海藻酸钠对甲基纤维素温敏水凝胶特性的影响..pdf

!#$%&%()#$&*+,#清华大学学报-自然科学版./0 1 2 3 4 5 6 783 2 9-:2;0 年 第(卷 第期*%=?A B(=#B*+,+CD+E&D(*海藻酸钠对甲基纤维素温敏水凝胶特性的影响林莹=朱德权=昝佳=蒋国强=丁富新-清华大学 化学工程系=北京$%D(.收稿日期F*%&%&*(基金项目F国家自然科学基金资助项目-*%+C%+D.G北京市自然科学基金资助项目-*%*%$*.作者简介F林莹-$E D%&.=女-汉.=福建=博士研究生HI&J7 2 A FA 2 3 K 2 3 4 E E LJ7 2 A 1 B M 1 2 3 4 5 6 7 B N 6 B:3通讯联系人F丁富新=教授=I&J7 2 A FN 2 3 4 O P LM 1 2 3 4 5 6 7 B .%&%D+E&%(X Y Z Y _ Z _ a b c d e b Y d f _ Yf g h i _ h i f b _ Z c f g j _ k l d af g i c_ k Y b f b m g j a i _ e n o pq r s t=u v wx y z|s=u p r|=o p!z r|s t=x o p!#$r s-%h d i f c Y f _ Z&g cb d Y e b Y i b Y e=(b Y e g d)Y b m i b f j=*b+b Y e,-./=&g b Y d.0 l f i d f F N 2 6 J 7 A 4 2 3 7 M 17 1 7 N N N 2 3 M 7 J M 5 K A:A A 6 A 1&T A K M 5 K A 3 4 A K:A&1 N 2 6 J:2 M 2 7 M M 2 3 7 2 K2 9 2 1 M 5 2 J&1 3 1 2 M 2 9 1 K 1 M J M 2 JT 2 9 M 5 4 A:5 7 2 7:M 2 2 1 M 2:1 B0 5 4 A 7 M 2 3N K 3 7 J2:1 O 29 7 2 2 6 1O 2 J6 A 7 M 2 3 17 3 NN 2 O O 2 3 MT U11 2 J 3 2 M 2 N6 1 2 3 4M 5 9 2 1:1 2 M K7 T T 2 7:5M 1 M 6 N KM 5 2 3 O A 6 3:O1 N 2 6 J 7 A 4 2 3 7 M 3M 5 4 A1 M 2 3 4 M 5 B0 5 2 A 1 J A :6 A 7 21 2 4 5 MN 2 6 4 11 2 1 A :M NM 2 3 9 1 M 2 4 7 M M 5 3 45 3 6 7 82 A 7 1 9 2 3 M 2:1 B0 5 2 1 6 A M 1 2 3 N 2:7 M M 5 7 M M 5 T 2 1 3:O 1 N 2 6 J 7 A 4 2 3 7 M 7:A 2 7 M 1 M 5 4 A 7 M 2 3 T 2 :1 1=3 5 7 3:1 M 5 4 A 1 M 2 3 4 M 57 3 N=M 5 6 1=2 JT 2 9 1 M 5 4 A 1 M 7:2 A 2 M K B0 5;6 7 N 2 6 T A 1 K 1 M J P 5 2:2 M 172 A 7 M 2 9 A K2 7 T 2 N4 A A 2 3 42 7 M M 4 M 5 212 M 5 P:A A 3 M 4 A 1 M 2 3 4 M 57 M M 5 T 5 K 1 2 A 4 2:7 A T UB0 5 3 11 K 1 M J5 7 1 P:A A 3 M:3 M 2 A A N2 A 7 1 T 2 T 2 M 2 1O 2 M 5 J N A N 2 6 4 1 B j=_ i a F:3 M 2 A A N N 2 6 4 2 A 7 1 G 5 K N 2 4 A G 1 N 2 6 J 7 A 4 2 3 7 M GJ M 5 K A:A A 6 A 1).聚乙二醇-?I.柠檬酸钠-).R形成物理凝胶=)使体系具有反向温敏性质G高分子量?I 的存在有助于加速成胶G一定浓度的柠檬酸根离子的盐析作用可使体系的胶凝温度降低到体温+C A附近H但凝胶中的)在水环境中易逐渐被溶剂化而发生溶胀=一方面将增大凝胶孔洞=不利于长期控释药物G另一方面=小分子)易通过凝胶空隙从体系中逐渐流失=一旦凝胶体系中的盐析作用不足以抵抗溶剂化作用时=凝胶就会向溶胶转变H凝胶不能稳定存在是上述三组分体系作为长期释药系统存在的最大缺点B$CH海藻酸钠-W.是一种带负电的聚合物=T U在(以下由于羧基质子化=分子间电荷排斥作用力减弱而疏水作用增强而形成凝胶=凝胶具有热不可逆性的刚性结构=失水收缩不明显=在包埋材料中也有应用B*CH本文通过向Q)&?I&)R体系中加入海藻酸钠=提高了胶凝速度S凝胶强度=降低了小分子药物的释放速率=同时在一定程度上提高了凝胶在水环境中的稳定性H,材料与方法$B$材料及仪器材料F海藻酸钠-W=低S中S高粘度F质量分数 为*D的 W水 溶 液 在*A下 的 粘 度 分 别 为%B*S+B S$(?7 E 1=2 4 J7.=甲氨蝶呤-0 F=湖北展望化学药业有限公司.=格列吡嗪-G?=山东威海迪沙制药有限公司.H 万方数据仪 器!#计$%&()*+,-./012/3 1 45 4 6+78 9:;1=/3./红 外 光 谱 仪$*?78+,-./01*3 6 1 A.B 5 4 6 C:DE C F凝胶强度测定凝胶强度用凝胶的剪切模量G表征+在截面积HI及高度JI的圆柱形凝胶样条上施加一定压力K+L I M弛豫后测定试样被压缩到的高度J&D应力应变关系可用方程K N HIOPG$Q PQPR:表征+其中+Q OJ&N JI为形变比$Q O&C I SI C T:+从而可以计算凝胶的剪切模量G DE C U V W X Y Z Y红外$V :分析方法将_ N 8 9混合水溶胶干燥制膜+膜厚度控制在I C(S&C I 00之间+通过 1=/3./红外光谱仪扫描检测透过率+检测波数a Ob I I Sb I I I 6 0P&+分辨度为b 6 0P&+每个样品扫描L R次DE C c体外释放度测定(0d凝胶的载药量为&I 0e D_,和f d g的体外释放度测定同(氟尿嘧啶$(h 7:i&j+_,在L I(4 0处测定吸光度+f d g在R T(4 0处测定吸光度D其他材料;仪器及实验方法见文i&j DF实验结果与讨论F C E凝固动力学影响因素分析F C E C E海藻酸钠$k l:对体系凝固动力学影响前期实验证明+m _ h g?fh 8 n体系较优的凝胶配方为!_$8 _ b I I:R I 0e N 0d+g?f$&I I I:o I 0e N 0d+8 L(0e N 0d+在&(03 4以内发生胶凝D如图&所示+向上述配方中加入&I 0e N 0d8 9能使成胶时间缩短到(03 4左右+而再升高8 9浓度将引起体系初始粘度过大+不利于搅拌;分散药物等操作D在此基础上+本文还尝试了中;高粘度的8 9加入对体系的影响+发现较低粘度8 9成胶动力学没有太大变化D图E k l浓度对凝固动力学的影响曲线F C E C F聚乙二醇$p q r:对体系凝固动力学影响从图&的结果看出+在生理#下+8 9的存在是有利于成胶的D但实际上+8 9在#OT C b下+羧基电离为阴离子+离子间的静电排斥作用+并不利于成胶+而应更有利于体系溶胀D为了解释上述的矛盾+本文对体系中的各种物质对成胶特性的影响进行了考察+实验证明+高分子量g?f的存在是影响8 9对成胶的作用的关键因素D如图R s所示+没有g?f存在时+虽然两种体系在L T t下&-内都不能成胶+但含有8 9的体系粘度随时间变化不大+而不含8 9的体系粘度却在&-内增加了近L g s u M+说明8 9的离子静电斥力影响了体系中分子间的交联D而在高分子量g?f存在的情况下+含有8 9的体系成胶速率比不含8 9的体系快$图R v:+说明g?f的存在屏蔽了w 22P间 的 电 荷 斥 力+而 增 强 了8 9;_;g?f三者之间的分子链缠绕+促进凝胶网络结构的物理交联+加快了成胶速度D分子间疏水相互作用的增强+亦有助于稳定凝胶结构D事实上+g?f和8 9的交联作用还能够降低凝胶的水化程度+减慢溶胀速度i L(j+因此8 9的加入对于增强凝胶的稳定性具有重要作用D图F p q r对含k l体系凝固动力学的影响曲线F C E C U x y值对体系凝固动力学影响从图L可以看出+在生理#OT C b附近+成胶速度最快+升高或降低#值都不利于成胶D这主要是因为#值影响体系内起盐析作用的柠檬酸根离Ibo清 华 大 学 学 报$自 然 科 学 版:R I I +b$:万方数据子的浓度!在投入等量#的情况下!$%值越低!柠檬酸根浓度越低!不利于成胶&但过高的$%值将导致柠檬酸根浓度增加!超过一定值后!将使体系发生严重相分离!也不利于成胶图()*对含+,体系凝固动力学的影响曲线-在 溶 液 中 的 状 态 受$%值 影 响 较 大!在$%./时凝胶化!$%01 2时不稳定但在本实验体系中!-的电荷效应被屏蔽!因此$%变化对-状态的影响对体系成胶不起关键作用!这与3 4 1 4 3节中得到的结果是一致的5 4 5凝胶强度影响因素分析从表1可以看出!-的加入增强了体系中聚合物间的疏水相互作用!使物理凝胶的交联结构更加致密!体系的凝胶强度增强而在$%67 4/附近!凝胶强度最好!更有利于该体系用作植入剂载体表8不同样品凝胶强度9:;?1AB#-$%C:D E F3 2G7 4/7 4 H3 21 27 4/3/4 23 21 2I 4 I1 J 4 K3 21 21 2 4 21 3 4 1注L9 M E N O;1 1 2 2 2 A P 6K 2=:?!9 M#P 6Q J=:?!使用低粘度-5 4(R S T U V W U红外分析甲基纤维素;XY A:海藻酸钠;+,A混合物由图/可以看出!B#在3 K Q/Z 1处的特征吸 收 峰 代 表G#%Q上 的#%伸 缩 振 动&-在1 J H 2Z 1处的特征吸收峰代表G#的振动&B#:-混合物在3K 7 3 Z 1处出现G#%Q上的#%伸缩振动的特征吸收峰!在17 3/Z 1处出现G#的特征吸收峰这说明B#和-能很好地相容混合!从而互相影响了基团的振动情况!使得特征吸收峰发生位移B#和-良好的相容性保证了药物载体的均一性图 XY+,XY:+,混合物R _ 谱图5 4 海藻酸钠;+,A加入对小分子药物释药特性的影响J a氟尿嘧啶;J a b cA是亲水性抗嘧啶类抗代谢药!甲氨蝶呤;Bd eA是难溶性的叶酸类抗代谢抗肿瘤药!格列吡嗪;O?E A是难溶性磺酰脲类降糖药图J结果表示-的加入减慢了上述三种小分子药物在凝胶中的释放速率!尤其对于控制亲水性强的J ab c的释放作用更为明显!在降低突释作用的同时减慢了释药速率!f为药物累积释放率对于难溶性药物Bd e和O?E!释药时间达到7 2 g以上!释药过程由药物的溶解和扩散过程共同控制!因此对于载体的依赖性有所减弱(结论本文 通 过 向h甲 基 纤 维 素;B#A聚 乙 二 醇;E N OA柠檬酸钠;#A i三组分反向温敏体系中加入1 2=:?低粘度海藻酸钠;-A!提高凝胶强度!降低了体系水化和溶胀程度!提高了凝胶的稳定性&体系在生理$%附近具有较快的胶凝速度和较好的凝胶强度&b d j k分析结果证明B#和-能很好混合!说明载体具备较好的均一性&同时!加入-的新体系对于小分子药物!尤其是亲水性强的小分子药物具有更好的控缓释特性因此h甲基纤维素;B#A聚乙二醇;E N OA柠檬酸钠;#A海藻酸钠;-A i四组分体系在植入型药物释放系统中具有潜在的应用前景1/K林莹!等L海藻酸钠对甲基纤维素温敏水凝胶特性的影响 万方数据图!#对小分子药物释放效果影响参考文献$%&(&)*&+,-./林莹0昝佳0蒋国强0等1甲基纤维素温敏水凝胶的凝固及体外 释 药 特 性-2/1清 华 大 学 学 报$自 然 科 学 版,03 4 4 5 06 7$5,89:5 9:9 09;3 1?A B 0C D2 E 02=DFF G H I E A B 0J K E L 1F J L E K H AE A M AN K O HO J L J E P JQ O H Q J O K J PH RSJ K T U L V J L L G L H P J W X E P J MK T J O SH W P J A P K N JT U M O H B J L P-2/1Y Z _ ab c$d e fZ g e _,03 4 4 5 06 7$5,89:5 9:9 09;3 1$Ah T A J P J,-3/郑俊民1药用高分子材料学-i/1北京8中国医药科技出版社03 4 4 3 1C jk F 2 G A S A 1l T E O SE V J G K V E L l H L U SJ O ViE K J O E L P-i/1m J n A B 8 h T A J P J iJ M V E L o J V T A I G J l O J P P 0 3 4 4 3 1$Ah T A J P J,-:/o T H SE Ph 0p E A J Li0F G A M Gjqq 1h T K H P E A r Q H L U J K T U L J A JB L U V H L W E L B A E K JS V O H V E Q P G L J PR H OH O E LM J L N J O UH R T O G M A-2/1Yst t u v w u x yd e 0.z z 9 0|83.;:3.:1-;/k O V 0 i V T!L J 0 DO A E G M 0 J K E L 1 p R R G P H A H RQ H L U J K T U L J A J B L U V H L P A V E L V G SE L B A E K J T U M O H B J L P-2/1 w u u w#a#d$%a e g s8v _ x e w e _ g y e a ua#&g g$s t g e 03 4 4.0()6 8.z*3 4 5 1-/F jP E A B R E 0j+F i A T E H 0j+q H A B S A B 0J KE L 1H N J LSJ K T H MG P A BEK J SQ J O E K G O J W P J A P K N JQ H L U SJ O$SJ K T U L V J L L G L H P J,K HK T J O SE L L UB J LE I G J H G PE L B A E K JE PEQ jW P J A P K N J T U M O H B J L-2/1,w ya e$w yw u g e u g 03 4 4;0!8.z.*.z 3 1$上接第9:9页,参考文献$%&(&)*&+,-./陆彬1药物新剂型与新技术-i/1北京8人民卫生出版社0.z z 9 1J.o J V T A I G J PE A MJ.p H P E B J H O SPH Rp O G B P-i/1m J n A B 8l J H Q L J/P iJ M V E L l G X L P T A BjH G P J 0.z z 9 1$Ah T A J P J,-3/吴镭0平其能1药剂学发展与展望-i/1北京8化学工业出版社03 4 4 3 10-F 1 A J A B 1p J N J L Q SJ A K PE A Ml O H P Q J V K N J PH Rl T E O SE V U-i/1m J n A B 8h T J S V E L=A M G P K O Ul O J P P 03 4 4 3 1$Ah T A J P J,-:/iE K K T J.h o 0 p J X H O E T D 2 0 2 K G E O K 0j0 J K E L 1m H V H SQ E K X L K UH R SJ K T U L V J L L G L H P J W X E P J MV H A P K O G V K P M J P B A J MR H O A K O E V J O J X O E LB J L E K H AR H L L H.A BJ 3 Q J O SJ A K E LK O E G SE K VX O E A A n G O U-2/1,w ya g$a u 03 4 4.04 4 8.:.3:1-;/0J L L Pi q 05O E G P 50m E K K J O p50J K E L 1F J L iE K O 3N J T V L J PR H OB O H.K T E V K H OE Q Q L V E K H A AA J O N JB E Q A n G O J PO J Q E O J M.K T K G X J P 8 E V H SQ E O P H A H R X H SE K O 3 0 V H L L E B J A 0 E A MSJ K T U L V J L L G L H P J-2/1&6 t7g$w u 0.z z*0(6 7$3,8:z ;4 3 1-/iE P E A H X G o 0 2 T A n 50 j M J 8 E 9 G 2 0 J KE L 1 q T J H L H B V E LQ O H Q J O K J P H R O J N J O P X L J K T J O SH W P J K K A B A P K G B J L L A BP H L G K H A P.K TK T JSJ K T U L V J L L G L H P J W Q H L U J K T U L J A JB L U V H L WV K O VE V MK J O A E O UP U P K J S-2/1 w u u w#v w u x y d e 03 4 4:04:(8.*9.9:1-5/C jk F l J n J 0=A 0j-;E H 0J KE L 12 H L W B J L K O E A P K H AH RSJ K T U L V J L L G L H P J A Q T H P Q T E K JX G R R J OP E L A JP H L G K H A P-2/1 Yv w u x yd e 0v a$,0v w u x yv _ x 03 4 4;06 4$.4,8.9;z.9 5 4 13;9清 华 大 学 学 报$自 然 科 学 版,3 4 4 5 0;5$5,万方数据海藻酸钠对甲基纤维素温敏水凝胶特性的影响海藻酸钠对甲基纤维素温敏水凝胶特性的影响作者：林莹，朱德权，昝佳，蒋国强，丁富新，LIN Ying，ZHU Dequan，ZAN Jia，JIANG Guoqiang，DING Fuxin作者单位：清华大学,化学工程系,北京,100084刊名：清华大学学报（自然科学版）英文刊名：JOURNAL OF TSINGHUA UNIVERSITY(SCIENCE AND TECHNOLOGY)年，卷(期)：2006,46(6)被引用次数：1次 参考文献(5条)参考文献(5条)1.林莹;昝佳;蒋国强 甲基纤维素温敏水凝胶的凝固及体外释药特性期刊论文-清华大学学报(自然科学版)2006(06)2.郑俊民 药用高分子材料学 20023.Thomas C;Daniel L M;Gundu H R R Chitosan/polyethylene glycol-alginate microcapsules for oraldelivery of hirudin外文期刊 19984.Eric F;Michle L;Arnaud L Diffusion of polyethyleneglycols in calcium alginate hydrogels外文期刊 2001(1/3)5.LIANG Hsiangfa;HONG Minhao;HO Rongming Novel method using a temperature-sensitivepolymer(methylcellulose)to thermally gel aqueous alginate as a pH-sensitive hydrogel外文期刊2004(05)本文读者也读过(6条)本文读者也读过(6条)1.吴年强.潘春跃.张报进 温敏大分子交联的氧化海藻酸钠凝胶的降解行为会议论文-20062.盘茂东.李嘉诚.林强.王向辉.汪莉华.Pan Maodong.Li Jiacheng.Lin Qiang.Wang Xianghui.Wang Lihua 海藻酸钠在药物控释中的应用期刊论文-中国药业2008,17(19)3.林莹.孙佳丽.蒋国强.昝佳.丁富新.LIN Ying.SUN Jiali.JIANG Guoqiang.ZAN Jia.DING Fuxin 甲基纤维素湿敏水凝胶中溶菌酶微球性质的体外评价期刊论文-中国化学工程学报（英文版）2007,15(4)4.张高奇.查刘生.周美华.马敬红.梁伯润.ZHANG Gaoqi.ZHA Liusheng.ZHOU Meihua.MA Jinghong.Liang Borun 海藻酸钠和聚N-异丙基丙烯酰胺半互穿网络水凝胶的溶胀动力学研究期刊论文-高分子学报2005(1)5.林永波.谢新宇.蔡体久.LIN Yong-bo.XIE Xin-yu.CAI Ti-jiu 聚乙烯醇-海藻酸钠凝胶球去除废水中无机磷的研究期刊论文-环境科学与技术2009,32(10)6.刘新星.钱丽颖.舒坦.鲁路.童真 海藻酸钠水溶液的Sol-Gel转变与凝胶化点的决定期刊论文-高分子学报2003(4)引证文献(1条)引证文献(1条)1.林莹.孙佳丽.蒋国强.昝佳.丁富新 甲基纤维素湿敏水凝胶中溶菌酶微球性质的体外评价期刊论文-中国化学工程学报（英文版）2007(4)本文链接：http:/