中药治疗儿童急性咽炎和扁桃体炎临床试验设计的新认识_许雅倩.pdf

天 津 中 医 药 大 学 学 报Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine第 42 卷第 1 期2023 年 2 月Vol42No1Feb2023摘要：在前期发表的 中药新药治疗小儿急性咽炎、扁桃体炎临床研究技术要点 基础上，依据国内外相关研究进展，结合实践经验，从临床定位、试验总体设计、诊断标准、受试人群和入选标准、治疗方案、有效性评价 6 个方面，对中药治疗儿童急性咽炎和扁桃体炎临床试验设计要点提出新认识。关键词：儿童；急性咽炎；急性扁桃体炎；临床试验；设计中图分类号：R272文献标志码：A文章编号：16739043（2023）010035-04中药治疗儿童急性咽炎和扁桃体炎临床试验设计的新认识*许雅倩1，2，胡思源1，2，李梅芳1，2，郦涵1，2（1.天津中医药大学第一附属医院，天津300381；2.国家中医针灸临床医学研究中心，天津300381）*基金项目：“十三五”国家科技重大专项重大新药创制项目（2020ZX09201-008）；中华中医药学会标准化项目。作者简介：许雅倩（1993-），女，博士研究生在读，主要研究方向为中医儿科学与中药治疗儿童常见病的临床评价方法学。通讯作者：胡思源，E-mail：。引用格式：许雅倩，胡思源，李梅芳，等.中药治疗儿童急性咽炎和扁桃体炎临床试验设计的新认识J.天津中医药大学学报，2023，42(1)：35-38.DOI：10.11656/j.issn.1673-9043.2023.01.07急性咽炎和急性扁桃体炎是儿科的常见病和多发病，均以咽部不适或疼痛、咽后壁淋巴滤泡充血肿胀和（或）腭扁桃体充血为主要临床表现1，分属中医“急喉痹”“急乳蛾”范畴。中药具有镇痛、抗病毒、抗菌、抗炎、调节免疫等多靶点作用，能够即刻缓解咽痛症状，改善病情，减少并发症的发生，提高患儿生活质量2-3，在两病治疗中具有一定临床优势。2011 年，笔者所在团队在本刊发表了 中药新药治疗小儿急性咽炎、扁桃体炎临床研究技术要点4，随着对两病认识的不断深入以及评价方法的逐渐完善，该文内容已经不能满足临床试验设计与评价的现实需要。为此，笔者系统研究了国内外相关诊疗指南、临床试验技术指导原则、临床试验方案或报告，结合本团队的实践经验，从临床定位、试验总体设计、诊断标准、受试人群和入选标准、治疗方案、有效性评价 6 个方面，提出了新的认识和见解，供同道在两病的中药临床试验设计中进行借鉴和参考。同时，也为中华中医药学会标准化项目儿童急性咽炎和扁桃体炎中药临床试验设计与评价技术指南 的制定提供依据。1临床定位临床定位包括适应症定位及研究目标定位。急性咽炎和急性扁桃体炎作为均以咽局部症状为主要表现的两个病种，应针对咽局部症状，根据研究目标明确或限定中药的适应症范围。以改善咽局部症状、体征为目标的临床试验，多限定在病毒感染所致者，也可以明确为细菌感染（如化脓性扁桃体炎），常用于系统使用中药的评价；以即刻缓解咽痛症状为目标者，一般不限定病因，多用于咽局部应用中药的评价。2试验总体设计仍建议采用随机双盲、安慰剂平行对照、优效性检验、多中心的研究方法。对照的选择因急性咽炎和急性扁桃体炎的自限性5，常选择安慰剂对照，但因其增加了试验难度，建议选择同类已上市中成药或低剂量（如 30%剂量）、极低剂量（如 5%剂量）试验药作为对照，并采用优效设计。若以化脓性扁桃体炎为适应症，仍建议选择加载设计。根据适应症范围和研究需要，可以采用以年龄、是否细菌感染或病种等为因素的分层随机设计，但不宜同时选择多种因素。35天 津 中 医 药 大 学 学 报Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine第 42 卷第 1 期2023 年 2 月Vol42No1Feb20233诊断标准急性咽炎和急性扁桃体炎均可由病毒、细菌及其他病原体引起，其临床诊断主要依据症状体征。急性咽炎的诊断建议参照实用小儿耳鼻咽喉科学6；急性扁桃体炎按病理结果分为急性卡他性扁桃体炎、急性滤泡性扁桃体炎和急性隐窝性扁桃体炎，后两者统称为急性化脓性扁桃体炎，其诊断建议参照中国医师协会儿科医师分会儿童耳鼻咽喉专业委员会制定的 儿童急性扁桃体炎诊疗：临床实践指南（2016 年制定）7。4受试人群和入选标准改善咽局部症状体征的试验，其受试人群多限定在由病毒感染所致的急性咽炎和（或）扁桃体炎。病毒感染常引起咽和扁桃体同时受侵而发病，临床表现为急性咽炎和（或）扁桃体炎，且治疗和预后基本相同8-10，故可考虑以 1 组急性咽炎和（或）急性扁桃体炎儿童，进行两个病种的临床评价。即刻缓解咽痛症状的试验，其受试人群可以涵盖细菌、病毒或其他病原体感染所致者，可将咽痛（吞咽痛）达到一定严重程度的急性咽炎和（或）急性扁桃体炎的患儿作为受试人群。关于纳入标准：1）疱疹性咽峡炎、咽结合膜热分别为肠道病毒、腺病毒感染，咽局部症状和全身感染中毒症状均较重。预期改善咽局部症状体征的试验，应斟酌是否纳入这些病种；即刻缓解咽痛症状的试验，则应考虑纳入这些病种，甚至纳入细菌感染（如化脓性扁桃体炎）所致的咽痛较重者。2）两病均以评价咽痛缓解或改善为主，由于无法准确理解和使用疼痛评估工具，一般不纳入 3 周岁以内婴幼儿。而 14 岁及以上的青少年生理上与成人相近，一般也不纳入。3）即刻缓解咽痛症状的试验，应适当限定咽痛（吞咽痛）的严重程度，如 Wong-Backer面部表情疼痛评定量表（WBS）4 分，或视觉模拟量表（VAS）40 mm，或儿童咽痛评分计（CSTPT）120 mm 者，其中前两者应用较多。关于排除标准：1）改善咽局部症状体征的试验，为体现中医药的特色优势，一般以病毒感染所致者为适应症。可以采用适当的工具排除细菌感染可能性较大的患儿，如 Mclsaac 改良的 Centor 评分3 分或 FeverPain 评分2 分者11，并结合血常规、C-反应蛋白等炎性指标进行综合判断。2）清热解毒类中成药处方中，常含有金银花、薄荷、牛黄、熊胆等，对乙酰氨基酚等解热镇痛药常作为合并用药，此类药物均可诱发葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患儿发生急性发作性溶血12-13，在受试者筛选阶段，应注意相关家族史和（或）既往史的询问，排除此类患儿。5治疗方案对于全身系统用药，儿童多根据年龄段确定使用剂量，其临床评价也多主张评价各年龄段用药方案的有效性和安全性。应根据既往儿童用药经验或相关药学研究，制定合理的用药方案。对于即刻缓解咽痛症状的咽局部用药，一般仅需粗略划分甚至无需划分儿童用药年龄段。疗程一般设计为 57 d。若以病毒感染所致者为目标适应症，不建议合并使用抗病毒药物、抗生素及同类中药。若适应症包括细菌感染所致者，应合理选择抗生素作为基础治疗。若腋下温度超过 38.5，可加用解热镇痛药，但即刻缓解咽痛症状的试验，应考虑解热镇痛药对疼痛评价的影响，可在首次使用试验药物后的 46 h内禁用解热镇痛药。6有效性评价两病的有效性评价均以咽局部症状为主。咽局部症状，包括吞咽痛和咽干不适（含灼热、疼痛），分别反映咽局部症状的动态和静态严重程度。定位于改善咽局部症状体征的试验，建议选择吞咽痛的WBS 或 VAS 评分作为主要评价指标；定位于即刻缓解咽痛症状的试验，建议将吞咽痛起效时间（比例）作为主要评价指标。其他指标，如吞咽痛和咽干不适消失时间（比例）、吞咽痛起效时间（比例）、吞咽痛起效持续时间，以及中医症状积分（中医证候疗效）、单项症状消失时间（消失率）、并发症发生率、旷课比例、合并使用抗生素情况及咽拭子细菌培养变化等，均可作为次要评价指标。即刻缓解咽痛症状的试验，建议主要观测时点定在首次用药后的 30 min。为观察疗效持续时间，可继续观察 34 h。为观察药物反复应用的安全性，其观测时间可延长至整个治疗结束。此外，应据受试人群年龄，合理选择咽痛评估工具，如 WBS 适用于 3 岁以上儿童，VAS 则适用于 8 岁以上的年长患儿14，CSTPT 的适用年龄为 312 岁，其中前两者应用最为普遍。7小结本文更新了儿童急性咽炎和扁桃体炎中药临床试验的主要技术要点：1）临床定位，增加了即刻缓解咽痛症状方向，主要适用于咽局部应用中药。36天 津 中 医 药 大 学 学 报Journal of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine第 42 卷第 1 期2023 年 2 月Vol42No1Feb20232）总体设计，为增强临床可操作性和解决安慰剂制作的困难，建议采用低剂量或极低剂量对照，也可以选择上市中药进行对照，但应采用优效设计。3）诊断和辨证标准推荐，进行了更新。4）受试人群，根据改善咽部症状、体征和即刻缓解咽痛症状两个临床定位，建议分别选择以病毒感染为主、不限制感染病原的策略，并提出以 1 组患儿同时进行急性咽炎和急性扁桃体炎两种疾病的临床研究，以节约儿童临床试验资源。5）咽局部症状的评价，建议同时评价静态的咽干不适和动态的吞咽痛。采用 WBS或 VAS 评分方法，评价常作为主要指标的吞咽痛。本次更新尚存在如下局限性，建议今后加强研究。一是对于咽部体征的评价，仍采用既往的分级量化半定量方法，不十分精准。二是 WBS 为自评量表，是否可以用于婴幼儿咽痛严重程度评价，以及观测结果的准确性，尚未得到公认。参考文献：1国际疾病分类第十一次修订本(ICD-11)全球诊断卫生信息标准EB/OL.(2021-05-01)2022-06-30.https：/ for mortality and morbidity statisticsEB/OL.(2021-05-01)2022-06-30.https：/ W，SUN Y Z，LIU D X，et al.Expert consensus onotorhinolaryngology head and neck diseases respondingspecifically to traditional Chinese medicine J.ChineseJournal of Experimental Traditional Medical Formulae，2021，27(14)：208-214.3张霞，谢雁鸣，李光熙，等.中医药治疗急性咽炎的优势与问题探讨J.中国中药杂志，2017，42(19)：3819-3825.ZHANG X，XIE Y M，LI G X，et al.Advantages and prob-lems of traditional Chinese medicine in treatment of acutepharyngitisJ.China Journal of Chinese Materia Medica，2017，42(19)：3819-3825.4齐金娜，胡思源，刘虹.中药新药治疗小儿急性咽炎、扁桃体炎临床研究技术要点J.天津中医药大学学报，2011，30(4)：212-214.QI J N，HU S Y，LIU H.Clinical important technical pointsof TCM and new medicine in treating acute 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population and enrollment criteria，treatment plan，and effectiveness evaluation in order to enrich the clinicaltrial design and evaluation of Chinese medicine for pediatric acute pharyngitis and tonsillitis.Keywords：child；acute pharyngitis；acute tonsillitis；clinical trial；design科护理，2019，17(25)：3098-3101.LIN Z，ZHENG X L，SHEN Q，et al.Research progress ofpain assessment in children J.Chinese General PracticeNursing，2019，17(25)：3098-3101.（收稿日期：20221017）中医药治疗新型冠状病毒感染核酸/抗原转阴后常见症专家共识 发布 消息 1 月 17 日，由张伯礼院士、晁恩祥国医大师牵头制定的 中医药治疗新型冠状病毒感染核酸/抗原转阴后常见症专家共识发布及解读会在京召开。中华中医药学会副秘书长刘平宣读中华中医药学会 中医药治疗新型冠状病毒感染核酸/抗原转阴后常见症专家共识 发布公告，中华中医药学会副秘书长陈俊峰主持发布环节。中华中医药学会副会长兼秘书长王国辰表示，经过三年来的抗疫实践，中医药的特色优势得到充分展示，成为疫情防控“中国方案”的亮点。随着当前疫情防控工作的重心从“防感染”转向“保健康、防重症”，迫切需要发挥中医药在促进康复、减少重症等方面的优势。该共识的制定，既充分体现了张伯礼院士等专家心系国之大者、全力为一线和群众做实事解难题的大医精神，又充分展示了广大中医药工作者坚定中医药文化自信、迎难而上、共克时艰的良好风貌，对于更好地服务抗疫和经济社会发展大局、进一步提升中医药的贡献度具有重要意义。在专家解读环节，张伯礼对 中医药治疗新型冠状病毒感染核酸/抗原转阴后常见症专家共识 的制定背景和总体情况进行了介绍。他表示，“防重症、促健康”是当前疫情防控的重点任务，很大一部分感染者转阴后还存在乏力倦怠、咳嗽、咳痰、嗅味觉减退、心慌、出汗等问题。该阶段身体免疫系统在修复中，身体多个组织器官在病毒和炎性介质打击下产生损伤，虽然已经转阴，但还处于康复阶段，身体并未完全复原。从中医角度来说，邪气虽然已退，但正气未复，出现了气阴两虚/余毒未净的症状表现。该共识的制定基于专家经验和临床研究证据，突出“有效性”“安全性”“实用性”“可及性”，目的是为临床医生提供参考，解决患者转阴后常见症状，促进早日完全康复。在治疗方面，共识推荐了围绕核心病机的通治方清金益气方，在此基础上，针对目前患者普遍存在的相关症状，推荐了经典方药辨证加减和常用中成药等。中日友好医院保健医疗部主任张洪春、中国中医科学院广安门医院急诊 ICU 主任齐文升和天津市呼吸病研究所副所长孙增涛分别围绕“阳过”后常见的咳嗽、心悸、失眠、嗅味觉减退以及脑雾症状，从中医理论、症状特点、用药指导、康复建议等方面进行了全面解读。据悉，中医药治疗新型冠状病毒感染核酸/抗原转阴后常见症专家共识 由中华中医药学会组织立项，由张伯礼院士和晁恩祥国医大师牵头组织全国 22 所中医药院校及医疗机构联合制定，起草单位包括福建中医药大学、长春中医药大学、安徽中医药大学、北京中医医院、中日友好医院、中国中医科学院广安门医院、北京佑安医院、广东省中医院、上海中医药大学附属曙光医院、陕西中医药大学附属医院、河南中医药大学第一附属医院、广西中医药大学第一附属医院等。共识起草组成员由呼吸、急诊、感染、药学、方法学等领域的 40 余名权威专家组成，结合临床一线经验、临床研究证据及国家和各省市新型冠状病毒肺炎感染及康复相关治疗推荐方案，旨在指导相关患者的临床诊疗，充分发挥中医药在“保健康、防重症”方面的特色优势。发布会通过人民日报健康客户端、央视新闻客户端、中华中医药学会、中国中医药报、健康时报等多平台同步在线直播，对指导新型冠状病毒肺炎感染转阴后常见症的科学规范防治、促进患者早期康复将发挥积极作用。38