信迪利单抗对晚期非小细胞肺...亚群的影响及其治疗效果研究_杨艳莉.pdf

癌症进展2023 年 2 月第 21 卷第 3 期ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol.21,No.3*论著*信迪利单抗对晚期非小细胞肺癌患者信迪利单抗对晚期非小细胞肺癌患者T T淋巴细胞亚群的影响淋巴细胞亚群的影响及其治疗效果研究及其治疗效果研究杨艳莉1，刘红梅2#，余静丽11河南科技大学第一附属医院急诊科，河南 洛阳 4710002河南省人民医院呼吸与危重症医学科，郑州 4500000摘要摘要：目的目的探讨信迪利单抗对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者T淋巴细胞亚群的影响及其治疗效果。方方法法根据治疗方法的不同将145例晚期NSCLC患者分为对照组（n=71）和观察组（n=74），对照组患者采用吉西他滨+顺铂（GP）方案化疗，观察组患者在对照组的基础上给予信迪利单抗治疗。比较两组患者的临床疗效、T淋巴细胞亚群CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、调节性T细胞（Treg）、辅助性T细胞1（Th1）/辅助性T细胞2（Th2）、肿瘤标志物血清铁蛋白（SF）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌抗原（SCCA）、癌胚抗原（CEA）及不良反应发生情况。结果结果观察组患者的客观缓解率（ORR）为29.73%，与对照组患者的22.54%比较，差异无统计学意义（P0.05）。观察组患者的疾病控制率（DCR）为 63.51%，高于对照组患者的 46.48%，差异有统计学意义（P0.05）。治疗后，两组患者的CD4+水平、CD4+/CD8+、Th1/Th2均高于本组治疗前，CD8+、Treg水平均低于本组治疗前，观察组患者的CD4+水平、CD4+/CD8+、Th1/Th2均高于对照组，CD8+、Treg水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。治疗后，两组患者的 SF、NSE、SCCA、CEA 水平均低于本组治疗前，观察组患者的 SF、NSE、SCCA、CEA水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。两组患者的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P0.05）。结论结论信迪利单抗治疗晚期NSCLC患者能够改善机体的免疫功能，降低肿瘤标志物水平，有助于提升疾病控制效果，且具有一定的安全性。关键词关键词：晚期非小细胞肺癌；信迪利单抗；T淋巴细胞亚群；肿瘤标志物；不良反应中图分类号中图分类号：R R734734.2 2文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.03.17Effect of sintilimab on T lymphocyte subsets in patients with advanced non-smallEffect of sintilimab on T lymphocyte subsets in patients with advanced non-smallcell lung cancer and its therapeutic efficacycell lung cancer and its therapeutic efficacyYANG Yanli1,LIU Hongmei2#,YU Jingli11Department of Emergency,the First Affiliated Hospital of He nan University of Science and Technology,Luoyang 471000,He nan,China2Department of Respiratory and Critical Care Medicine,He nan Provincial People s Hospital,Zhengzhou 450000,He nan,ChinaAbstractAbstract:ObjectiveObjectiveTo investigate the effect of sintilimab on T lymphocyte subsets in patients with advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)and its therapeutic efficacy.MethodMethodA total of 145 patients with advanced NSCLCwere divided into control group(n=71)and observation group(n=74)according to different treatment methods.The patients in the control group were treated with gemcitabine+cisplatin(GP)chemotherapy,and the patients in the observationgroup were treated with sintilimab based on the control group.The clinical efficacy,T lymphocyte subsets CD4+,CD8+,CD4+/CD8+,regulatory T cells(Treg),helper T cell 1(Th1)/helper T cell 2(Th2),tumor markers serum ferritin(SF),neuron specific enolase(NSE),squamous cell carcinoma antigen(SCCA)and carcinoembryonic antigen(CEA),and adverse reactions were compared between the two groups.ResultResultThe objective response rate(ORR)in the observationgroup was 29.73%,compared with 22.54%in the control group,the difference was not statistically significant(P0.05).The disease control rate(DCR)of the observation group was 63.51%,higher than 46.48%of the control group,and thedifference was statistically significant(P0.05).After the treatment,the CD4+levels,CD4+/CD8+,and Th1/Th2 in the twogroups were higher than those before treatment,and the CD8+and Treg levels were lower than those before the treatment,the CD4+level,CD4+/CD8+,and Th1/Th2 in the observation group were higher than those in the control group,and theCD8+and Treg levels in the observation group were lower than those in the control group,and the differences were statistically significant(P0.05).After the treatment,the levels of SF,NSE,SCCA,and CEA in the two groups were lowerthan those before the treatment,and the levels of the above indexes in the observation group were lower than those in thecontrol group,and the differences were statistically significant(P0.05).ConclusionConclusionSintilimab in the treatment of patients with advanced NSCLC could improve the immune function of the body,reduce the levels of tumor markers,and help to improvethe disease control with certain safety.#通信作者（corresponding author），邮箱：301癌症进展2023年2月第21卷第3期Key wordsKey words:advanced non-small cell lung cancer;sintilimab;T lymphocyte subset;tumor marker;adverse eventOncol Prog,2023,21(3)研究表明，肺癌已成为中国恶性肿瘤死亡的首要原因，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占全部肺癌的80%，NSCLC的发病率呈上升趋势，以老年人为主要发病群体1。大部分NSCLC 患者在确诊时已处于中晚期，错过了手术治疗的最佳时机，5 年生存率较低。因此，如何提高晚期NSCLC患者的治疗效果是目前临床研究的重点之一。化疗是晚期NSCLC患者的主要治疗方法，吉西他滨+顺铂（GP）方案是常用的化疗方案，但耐药性和患者耐受问题仍亟待解决，也是影响治疗效果的关键。近年来免疫治疗为晚期NSCLC患者的治疗提供了新方向2。程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称 PD-1）抑制剂是目前研究较多的免疫治疗药物，研究发现，PD-1 抑制剂辅助治疗晚期 NSCLC 患者能够有效提高肿瘤控制率3-4。信迪利单抗是新型PD-1抑制剂，具有亲和力好、持久稳定以及靶点占位率高等优势，是目前较为常用的免疫治疗药物5。本研究探讨信迪利单抗对晚期NSCLC患者T淋巴细胞亚群的影响及其治疗效果，现报道如下。1 1资料与方法资料与方法1 1.1 1 一般资料一般资料收集2019年7月至2021年12月河南科技大学第一附属医院与河南省人民医院收治的晚期NSCLC 患者的病历资料。纳入标准：临床症状表现为不同程度的疲乏、体重下降、食欲减退伴呼吸困难或咳嗽等，影像学检查发现肿瘤占位，符合肺癌诊断及多学科治疗6中 NSCLC的诊断标准并经病理检查确诊；原发性 NSCLC 且临床分期为期；美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状态评分2分；满足化疗适应证并具有一定的耐受能力；年龄80 岁。排除标准：合并其他恶性肿瘤或急性感染性疾病；合并心肝肾等脏器严重功能障碍或免疫缺陷疾病；合并肺穿孔、血栓栓塞或梗阻；存在免疫治疗史或免疫治疗禁忌；临床资料完整。依据纳入和排除标准，本研究共纳入145 例患者。根据治疗方法的不同将患者分为对照组（n=71）和观察组（n=74），对照组患者采用 GP方案化疗，观察组患者在对照组的基础上给予信迪利单抗治疗。对照组中，男 43例，女 28例；年龄6078 岁，平均（67.856.23）岁；病理类型：鳞状细胞癌18例，腺癌45例，大细胞癌8例；临床分期：期 30例，期 41例。观察组中，男 45例，女 29例；年龄 6079 岁，平均（68.466.31）岁；病理类型：鳞状细胞癌 17 例，腺癌 48 例，大细胞癌 9 例；临床分期：期 31 例，期 43 例。两组患者的性别、年龄、病理类型及临床分期比较，差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。1 1.2 2 治疗方法治疗方法所有患者入院后均完善血常规、生化指标检查，针对白细胞明显降低的患者，给予增加白细胞药物治疗。对照组患者采用 GP 方案化疗，具体方法：第13天，将30 mg/m2顺铂溶于100 ml 0.9%氯化钠溶液中，30 min 内输注完毕，且每天液体摄入量1000 ml；第 1、8 天，将 1000 mg/m2吉西他滨溶于0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注，30 min 内滴注完毕。21天为1个疗程，共治疗3个疗程。观察组患者在对照组的基础上给予信迪利单抗治疗，化疗方案与对照组相同，将200 mg信迪利单抗溶于 0.9%氯化钠溶液中，静脉滴注，每 3 周 1次。21天为1个疗程，共治疗13个疗程。1 1.3 3 观察指标及评价标准观察指标及评价标准临床疗效：采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）7评价两组患者的临床疗效。完全缓解（complete response，CR）：肿瘤病灶完全消失，维持4周及以上；部分缓解（partial response，PR）：肿瘤病灶最大径之和较治疗前减少30%，维持4周及以上；疾病稳定（stable disease，SD）：肿瘤病灶最大径之和较治疗前减少30%或增加20%；疾病进展（progressivedisease，PD）：肿瘤病灶最大径之和较治疗前增加20%或 出 现 新 病 灶。客 观 缓 解 率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例数/总例数100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例数/总例数100%。T淋巴细胞亚群水平：治疗前后分别采集两组患者的静脉血5 ml，3000 r/min离心10 min后获得血清，采用DxFLEX流式细胞仪及自动进样装置检测患者的T淋巴细胞亚群水平，包括 CD4+、CD8+、调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）、辅助性 T 细胞 1（helper T cell 1，Th1）、辅助性 T细胞 2（helper T cell 2，Th2），计算 CD4+/CD8+、Th1/Th2。肿瘤标志物水平：采用全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂检测治疗前后两组患者的肿瘤标志物水平，包括血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、神经元特异性烯醇化酶（neuron specificenolase，NSE）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。不良反应发生情况：采用美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准（com302ONCOLOGY PROGRESS,Feb 2023 V ol.21 No.3mon terminology criteria for adverse event，CTCAE）3.0 版8评价两组患者的不良反应，分为 04 级，级别越高说明不良反应越严重。1 1.4 4 统计学方法统计学方法采用 SPSS 20.0 软件对数据进行统计分析，符合正态分布的计量资料以均数标准差（x-s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用2检验；等级资料的比较采用秩和检验。以P0.05为差异有统计学意义。2 2结果结果2 2.1 1 临床疗效的比较临床疗效的比较观察组患者的 ORR为 29.73%（22/74），与对照组患者的 22.54%（16/71）比较，差异无统计学意义（P0.05）。观察组患者的DCR为63.51%（47/74），高于对照组患者的 46.48%（33/71），差异有统计学意义（2=4.251，P=0.039）。（表1）2 2.2 2 T T淋巴细胞亚群水平的比较淋巴细胞亚群水平的比较治疗前，两组患者的 CD4+、CD8+、Treg 水平及CD4+/CD8+、Th1/Th2比较，差异均无统计学意义（P0.05）；治疗后，两组患者的 CD4+水平、CD4+/CD8+、Th1/Th2均高于本组治疗前，CD8+、Treg水平均低于本组治疗前，观察组患者的CD4+水平、CD4+/CD8+、Th1/Th2 均高于对照组，CD8+、Treg 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。（表2）2 2.3 3 肿瘤标志物水平的比较肿瘤标志物水平的比较治疗前，两组患者的SF、NSE、SCCA、CEA水平比较，差异均无统计学意义（P0.05）；治疗后，两组患者的SF、NSE、SCCA、CEA水平均低于本组治疗前，观察组患者的SF、NSE、SCCA、CEA水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。（表3）2 2.4 4 不良反应发生情况的比较不良反应发生情况的比较两组患者的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（Z=0.100，P=0.920）。（表4）3 3讨论讨论根据组织病理学类型，肺癌主要分为 NSCLC和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），相较于 SCLC，NSCLC 细胞生长分裂较慢、扩散转移较晚，但其发病隐匿导致大多数患者确诊时已处于中晚期，增加了临床治疗的难度。因此，绝大多数晚期 NSCLC 患者通常只能采取放化疗来改善预后、延长生存期。临床中以铂类为基础的化疗方案是目前治疗晚期 NSCLC 的常用方法，但化疗药物耐药导致疾病进展以及长期化疗后患者身体机能下降会使患者无法耐受更强烈的治疗，很大程度上削弱了化疗效果9。对于晚期NSCLC，临床亟待寻找更加安全、有效的治疗方案。随着医疗水平的发展，以生物标志物为导向的靶向治疗、免疫治疗相继被提出，为晚期 NSCLC 的治疗提供了新方法。近年来以PD-1单克隆抗体为典型的免疫治疗成为临床研究的热点之一，国内外的研究发现，PD-1抑制剂辅助化疗治疗晚期 NSCLC 具有较高的 ORR10-11。信迪利单抗是目前应用较多的一种PD-1抑制剂，其属于重组人源免疫球蛋白 G4单克隆抗体，在辅助一线化疗中能够发挥调节机体免疫功能的效果。为进一步推进免疫治疗在晚期 NSCLC 中的应用，本研究对比单纯一线化疗及其联合PD-1抑制剂信迪利单抗治疗晚期 NSCLC 的效果，从而分析信迪利单抗的应用优势。陈良新等12研究比较信迪利单抗辅助化疗和单纯化疗治疗晚期 NSCLC 患者的临床疗效，结果发现，信迪利单抗辅助化疗患者的CR率与总有效率均高于单纯化疗患者。本研究结果显示，两组患者的 ORR 比较，差异无统计学意义（P0.05）；但观察组患者的 DCR 高于对照组（P0.05）。说明信迪利单抗在抑制晚期NSCLC患者疾病进展方表表1 1两组患者的临床疗效两组患者的临床疗效 n n（%）组别观察组（n=74）对照组（n=71）CR3（4.05）1（1.41）PR19（25.68）15（21.13）SD25（33.78）17（23.94）PD27（36.49）38（53.52）表表4 4两组患者的不良反应发生情况两组患者的不良反应发生情况组别观察组（n=74）对照组（n=71）注：0级表示无不良反应0级12121级22192级20213级15144级55表表2 2治疗前后两组患者治疗前后两组患者T T淋巴细胞亚群水平的比较淋巴细胞亚群水平的比较指标CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+Treg（%）Th1/Th2注：*与本组治疗前比较，P0.05时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=74，x-s）29.167.0442.4610.78*38.028.2329.437.16*0.760.241.440.46*3.620.972.370.48*1.160.352.080.51*对照组（n=71，x-s）30.117.1036.5310.29*37.918.1632.657.22*0.790.261.120.37*3.580.942.630.52*1.190.371.820.46*t值0.8083.3860.2572.6960.7224.6040.2523.1300.5023.219P值0.4190.0010.7980.0080.4710.0000.8010.0020.6170.002表表3 3治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较指标SF（g/L）NSE（g/L）SCCA（g/L）CEA（g/L）注：*与本组治疗前比较，P0.05时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组（n=74，x-s）384.5985.33218.5665.41*14.694.0611.253.63*1.020.280.740.22*3.620.661.840.37*对照组（n=71，x-s）379.8582.67254.0767.75*15.104.0913.123.68*1.050.260.840.24*3.590.692.070.41*t值0.3393.2110.6063.0800.6682.6170.2683.549P值0.7340.0020.5460.0030.5050.0100.7890.001303癌症进展2023年2月第21卷第3期面具有一定的优势。PD-1 也称 CD279，属于免疫球蛋白超家族 CD28/B7 中的一员，其作为免疫抑制性受体，主要存在于 T 细胞中，该受体抑制 T 细胞介导的免疫反应是造成NSCLC发生免疫逃逸的机制之一13。PD-1的主要配体程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称 PD-L1）常在肿瘤细胞、肿瘤浸润巨噬细胞、T细胞、B细胞、间充质干细胞等肿瘤微环境中表达，PD-1 与 PD-L1 结合后，能够促使磷脂酰肌醇-3-激酶磷酸化，并激活蛋白激酶 B，阻断下游 T 细胞活化信号，导致机体免疫功能降低。Kallergi 等14研究发现，转移性NSCLC患者在一线化疗前后均可检测出 PD-1和 PD-L1阳性，该研究认为治疗前 PD-1阳性表达与患者的临床预后差有关。因此，抑制PD-1 与 PD-L1 结合、促进 T 淋巴细胞活化是临床治疗晚期NSCLC的方法之一。信迪利单抗能够有效阻断 PD-1 与 PD-L1 结合，改善 T 淋巴细胞功能。本研究结果显示，治疗后，两组患者的CD4+水平、CD4+/CD8+、Th1/Th2均高于本组治疗前，CD8+、Treg 水平均低于本组治疗前，观察组患者的 CD4+水平、CD4+/CD8+、Th1/Th2 均高于对照组，CD8+、Treg水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。说明相较于单纯化疗，化疗联合信迪利单抗治疗的患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Treg、Th1/Th2等T淋巴细胞亚群改善情况较好。上述结果提示，信迪利单抗主要通过改善患者的T淋巴细胞亚群、调节机体的免疫功能达到控制疾病进展的效果。T淋巴细胞亚群中，CD4+是辅助/诱导T细胞因子，可发挥辅助体液免疫与细胞免疫功能的作用；CD8+是抑制/杀伤 T 细胞因子，主要通过介导细胞毒作用杀伤肿瘤细胞；CD4+、CD8+分别代表了辅助性 T 细胞（helper T cell，Th）和抑制性 T 细胞（suppressor T cell，Ts）的功能，CD4+/CD8+比值升高代表Th细胞的功能高于 Ts细胞，此时患者免疫功能改善15。Th细胞可分为 Th1细胞和 Th2细胞，当 Th2细胞在晚期 NSCLC 中占优势地位时，提示 Th1 细胞受到抑制，此时抗肿瘤免疫反应下降，肿瘤细胞增殖和生长；Treg细胞则是免疫功能监测的典型细胞之一，当其表达下降时，能够有效刺激机体发生抗肿瘤免疫应答。信迪利单抗能够与 T 细胞表面的PD-1受体靶向结合，阻断PD-1与肿瘤微环境中的配体 PD-L1 结合，使之介导的免疫抑制反应中断，从而促进 T 淋巴细胞活化，提高 CD4+/CD8+和Th1/Th2，降低 Treg 水平，促进肿瘤免疫监测机制的重建，避免肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击，最终发挥抗肿瘤作用16。本研究分析信迪利单抗对晚期NSCLC患者肿瘤标志物水平的影响，结果发现，治疗后，两组患者的 SF、NSE、SCCA、CEA 水平均低于本组治疗前，观察组患者的 SF、NSE、SCCA、CEA 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。说明信迪利单抗治疗晚期NSCLC能够更好地降低肿瘤标志物水平，增强抗肿瘤效果。肿瘤标志物是反映 NSCLC 病情程度与治疗效果的特异性指标，其水平升高常提示肿瘤患者预后差。本研究中观察组患者应用信迪利单抗能够进一步活化 T 淋巴细胞，与化疗发挥协同效应，很大程度上提高了机体的免疫功能，增强了肿瘤细胞灭活效果。有研究将PD-1抑制剂应用于合并人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染的 NSCLC患者中，发现其是一种安全且有效的治疗方案17。在安全性方面，本研究发现，两组患者的不良反应发生情况比较，差异无统计学意义（P0.05）。说明信迪利单抗治疗晚期NSCLC患者具有一定的安全性。目前临床对于信迪利单抗在NSCLC治疗中的应用已有较多的研究，相较于其他研究，本研究的创新点在于选取对象均为60岁及以上的老年群体，老年人机体功能减退，信迪利单抗可在保障患者安全性的同时，提高治疗效果。综上所述，信迪利单抗治疗晚期 NSCLC 患者能够改善机体的免疫功能，降低肿瘤标志物水平，有助于提升疾病控制效果，且具有一定的安全性。参参 考考 文文 献献1 杜欢,童亚兰,王敏.2015年至2019年山西地区非小细胞肺癌流行病学特征及预后影响因素分析J.肿瘤研究与临床,2022,34(1):47-50.2 陈菊香,朱利群,费小东,等.信迪利单抗联合安罗替尼治疗三线及以上肺腺癌患者的临床疗效J.现代肿瘤医学,2022,30(14):2543-2547.3 李锡清,赵尊兰,候梦琳,等.恶病质对信迪利单抗免疫治疗非小细胞肺癌疗效的影响J.中华肿瘤杂志,2021,43(12):1292-1297.4 李兴,马丽娜,李迅,等.PD-1抑制剂治疗晚期肺癌的疗效及对患者外周血T淋巴细胞亚群和细胞因子水平的影响J.中国肿瘤生物治疗杂志,2021,28(11):1113-1118.5 林恒,谢强.PD-1抑制剂一线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性J.中国新药与临床杂志,2021,40(6):436-440.6 黄艳,解宝泉.肺癌诊断及多学科治疗M.北京:科学技术文献出版社,2018:66-71.7 杨学宁,吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准RECISTJ.循证医学,2004(2):85-90;111.8 Trotti A,Colevas AD,Setser A,et al.CTCAE v3.0:development of a comprehensive grading system for the adverseeffects of cancer treatmentJ.Semin Radiat Oncol,2003,13(3):176-181.（下转第 308 页）304癌症进展2023年2月第21卷第3期8 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