总胆红素反弹率与总胆红素清...物性肝损伤预后评估中的作用_刘莹.pdf

其他肝病DOI:10 3969/j issn1001 5256 2023 03 018总胆红素反弹率与总胆红素清除率在人工肝治疗重症药物性肝损伤预后评估中的作用刘莹，朱萍，梁静，向慧玲天津市第三中心医院 消化肝病科，天津市重症疾病体外生命支持重点实验室，天津市人工细胞工程技术研究中心，天津市肝胆疾病研究所，天津 300170通信作者:向慧玲，huilingxiang163 com(OCID:0000 0003 3678 4225)摘要:目的评估总胆红素反弹率(TB)、总胆红素清除率(TBC)及治疗 1 周后总胆红素清除率(TBC)在人工肝治疗重症药物性肝损伤短期预后评估中的作用。方法回顾性分析 2013 年 9 月2021 年 12 月在天津市第三中心医院住院并行人工肝治疗的重症药物性肝损伤患者 203 例，收集患者的一般资料、生化指标及临床分型，根据患者出院时病情转归分为好转组和未愈组，并计算 MELD 评分、TB、TBC 及 TBC。正态分布的计量资料，两组间比较采用独立样本 t 检验;非正态分布的计量资料两组间比较采用 Mann Whitney U 检验;计数资料两组间比较采用 2检验。绘制受试者工作特征曲线(OC 曲线)用来评估各个评价指标对患者预后的预测价值。Kaplan Meier 法用来描述不同评价指标下患者住院时间的差异。结果好转组患者的年龄(t=2762)、WBC(Z=3184)、TBil(t=2809)、CBil(t=2739)、IN(Z=2357)、MELD 评分(t=3 090)、TB(t=4 749)低于未愈组，而 Alb(t=2 198)、PTA(t=2 018)、TBC(t=2 166)、TBC(t=9 549)则高于未愈组(P 值均 0 05)。MELD 评分、TB、TBC 及TBC 的 OC 曲线下面积分别为 0 656、0 727、0 611 和 0 879，TBC 在预测价值上优于 TB(Z=3 169，P=0.001 5)。TB、TBC 最佳临界值为 22 5%(敏感度 94 6%，特异度 45 2%)、27 4%(敏感度 77.7%，特异度86.5%)。而对于不同的临床病理分型，TBC 均显示出良好的预测价值，特别是对混合型 DILI 患者进行人工肝治疗的疗效评价具有极高的敏感度(91 4%)和特异度(100 0%)。结论TB、TBC 对人工肝治疗重症药物性肝损伤患者短期预后评估中作用优于 MELD 评分，其中 TBC 评分的预测价值更高。关键词:化学性与药物性肝损伤;肝，人工;胆红素基金项目:天津市医学重点学科(专科)建设项目(TJYXZDXK 034A);天津市卫生健康科技项目重点学科专项资助(TJWJ2022XK029);北京肝胆相照公益基金(GGJJ 2021 014)Value of total bilirubin rebound rate and total bilirubin clearance rate in evaluating the prognosis of severedrug induced liver injury after artificial liver support therapyLIU Ying，ZHU Ping，LIANG Jing，XIANG Huiling(Department of Gastroenterology and Hepatology，Tianjin Third CentralHospital;Tianjin Key Laboratory of Extracorporeal Life Support for Critical Diseases;Artificial Cell Engineering Technologyesearch Center;Tianjin Institute of Hepatobiliary Disease，Tianjin 300170，China)Corresponding author:XIANG huiling，huilingxiang163 com(OCID:0000 0003 3678 4225)Abstract:ObjectiveTo investigate the value of total bilirubin rebound rate(TB)，total bilirubin clearance rate(TBC)，and TBC after 1 week of treatment(TBC)in evaluating the short term prognosis of patients with severe drug inducedliver injury(DILI)after artificial liver support therapy MethodsA retrospective analysis was performed for 203 patientswith severe DILI who received artificial liver support therapy in Tianjin Third Central Hospital from September 2013 to Decem-606临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023ber 2021，and general information，biochemical parameters，and clinical classification were collected The patients were divid-ed into improved group and unhealed group according to the prognosis at discharge，and Model for End Stage Liver Disease(MELD)score，TB，TBC，and TBC were calculated The independent samples t test was used for comparison ofnormally distributed continuous data between groups，and the Mann Whitney U test was used for comparison of non normal-ly distributed continuous data between groups;the chi square test was used for comparison of categorical data betweengroups The receiver operating characteristic(OC)curve was plotted to investigate the value of assessment indices in predictingthe prognosis of patients，and the Kaplan Meier method was used to investigate the difference in the length of hospital stay inthe context of different assessment indices esultsCompared with the unhealed group，the improved group had significantlylower age(t=2 762，P 0 05)，white blood cell count(Z=3 184，P 0 05)，total bilirubin(t=2.809，P 0.05)，conjugated bilirubin(t=2739，P 005)，international normalized ratio(Z=2 357，P 0 05)，MELD score(t=3 090，P 0 05)，and TB(t=4 749，P 0 05)，as well as significantly higher albumin(t=2 198，P 0.05)，prothrombin time activity(t=2 018，P 0 05)，TBC(t=2 166，P 0 05)，and TBC(t=9 549，P 0.05)MELD score，TB，TBC，and TBC had an area under the OC curve(AUC)of 0 656，0 727，0 611，and0 879，respectively，and TBC had a better predictive value than TB(Z=3 169，P=0 001 5)The optimal cut offvalue was 22 5%for TB(with a sensitivity of 94 6%and a specificity of 45 2%)and 27 4%for TBC(with a sensi-tivity of 77 7%and a specificity of 86 5%)TBC showed a good predictive value in different clinicopathological types，with extremely high sensitivity(91 4%)and specificity(100 0%)in evaluating the treatment outcome of patients withmixed type DILI after artificial liver support therapy ConclusionTB and TBC have a higher value than MELD scorein evaluating the short term prognosis of patients with severe DILI after artificial liver support therapy，among which TBChas a higher predictive valueKey words:Chemical and Drug Induced Liver Injury;Liver，Artificial;Bilirubinesearch funding:Tianjin Key Medical Discipline(Specialty)Construction Project(TJYXZDXK 034A);Tianjin HealthProject(TJWJ2022XK029);Beijing iGandan Foundation(GGJJ 2021 014)药物性肝损伤(DILI)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。DILI 在西方国家多由对乙酰氨基酚诱发，而在我国则以中药及膳食补充剂诱发最为常见，发病率呈逐年上升的趋势1 2。DILI 的临床表现严重程度不一，轻症可仅有肝功能异常，重症则会快速进展至急性肝衰竭。人工肝支持系统用于肝衰竭、高胆红素血症、脓毒血症等危重症患者的救治3 4。但血浆的缺乏以及昂贵的治疗费用使得人工肝治疗中的选择显得尤为重要，如能在人工肝治疗的早期阶段对疾病预后作出初步评判，则对临床治疗选择及医疗资源分配有重要意义。但目前尚缺乏有效的评分系统来预测人工肝治疗重症 DILI 的短期预后，有研究5 6 认为，终末期肝病模型(MELD)评分对慢加急性肝衰竭患者短期及长期的生存预后有较准确的预测价值。同时有文献7 8 表明，总胆红素反弹率(total bilirubin reboundrate，TB)、总胆红素清除率(total bilirubin clearancerate，TBC)可以有效预测人工肝治疗术后肝衰竭患者的短期预后。然而上述评分系统对重症 DILI 患者行人工肝治疗后的短期预后评估是否具有判断价值尚缺乏客观证据。本研究旨在观察 MELD 评分、TB、TBC 以及治疗 1 周后 TBil 清除率(TBC)对人工肝治疗重症 DILI 患者的短期预后的预测价值。1资料及方法1 1研究对象本研究为回顾性队列研究，共纳入2013 年 9 月2021 年 12 月收治于天津市第三中心医院行人工肝治疗的重症 DILI 患者 203 例。纳入标准:符合我国 药物性肝损伤诊治指南2 中 3 级重度肝损伤的诊断标准，血清 ALT 和/或 ALP 升高，TBil5倍正常值上限(ULN)(5 mg/dL 或 85 5 mol/L)，伴或不伴 IN1 5。患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长;药物性肝损伤因果关系评分量表(UCAM)评分均 6 分或肝穿刺活检提示 DILI。所有患者入院后均接受常规内科基础治疗，包括停用706刘莹，等 总胆红素反弹率与总胆红素清除率在人工肝治疗重症药物性肝损伤预后评估中的作用导致肝损伤的药物，给予谷胱甘肽、异甘草酸镁、双环醇、熊去氧胆酸等药物进行保肝治疗，针对并发症积极对症治疗，并在上述常规内科治疗的基础上同时给予人工肝治疗。人工肝治疗的适应证和治疗方式依据我国 肝衰竭诊治指南(2018 版)9 及人工肝血液净化技术临床应用专家共识(2022 年版)4。根据治疗前患者的一般状况和实验室检查指标选择相应的治疗模式，如胆汁淤积为主者，以血浆灌流或双重血浆分子吸附系统为主;以凝血功能障碍为主，以血浆置换(plasma exchange，PE)为主，合并肝肾综合征、腹腔感染则行 PE 联合血液滤过(hemofiltration，HF)。排除标准:嗜肝病毒、酒精、自身免疫性因素所致黄疸;梗阻性黄疸;溶血性黄疸;未控制的恶性肿瘤;孕妇及哺乳期妇女;以及无首次人工肝治疗后化验指标的患者。1 2研究方法收集患者入院时年龄、性别、住院时间、DILI 临床分型、出院时病情转归等资料;收集血常规、肝功能、肾功能、凝血等指标;并计算 MELD 评分、TB、TBC 和 TBC 等相关评价指标。DILI 临床分型以国际医学组织理事会(CIOMS)判断标准为主10，肝细胞损伤型:ALT3 ULN，且 5;胆汁淤积型:ALP2 ULN，且 2;混合型:ALT3 ULN，ALP2 ULN，且 2 5。=ALT 实测值/ALT(ULN)/ALP 实测值/ALP(ULN)。患者出院时病情转归的评判依据药物性肝损伤诊治指南(2015 版)2、非生物型人工肝治疗肝衰竭指南(2016 版)3，分为好转组(n=166)和未愈组(n=37)。好转组:患者出院时临床症状明显改善，肝功能指标较治疗前恢复超过 1/3，DILI 分级与治疗前相比下降 1 级或以上;未愈组:指患者肝功能无明显改善或进一步恶化而行肝移植、病情恶化自动出院放弃治疗、死亡均归入未愈组。1 3评分方法根据患者入院后基线生化指标计算MELD 评分。MELD 评分=38 ln 胆红素(mg/dL)+112 ln(IN)+96 ln 肌酐(mg/dL)+6 4 (病因:胆汁性或酒精性 0，其他 1)11。根据患者首次人工肝前后及治疗 1 周后相关指标进行分析。TBil 反弹率(TB)=(术后第 2 次 TBil 术后第 1 次 TBil)/术后第 1 次 TBil 100%。TBil 清除率(TBC)=(首次人工肝术前 TBil 术后第1 次 TBil)/首次术前 TBil 100%;TBil 清除率(TBC)=(首次人工肝术前TBil 治疗后 1 周 TBil)/首次术前 TBil 100%。术后第 1 次 TBil 为首次人工肝治疗结束时静脉采血结果，术后第 2 次 TBil 为首次人工肝治疗 3 d 后静脉采血结果。1 4统计学方法采用 SPSS 25 0 软件进行数据统计分析。正态分布的计量资料以 x s 表示，两组间比较采用独立样本 t 检验;非正态分布的计量资料用M(P25 P75)表示，两组间比较采用 Mann Whitney U检验;计数资料两组间比较采用 2检验。用受试者工作特征曲线(OC 曲线)和曲线下面积(AUC)来评估各个评价指标对患者预后的价值;以约登指数最大达到最大所对应的值为最佳诊断界值(cut off 值)。AUC 比较则采用正态性 Z 检验。AUC 0 7 的模型即有临床应用价值。Kaplan Meier 方法用来描述不同评价指标下患者住院时间的差异。P 0 05 为差异有统计学意义。2结果2 1一般资料图 1 显示入组患者筛选路线。本研究共 纳 入 重 症 DILI 患 者 203 例，其 中 男 73 例(36.0%)，女 130 例(64 0%)，平均年龄(54 7 14.4)岁，住院平均时间(23 8 11 5)d，人工肝治疗共 893 次，其中血浆置换(PE)478 次，血浆灌流 125次，双重血浆分子吸附系统 266 次，血液滤过(HF)24次，平均治疗(4 4 2 7)次/人。临床分型:肝细胞损伤型 94 例(46 3%)，胆汁淤积型 64 例(31 5%)，混合型 45 例(22 2%)。图 1入组筛选流程图Figure 1The flowchart of this study2 2好转组与未愈组基线生化指标比较好转组患者年龄(P=0 007)、WBC(P=0 001)、TBil(P=0.007)、CBil(P=0 009)和 IN(P=0 018)低于未愈组，而 Alb(P=0 029)、PTA(P=0 049)则高于未愈组(P 值均 0 05)。两组患者在性别、住院时间、临806临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023床分型、PLT、GLO、ALT、AST、ALP、GGT、AFP、Cr 方面的差异均无统计学意义(P 值均 0 05)(表 1)。2 3好转组与未愈组各项评价指标比较好转组与未愈组的 MELD 评分、TB、TBC 和 TBC 均具有统计学差异(P 值均 0 05)(表 2)。2 4各项评价指标对人工肝治疗重症 DILI 短期预后的评价价值MELD 评分、TB、TBC 和 TBC的 AUC 分别为 0 656、0 727、0 611 和 0 879(图 2);其中，TB 和 TBC 两种评价指标对人工肝治疗重症DILI的短期预后具有较好的预测价值，TBC表 1人工肝治疗重症药物性肝损伤好转组与未愈组患者基线资料比较Table 1Comparison of baseline characteristics between the improved group and unhealed group in patientswith severe drug induced liver injury指标好转组(n=166)未愈组(n=37)统计值P 值年龄(岁)53 6 14 859 5 11 1t=2 7620 007住院时间(d)23 7 10 924 4 14 1t=0 2950 770性别 例(%)男58(34 9)15(40 5)2=0 4120 521女108(65 1)22(59 5)临床分型 例(%)2=3 5290 171肝细胞损伤型82(49 4)12(32 4)胆汁淤积型49(29 5)15(40 5)混合型35(21 1)10(27 0)WBC(109/L)6 2(4 5 8 2)8 4(5 9 9 7)Z=3 1840 001PLT(109/L)214 3 88 4195 4 106 4t=1 1320 259Alb(g/L)33 9 4 332 3 3 7t=2 1980 029GLO(g/L)24 4 6 224 7 8 7t=0 2000 842ALT(U/L)213 5(81 3 521 5)161 0(72 0 342 6)Z=0 9840 325AST(U/L)205 5(84 0 556 8)191 0(79 0 478 0)Z=0 2410 809ALP(U/L)158 5(116 3 212 8)200 0(140 0 291 0)Z=1 8000 072GGT(U/L)197 0(98 3 391 5)177 0(69 0 397 0)Z=0 7850 433TBil(mol/L)294 6 99 0369 3 154 8t=2 8090 007CBil(mol/L)233 9 80 0291 5 122 2t=2 7390 009PTA(%)87 6 35 072 3 42 9t=2 0180 049IN1 1(0 9 1 4)1 3(1 0 2 1)Z=2 3570 018AFP(ng/mL)10 6(3 7 43 5)5 2(2 2 28 2)Z=1 7720 076Cr(mol/L)54 0(47 0 65 8)59 0(48 0 78 0)Z=1 6920 091注:GLO，球蛋白;CBil，结合胆红素。表 2药物性肝损伤好转组与未愈组各项评价指标比较Table 2Comparison of evaluation indexes between the improved group and unhealed group in patientswith drug induced liver injury指标好转组(n=166)未愈组(n=37)t 值P 值MELD 评分12 4 6 217 4 9 43 0900 003TB(%)26 8 35 056 8 33 24 7490 001TBC(%)40 2 11 135 8 11 52 1660 031TBC(%)44 9 23 61 3 30 99 5490 001906刘莹，等 总胆红素反弹率与总胆红素清除率在人工肝治疗重症药物性肝损伤预后评估中的作用图 2MELD 评分、TB、TBC 和 TBC 的OC 曲线Figure 2OC curves of MELD、TB、TBCand TBC在预测价值上优于TB(Z=3 169，P=0 001 5)。MELD 评分、TB、TBC 和 TBC 4 种评价指标的cut off 值分别为 20 7(敏感度 37 8%，特异 度92.2%)、22 5%(敏感度 94 6%，特异度 45.2%)、32 7%(敏感度 78 9%，特异度 40 5%)和 274%(敏感度 77 7%，特异度 865%)。2 5TB、TBC 对不同临床分型的重症 DILI 患者预后的预测价值不同临床分型下，TBC 均显示出良好的预测价值，而 TB 则在肝细胞损伤型、混合型中显示出较好的预测价值。其中，在肝细胞损伤型 DILI 患者中，两种评价指标的差异不具有统计学差异(Z=1 032，P=0 302 3);而在胆汁淤积型(Z=2.104，P=0 035 4)、混合型(Z=2 461，P=0 013 8)中，TBC 在预测价值上更优于 TB。特别指出的是，在三种分型中，TBC 对混合型 DILI 患者进行人工肝的疗效评价具有最高的敏感度(91 4%)和特异度(100 0%)(表 3)。2 6不同评价指标下重症 DILI 患者住院时间的差异TB 22 5%的患者中位住院时间为 17 0 d(95%CI:14 9 19 1)，低于 TB22 5%的中位住院 时 间 28 0 d(95%CI:25 6 30 4)(P 0.001);TBC 27.4%的患者中位住院时间 19 0d(95%CI:16.9 21 1)，低于 TBC 27 4%的中位住院时 间 35.0 d(95%CI:30 1 39 9)(P 0.001)(图 3)。表 3TB、TBC 对不同临床分型 DILI 患者短期预后的评价价值Table 3Evaluation value of TB and TBC on short term prognosis of patients with different types of drug induced liver injury项目肝细胞损伤型胆汁淤积型混合型TBAUC07200685078995%CI0592 08470549 08210634 0943cut off 值276%222%246%敏感度(%)9171000900特异度(%)524429571TBCAUC08350833097795%CI0678 09930722 09440941 1000cut off 值184%131%276%敏感度(%)854857914特异度(%)7507331000图 3TB、TBC 的 Kaplan Meier 曲线Figure 3Kaplan Meier curves of TB and TBC3讨论国内外文献12 报道 DILI 是否进展为重症肝损伤具有一定年龄和性别差异，以中老年、女性发病率较016临床肝胆病杂志第39 卷第3 期2023 年3 月J Clin Hepatol，Vol39 No3，Mar2023高。本研究共纳入重症 DILI 患者 203 例，平均年龄(54 7 14 4)岁，其中男 73 例，女 130 例，男女比例为 1 1 8，研究人群特征与既往文献报道一致。目前DILI 尚无敏感且特异性强的诊断指标和特效的治疗方法，对于重症 DILI 的治疗，特别是胆汁淤积型或者常规内科药物治疗效果不佳的患者，有研究13 认为人工肝治疗能提供较好的治疗效果。人工肝支持系统可通过及时清除患者体内过高的胆红素，减少毒性代谢产物、炎症介质的产生，减轻“炎症风暴”，从而达到改善内环境、促进肝细胞再生的目的，为内科治疗及肝移植赢得宝贵的时间14 15。本研究重症 DILI 患者人工肝治疗平均(4 4 2 7)次，出院时好转率 818%，这说明人工肝治疗可以通过减轻肝细胞损伤、抑制继发性炎症及改善胆汁淤积，有效救治重症 DILI 患者。但人工肝高昂的治疗费用以及治疗材料尤其是血浆的紧缺使得许多有治疗指征的患者不能进行治疗或者不能完成实际需要的疗程。因此需要新的评价体系去筛选有确实治疗需要和治疗效果好的患者进行治疗，从而对有限医疗资源的合理分配和利用。许多学者16 17 研究发现 MELD 评分是预测肝衰竭预后的独立危险因素。同 时 有研究8，18 发 现，TB、TBC 可一定程度地反映行血浆置换治疗肝衰竭伴或不伴肝性脑病的治疗效果，并且对于这类患者的预后具有一定的预测价值。本研究通过对上述评价指标进行比较发现，好转组的 MELD 评分、TB 低于未愈组，而 TBC 及 TBC 高于未愈组，提示人工肝在重症 DILI 的患者当中存在良好的治疗效果。MELD 评分、TB、TBC 和 TBC 的 AUC 分别为0 656、0 727、0 611 和 0 879。通过比较 AUC 发现，TB、TBC 对重症 DILI 患者预后的预测价值优于MELD 评分，而 TBC 在预测价值上优于 TB(Z=3 169，P=0 001 5)。此外，根据临床分型，对纳入的203 例重症 DILI 患者进行亚组分析，结果发现 TBC对 DILI 各分型(即肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型)均显示出良好的预测价值。依据本研究结果，重症 DILI 患者可分别于人工肝治疗后的第 3 天、1 周计算 TB、TBC 评分，若 TB22 5%，TBC274%，即提示即使给予患者人工肝治疗可能仍无法延缓患者肝脏细胞的坏死速度，逆转患者的病情，可考虑及时进行肝移植手术，以节约医疗资源、缩短住院时间。虽目前有多项研究提示 MELD 评分对重症肝病患者的生存预后有较准确的预测价值。但本研究纳入人群为重症 DILI 患者，多以肝细胞损伤、胆汁淤积为主要表现，少有肾脏等肝外器官损伤，MELD 评分受Cr、IN 等相关指标的影响，具有局限性，结果显示MELD 评分对于这类患者人工肝治疗的预测价值相对偏低。与 MELD 评分相比，TB、TBC 有计算简单的优点，且在人工肝治疗过程中可动态评价人工肝治疗效果，以决定是否再次行人工肝治疗，具有简单实用，可操作性强等优点。TB、TBC 可作为一种重症 DILI 患者短期预后的评价指标，但对于并发症严重、合并多器官衰竭的患者，可考虑结合 MELD 评分系统，以增加评估的可信度。伦理学声明:本研究于 2022 年 7 月 14 日经过天津市第三中心医院伦理委员会批准。利益冲突声明:本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。作者贡献声明:刘莹负责课题设计，资料分析，撰写论文;朱萍负责确定研究方向以及统计分析;向慧玲、梁静负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。参考文献:1 DEVABHAVI H，AITHAL G，TEEPASETSUK S，et alDrug induced liver injury:Asia Pacific Association ofStudy of Liver consensus guidelinesJHepatol Int，2021，15(2):258 282 DOI:10 1007/s12072 021 10144 3 2 Drug induced Liver Disease Study Group，Chinese Soci-ety of Hepatology，Chinese Medical Association Guide-lines for the management of drug induced liver injuryJJ Clin Hepatol，2015，31(11):1752 1769 DOI:103969/j issn1001 5256201511002中华医学会肝病学分会药物性肝病学组 药物性肝损伤诊治指南J 临床肝胆病杂志，2015，31(11):1752 1769DOI:103969/j issn1001 5256201511002 3 Liver Failure and Artificial Liver Group，Chinese Society ofInfectious Diseases Guideline for nonbioartificial liver sup-port systems in treatment of liver failure:2016 updateJChin J Clin Infect Dis，2016，9(2):97 103 DOI:103760/cma j issn 1674 2397201602001中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组 非生物型人工肝治疗肝衰竭指南(2016 年版)J 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with chronic suba-cute liver failure treated with artificial liverJ Chin J InfectDis，2013，31(11):678 680 DOI:10 3760/cma jissn1000 6680201311009王忠成，邵建国，顾尔莉 总胆红素反弹率对人工肝治疗慢加亚急性肝功能衰竭的短期预测 J 中华传染病杂志，2013，31(11):678 680 DOI:10 3760/cma j issn1000 6680201311009 8 XIN KF，LI M，LI SS，et al The role of TBA，TB andTBC in evaluating the prognosis of patients with chronicacute liver failure after plasma exchange therapyJShandong Med J，2018，58(25):44 46 DOI:103969/j issn1002 266X201825012辛克锋，李铭，李莎莎，等 TBA、TB、TBC 在血浆置换治疗后慢加急性肝衰竭患者预后评估中的作用J 山东医药，2018，58(25):44 46 DOI:10 3969/j issn 1002 266X201825012 9 Liver Failure and Artificial Liver Group，Chinese Society ofInfectious Diseases，Chinese Medical Association;SevereLiver Disease and Artificial Liver Group，Chinese Society ofHepatology，Chinese Medical Association Guideline fordiagnosis and treatment of liver failure(2018)J J ClinHepatol，2019，35(1):38 44 DOI:10 3969/j issn1001 5256201901007中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组 肝衰竭诊治指南(2018年版)J 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