续3—6个月的应用, 也是不发生毒副反应的制剂。
( 四)
本课题研究证明 斑蝥素毒理 药理学性质 是生物活性
芫菁科昆虫是多种动物的食物。斑蝥素对各种动物的毒性, 区别巨大。例如, 斑蝥素药物浓度≤TD0的, 人体外靶点药效制剂, 对人机体组织毫无毒性, 这一浓度, 完全杀灭可在人体外靶点感染的病毒、 病菌。证明, 斑蝥素杀灭病原体作用, 是有选择的”生物活性”作用; 而不是物理性的, 化学性的, 无选择性的, 杀灭病原体作用。
”青霉素是人类历史上第一种真正的高效抗菌药”。本课题当前已经获得的系统实验研究资料, 说明, ”斑蝥素是人类历史上第一种真正高效的抗病毒药”。斑蝥素也是当前耐药细菌更新换代的高效抗菌药。
( 五)
《斑蝥素精油溶性制剂》的 数字化临床安全性介绍
1、 《精油溶性剂斑蝥素人体外靶点药效制剂》的安全性, 比当前外用的非处方药、 卫生用品, 还要安全。
本创造规定, 《精油溶性剂人体外靶点药效制剂》的, 斑蝥素药物浓度是≤TD0。
[a].其中, 斑蝥素药物浓度较高的, 《人体外靶点药效制剂》, 成人一次性的, 非正常吞服80克, 尚达不到, 发生全身性毒性效应的, 斑蝥素用量; 其6公升的这种制剂, 斑蝥素含量, 才达到人的斑蝥素最小致死量( LD1) 30mg。
[b].其中, 斑蝥素药物浓度较低的, 《人体外靶点药效制剂》, 成人一次性的, 非正常吞服1500克, 尚达不到, 发生全身性毒性效应的, 斑蝥素用量; 其60公升的这种制剂, 斑蝥素含量, 才达到人的斑蝥素最小致死量( LD1) 30mg。
2、 《精油溶性剂斑蝥素人体内脏靶点药效制剂》的安全性, 和口服的常见非处方药相似, 和人类每天应用的氯化纳( 食盐) 相似。
首先, 按资料记载的, 水溶性斑蝥素人的LD1为30mg , 加以如下讨论: 以”人体内脏靶点药效制剂”的, 透皮吸收《斑蝥素乳膏》、 口服丸剂为例, 本创造规定制剂含斑蝥素剂量是: 60kg成人一次0.25—0.3mg, 一日三次。一次剂量以0.3mg计算, 100次剂量, 达到水溶剂的斑蝥素人的最小致死量( LD1) 30mg。
可是, 《斑蝥素乳膏》批产前的动物试验: 水溶剂斑蝥素小鼠LD50为2.06mg/kg; 脂溶性乳剂斑蝥素小鼠LD50为3.206mg/kg 。因为, 脂溶性斑蝥素, 大大降低, 斑蝥素对哺乳动物的毒性, 因此, ”精油溶性人体内脏靶点药效制剂”人的LD1实际上约为45mg。则, 精油溶性剂一次0.3mg, 150次的本创造制剂, 剂量才达到人的LD1。
成人一次应用2克氯化纳( 食盐) , 视为无毒。资料记载: ”一次服15—60克氯化纳, 发生明显毒性反应; 一次用致200—250克, 可引起人的死亡( LD1) ”。( 周立国编著《药物毒理学》12页 湖北科学技术出版社 ) 。计算起来, 一次无毒剂量的氯化纳, 将这种一次剂量增加100倍, 就成为人的LD1剂量。
比较起来, 《斑蝥素人体内脏靶点药效制剂》的安全性, 和口服的常见非处方药相似、 和人类每天应用的氯化纳相似。

《8》
民生性社会效益
本创造专利产品的 民生性社会效益
( 一) 、 当前国内、 外医药领域, 正处于没有特效抗病毒药; 抗菌药急待更新换代的时期。本创造产品, 推广后, 人类就有了”第一种真正高效的抗病毒药”; 就有了抗结核菌等耐药细菌感染的, 特效更新换代新药。解决了一项国内、 外医药领域的难题。
( 二) 、 本创造卫生用品推广后, 人类就有了特效预防HIV性行为传染, 预防SARS等呼吸系统传染病; 特效防治妇科感染……的, 清爽又无毒高效的卫生用品。
本创造新药推广后, 人类就有了, 治疗急性甲、 戌、 乙、 丙、 型病毒性肝炎, 治疗婴儿病毒性肠炎; 肺结核、 胆囊炎、 扁桃体炎……无毒副反应的, 抗病毒、 抗菌特效药, 可使自然病程减短2—3倍。
( 三) 、 本课题关于抗生素定义和分类的理论观点, 为今后在动物中找到多种理想抗生素, 新增了一条实验研究经验。有利于推动抗病毒、 抗菌药产业的发展。
( 四) 、 本创造”靶点毒理学”的理论和实践, 将减小部分抗生素的剂量, 停用部分肝毒性、 耳毒性抗生素, 提高医药行业的用药安全度, 使安全用药, 上一个新的台阶。
( 五) 、 本创造制剂防治感染性多发病、 常见病, 成本低廉, 药效高超, 推广后其特效医疗预防领域的医药费用, 将节省3—5倍, 减轻民众医药费的负担。
( 六) 、 本创造制剂推广后, 可大大减少各国政府的, 医药费财政开支, 大大节省《世界卫生组织》防病、 治病的医药费开支。
( 七) 、 本创造产品推广后, 将兴起中国部分山区的, ”斑蝥”动物养殖产业, 致富一方。