兴建生产微生物卡介苗(冻干粉针)制剂项目建设建设可行性研究报告.doc

项目建议书项目名称：建议兴建生产微生物卡介苗（冻干粉针）制剂企业名称：北京绿竹生物制药有限公司联系电话：86-010-67870255传真：86-010-67870318企业法人代表：蒋仁生 编制日期：2012年6月19日哈尔滨开发区管理委员会高新技术发展局制目录第一部分 申报企业情况1.1企业基本情况1.2公司荣誉1.3公司内部部门设置情况1.4企业法人代表人的基本情况1.5企业人员基本情况1.6新产品开发能力1.7企业财务状况1.8今后三年企业的财务预测第二部分 项目的技术可行性和成熟性分析2.1项目的基本原理及关键技术2.2项目的工艺路线2.3 制造过程2.4 该项目的国内外发展现状2.5 存在的主要问题2.6 近期的发展趋势2.7 项目的技术成熟性2.8 项目的产品成熟性2.9 项目产品的可靠性第三部分 项目产品市场调查与竞争能力预测3.1项目产品的主要用途，目前主要使用领域的需求量3.2.项目产品的经济寿命期，目前处于的阶段3.3 市场销售有无行业管制3.4 市场潜力3.5 产品出口的可能性，预测本产品市场可能占有的份额3.6 销售市场的竞争对第四部分 项目实施方案4.1项目开发计划4.2燃料供应4.3工程地质、地震烈度、水文地质概况4.4气候特征4.5地区和城镇社会经济的现状及发展规划4.6公用工程条件4.7厂址方案4.8公用工程和辅助设施方案4.9竖向布置原则4.10给排水4.11供电及照明4.12暖通4.13营销方案4.14其他问题的解决方案第五部分 投资预算与资金筹措5.1 投资估算范围5.2投资估算编制依据5.3建设投资估算5.4 建设投资估算说明第六部分 经济、社会效益分析6.1产品成本和费用估算6.2成本费用分析6.3 销售收入和税金估算6.4财务分析6.5 敏感性分析6.6 盈亏平衡分析6.7财务评价结论第七部分 评论7.1综合评价7.2研究结论参考文献第一部分 申报企业情况1.1 企业基本情况北京绿竹生物制药有限公司成立于2003年10月8日，并同时取得北京市工商行政管理局颁发了核发的1103021618377号企业法人营业执照，该企业是法人独资。注册资本200万元。公司位于北京经济技术开发区同济北路22号，占地面积16005平方米（24亩），主要从事疫苗研究及生产。2005年5月通过北京市公安局经济技术开发区分局的消防验收及北京市药品监督管理局的验收，获得了药品生产许可证。2007年11月北京市工商行政管理局根据国家工商总局工商行政管理注册号编制规则的规定，将注册号变更为110302006183778，注册资本增加为1000万元。2008年8月，北京绿竹生物制药有限公司大股东重庆智飞生物制品有限公司通过股权收购协议，完成对其他法人、自然人股东的股权收购，北京绿竹生物制药有限公司于2008年9月办理了工商变更登记手续，成为重庆智飞生物制品有限公司的全资子公司。2010年9月重庆智飞生物制品股份有限公司在深圳证券交易所挂牌上市。公司于2007年10月通过了A群、C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗生产线GMP现场认证，并于同年12月获得GMP证书；2008年1月通过了A、C、Y、W135群脑膜炎球菌多糖疫苗生产线GMP现场认证，并于同年2月获得GMP证书。目前，两种产品均实现了产业化。1.2 公司所获荣誉 表1公司所获荣誉序号授予时间表彰单位 荣誉称号12007.1.1北京市知识产权局 专利试点考核合格22007.8.24北京市经济技术开发区管理委员会 北京经济技术开发区创新奖32008.6.15北京质协质量评价中心 质量信得过单位42008.12.18北京市科学技术委员会 高新技术企业证书52009.8.29 中外跨国公司CEO圆桌会议 最具安全责任感的药品企业食品药品安全责任论坛组委会1.3公司内部部门设置情况管理人员组织工厂按照股份制设立，实行董事会领导下的总经理负责制，按科学、高效、精简的原则设置组织机构和管理流程。董事会 总经理生产副总销售副总财务副总人事副总供应部生产部市场部销售部 项目部财务部人事部质检部研发部1.4企业法人代表人的基本情况蒋仁生1973.09-1977.07 桂林医学院1977.02-1991.12 广西壮族自治区灌阳县卫生防疫站 副站长1991.12-1999.12 广西壮族自治区卫生防疫站计划免疫科、生物制品科 副科长、科长2002.01-至今 重庆智飞生物制品股份有限公司 董事长、总经理、党委书记1.5企业人员基本情况生产班制和定员生产班制疫苗生产车间生产、维修、行政管理生产操作采用一班制，其余为两班或三班制。劳动定员表2工厂定员序号车间及部门定员人数备注1制剂车间 152培养基车间253疫苗生产车间1004包装车间 205能源中心 206污水处理 107消防系统 18厂部管理人员209质量检验 1510营销服务2011合计 211 其中新招200人人员的来源及培训管理人员由北京绿竹生物制药有限公司内部协调安排，一般工作人员由劳动部门采取向社会招聘，择优录用的方法解决。生产操作工和管理人员上岗前均需在相应的岗位进行安全技术、工艺技术及操作规程等方面培训。凡通过生产操作规程、安全生产、生产事故处理等应知应会考试的人员方能挂牌正式上岗。在设备安装后期，工艺操作及设备维修人员应参加安装工作，以便掌握工艺过程和设备性能。企业每年进行岗位培训及专业培训。企业内部应重视人才的储备，有计划的选派优秀技术人员进行专业进修，不断增强企业的技术先进性和科学性，提高企业的市场竞争力。1.6新产品开发能力公司现有生产厂房建于2005年，按照当时规划能够满足未来3-5年的生产需要，正在筹建的二期项目，伴随公司业务快速的发展，公司竞争优势的逐步发挥效用，产销规模迅速扩张，销售增长趋势良好，目前的厂房面积和布局已经满足市场高速增长的需要。公司盈利能力和竞争实力的逐渐增强。建设本项目是实现公司成为国内疫苗行业的龙头企业发展战略需要。公司在现有主营业务的基础上，结合国家产业政策和行业发展特点，充分考虑国外产品的发展方向，以现有技术为依托实施投资计划，实现业务的进一步拓展。项目投产后公司将成为国内规模最大、品种最多的疫苗制造供应商，对完善公司的产业链，实现公司疫苗业务整合及协同效应，切实增强公司抗风险能力、产品市场竞争能力和可持续发展能力。明显的市场优势和价格优势。同时也有利于进一步发挥公司技术、产品、客户、品牌和管理资源优势，经营范围北京绿竹生物制药有限公司是集研究、生产及销售为一体的生物制药企业，主营业务为：A群C脑膜炎球菌多糖蛋白结合疫苗，A、C、Y、W135群脑膜炎球菌多糖疫苗，b型流感嗜血杆菌结合疫苗，AC群脑膜炎球菌b型流感嗜血杆菌多糖结合疫苗，破伤风疫苗等；医疗器械技术开发、转让、服务；生物技术信息咨询、服务。1.7企业财务状况2005年6月获得北京市药品监督管理局颁发的药品生产企业许可证。2007年以来，“A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗”、 “A、C、Y、W135群脑膜炎球菌多糖疫苗”先后获得药品批准文号并通过GMP认证，两种产品自2008年上市以来，社会效益和经济效益显著提高。公司立足自主研发推动企业发展，先后向国家食品药品监督管理局申报生物制品新药9种，5种疫苗完成期临床试验并申报生产文号，另有5种新制品处于不同的研发阶段。由于拥有一批高技术研发人才，近年来公司得到多渠道资金资助，其中得到科技部863项目、科技部重大项目“创新药物研究开发” 、北京市科委“创新药物研究发展”项目资助达7项之多。该企业经济财务状况一直处于收益状态，并且发展前景一片光明。1.8今后三年企业的财务预测由于该公司经营产品多样，并且这些产品都是销售十分好的，所以在未来几年该公司财务状况会有很大的提高。第二部分 项目的技术可行性和成熟性分析2.1项目的基本原理及关键技术冻干卡介苗系用卡介苗菌种，在综合培养液中培养后，收集菌膜，混悬于适宜的灭菌保护液内，经冷冻干燥制成。冻干菌苗活菌数应在100 万/mg 以上。药品要求严格控制潜在的污染,如以微粒、微生物或内毒素的形式存在。微生物制药生产水平的高低与菌种的性能质量有直接关系，保持菌种活力是首要任务，还要给与合适的环境条件使菌种的生产能力充分表达出来。随着医学模式从以治疗疾病为主转向以预防疾病为主，接种疫苗成为最经济、有效、安全和方便的疾病预防方式，世界疫苗行业发展迅猛。根据WHO的研究，疫苗的使用可以有效降低公共医疗保险的负担，平均在疫苗接种上每花费1美元，约可节省医疗费用达720美元，大力推广疫苗接种能够有效降低节节升高的医疗成本。2.2项目的工艺路线菌种 传代检定（培养特性、毒力试验、安全试验、免疫力试验）生产培养（3739培养一段时间）收菌合并原液检定（纯菌试验、浓度测定）半成品配置（稀释、加速干保护剂） 检定（纯菌试验、浓度测定）分装及冻干成品检定（鉴别试验、物理检查、水分、无菌试验、活菌计数、热稳定性试验、效力试验）包装包装材料 入库卡介苗生产工艺路线卡介苗大多采用表面培养，少数采用深层培养。表面培养：采用改良的苏通培养基，培养温度3739，培养时间1012天，生产的卡介苗活力高，用培养68天的幼龄苗，有利于制备冻干制品，采用对数生长期的幼龄培养菌代替稳定期的培养菌生产，可使活菌率由10左右提高至3050。菌膜收集后压平，移入盛有不锈钢珠瓶内，可加入适量稀释液，低温下研磨，研磨好的原液稀释成各种浓度的菌苗。2.3 制造过程2.3.1菌种2.3.1.1制造卡介苗的菌种，应由中国药品生物制品检定所分发或经同意。严禁使用通过动物的菌种制造卡介苗。2.3.1.2如果采用次代种子批，单批收获培养物的总代数不得超过12代（包括在马铃薯培养基上培育的代数与在液体苏通培养基上的代数）。2.3.1.3菌种检定新收到的菌种或新制备种子批应进行下列检定。2.3.1.3.1培养特性卡介菌在苏通培养基上发育良好。培育温度在3739之间。抗酸染色应为抗酸杆菌。在苏通马铃薯培养基上发育的卡介菌应是干皱成团略呈浅黄色。在牛胆汁马铃薯培养基上为浅灰色粘膏状菌苔。在鸡蛋培养基上有突起的皱型和扩散型两类菌落，且带浅黄色。在苏通培养基上卡介菌应浮于表面，为多皱微带黄色的菌膜。2.3.1.3.2毒力试验用结素试验（PPD100IU）阴性，体重300400g的同性健康豚鼠6只，于肌内侧皮下各注射1ml菌液（10mg/ml），注射前称体重，注射后每周观察1次注射部位及局部淋巴结的变化。每2周称体重1次。6周时解剖3只，满3个月将另3只豚鼠解剂，检查各脏器应无肉眼可见的结核病变。若有可疑病灶时，应作涂片和组织切片检查，并采取部分病灶磨碎，加少量生理盐水混匀，皮下注射2只豚鼠。若证明系结核病变，该菌种即应废弃。试验经过详细记录备查。若未满3个月试验豚鼠因其他病患死亡应解剖检查，依上法处理。若死亡2只以上应重试。2.3.1.3.4免疫力试验用原代种子批以1/100人份的剂量免疫豚鼠，以103104强毒人型结核分枝杆菌感染，免疫组与对照组动物的病变指数及脾脏毒菌分离数的对数值经统计学处理，应有显著差异。如无条件，可送中国药品生物制品检定所进行。2.3.1.4菌种保存冻干菌种保存于28。2.3.2菌苗制造2.3.2.1卡介苗制造室必须与其他生物制品部门及实验室分开。所需用具如高压锅、冰箱及玻璃器皿等，均须单独设置并专用。卡介苗制造、包装及保存过程均须避光。卡介苗制造的工作人员及经常进入卡介苗制造室的人员，必须身体健康，经X线检查无结核病，且以后每年经X线检查12次，可疑者暂不在卡介苗制造室工作，其检查记录必须保存备查。2.3.2.2制造用培养基生产用培养基不得含有能使人产生毒性或变态反应的物质。培养基所用的原料应符合中国生物制品主要原材料试行标准规定。2.3.2.3菌种传代与培养冻干菌种在苏通马铃薯培养基、胆汁马铃薯培养基以及液体苏通培养基上每传一次为一代。马铃薯培养基上培育的菌种放冰箱保存不超过2个月。用于生产菌苗的培养物的总代数不超过12代。2.3.2.4原液制造2.3.2.4.1收集培养瓶应逐瓶检查，若有污染、湿膜、混浊等情况应废弃。收集菌膜压干，移入盛有不锈钢珠瓶内，钢珠与菌体的比例应根据研磨机转速控制在一适宜的范围，并尽可能在低温下研磨。加入适量无致敏原保护液稀释成一定浓度的原液。2.3.2.4.2稀释用中国药品生物制品检定所发给的冻干卡介苗参考比浊标准，以分光光度法或其他适宜方法测定原液浓度，用保护液将原液稀释成1.0mg/ml。2.3.2.4.3纯菌试验用于制造卡介苗的培养物、原液、以及稀释后的菌苗均应按生物制品无菌试验规程抽样做纯菌试验。2.3.2.5菌苗分批用同一代菌种同时制造的菌苗为1批，稀释为数瓶者，按瓶分亚批。2.3.2.6分装分装过程中勿使苗混合均匀。每10人份卡介苗应为0.50.1mg。2.3.3冻干菌苗原液分装后应立即进行冻干。干燥完毕后立即进行真空封口。亦可充氮封口。2.3.4成品检定2.3.4.1物理化学检查冻干卡介苗应为白色疏松体或粉末状。加入稀释液后，应于3分钟内完全溶解成均匀悬液。残余水分不应超过3%。包装前应每支安瓿检查真空，不合格的安瓿应废弃。2.3.4.2鉴别试验每批菌苗须做涂片检查，抗酸染色应是抗酸杆菌。2.3.4.3纯菌试验每亚批菌苗抽样按生物制品无菌试验规程进行。2.3.4.4活菌计数同一代菌种制造的各批冻干卡介苗应抽1批做干前活菌计数。同一批菌种制造的各亚批菌苗均应做干后活菌计数，抽安瓿5支稀释混合。冻干菌苗活菌数应在100万/mg以上。可与热稳定性试验同时进行。2.3.4.5热稳定性试验取冻干后菌苗放置3728天进行加速失活试验，测定活菌数，与4保存的同一批菌苗同时进行比较，计算降低的百分离。加温放置制品的活菌数应不少于冷藏菌苗的2%，但不得低于20万/mg。此试验可与参考菌苗同时进行（参考菌苗加入试验的目的为检查培养基的质量）。每一机柜冻干菌勒应抽样进行此项试验。2.3.4.6安全试验同一代菌种生产的各批冻干卡介苗应抽1个亚批做安全试验。用结素试验（PPd10IU）阴性，体重300400g的同性健康豚鼠6只。每只皮下注射相当于50人份的冻干皮内注射用卡介苗，每2周称重一次，观察6周后，解剖检查每只动物，若肝、脾、肺等脏器无结核病变，该批菌苗即可发出使用。若有可疑病灶时，应按1.3.3项处理。2.3.5保存与效期保存于28暗处。自首次活菌计数结束之日起效期为1年。病原菌分离菌株检定菌种减毒病毒菌种配制培养基原料灭菌培养基培养菌苗原液死菌原液活疫苗死菌菌苗杀菌稀释检定毒素过滤类毒素精制类毒素吸附精制类毒素Al(OH)3吸附检定卡介苗的制备工艺流程2.4 该项目的国内外发展现状在国家产业政策的支持下，我国疫苗行业取得了快速发展。国内疫苗企业在技术、设备、产品质量、生产工艺等方面与国外差距逐渐缩小，涌现出一批技术实力强、销售规模大的企业。在行业快速发展的背景下，近年来本公司业务规模不断扩大，整体竞争力持续增强。结核病至今仍为重要的传染病之一，其病原菌是结合分枝杆菌。据世界卫生组织（WHO）报道，目前全世界约有1/3的人口感染结核分枝杆菌，有2亿多活动性结核病患者，每年约有800万新增结核病例发生，至少有300万人死于结核病。有些地区因艾滋病、吸毒等原因，结核病发病率也有上升趋势。结核病的特异性预防是接种卡介苗，我国规定新生儿出生后23天内接种卡介苗，7岁复种，在农村12岁时再复种一次。卡介苗（becille calmette）是Nocard 1902年从牛体分离的一株牛型结核杆菌，对人有致病力，天然习生于牛体。Calmette和Guerin二人观察到，如果向培养这株结合杆菌的甘油土豆培养基中加入牛胆汁。则在培养期间杆菌形态发生变化，并逐步缓慢地丧失其毒力。他们从1906年开始采用这个方法，约每23星期传代一次，前后共传了231代，经约13年时间，终于获得一株毒力稳定地减毒株。该株仅可以使牛产生发热反应，但不使之发生结核，注入豚鼠体内非但不引起发病，而且可赋予其保护力，能抵抗强毒菌地感染。1921年，Well-halle首次将此用于一名死于结核产妇的乳婴，经6个月观察婴儿健康无恙，从此开始人群预防和接种。现今，结核病已经不在会对人类生命有太大的威胁了，卡介苗的接种也已经普及，但仍会有一些接种后的隐患存在，我们应认识并提高警惕，尤其是在婴幼儿接种方面。另外对于卡介苗的研究已经不再仅仅拘泥于预防结核病，医学领域对于卡介苗的研究一直在继续，一直在发展。卡介苗用于结核病的预防，至今全球有30亿以上人口接种过卡介苗，尽管卡介苗的免疫效果当前受到部分质疑，但卡介苗对有效地预防和控制结核病的流行发挥了极大作用。再现的传染病中结核病的回升疫情最为严重。20052006年中国疾病预防与控制中心（CDC）发布的我国感染性疾病发病率中，结核病一直位居首位，死亡率也位于第一二位。全世界每秒钟就有1个新的结核病感染者出现，约1/3的人感染了结核菌，现有结核病人2000万，300万人死于结核病，是其他传染病死亡人数的总和。在HIV高发地区，合并结核病感染者死亡率明显增加。我国至少有5亿以上人口感染了结核菌，每年死于结核病的约有25万之多。可见结核病已成为影响人类健康、阻碍社会经济发展的严重医疗卫生问题。因此研制新型的有效疫苗防治结合并具有重大研究意义。针对全球结核病疫情恶化的情况WHO于1993年发布了全球结核病紧急状态宣言。1996年，WHO和国际防痨肺病联合会议决定把每年的3月24日定为“世界防治结核病日”。疫苗的市场来源于需求，而种需求则始于传染病，预防传染病的有效手段是提供疫苗。多人同时患一种传染病则为“疫”，人类为了生存，必须防疫。疫苗可以防疫，因此，疫苗研制者研制出疫苗在向市场提供，这种需求关系在商品时代形成了经济关系即构成了疫苗市场。 目前我国属于全球22个结核病高负担国家之一。结核病数居世界第二位，仅次于印度。由于我国出现了结核病“卷土重来”的严峻现实，早在1996年，我国结核病疫情管理已由丙级升为乙级。卡介苗自1921年应用于人体以来，仍是目前世界仅有的预防结核病的疫苗，全球有180多个国家和地区、40多亿儿童接种了卡介苗，现在每年仍有1亿多新生儿接种卡介苗。卡介苗在人类预防和控制结核病的长期过程中有巨大贡献，尤其是对结核性脑膜炎和全身粟粒性结核等重症结核病的预防。由于卡介苗具有经济性等优点，因而在今后相当长时间内，其仍然会在全世界尤其是发展中国家继续使用。据最新公布发改委公布的数据，2005年全国医药工业实现销售收入4271亿元。因此推算目前国内市场疫苗行业的销售额不到整个医药行业的1%低于世界1.7%的水平，可见在我国疫苗行业目前还是一个很小的行业。近年来国外有关卡介苗进展情况，越南民主共和国取得了很大的进展。卡介菌及防痨菌苗世界各国卡介菌种虽都来自巴黎Pasteul*研究院,但由于长期以来的传代培养,因此到目前为止各国所用的菌种各出现明显的差异。Dubos总结了丹麦、巴西、苏联等n株卡介菌,敲明共培养性能、菌落形态、免疫效能有很大不同。由于近年来进一步认藏到卡介菌是一种混合菌型,因此同一菌种培养生长的菌液如各型此例不同,免疫力及接种反应就可能不同。因此选择菌种以及分离卡介菌的钝菌种简题对提高卡介苗工作质量有重要关系。对于冻干菌苗,不少报告认为与丹麦液体菌苗接种后3月至1年的完全相同,Alston报告淋巴拮抗发症也基本相同,口服效果也好。 捷克自1950年使用鼠型菌苗(M菌苗)，在布拉格有69,000多人分别接种了鼠型菌苗及卡介苗,砚察期简征明免疫效果完全相同。卡介苗经过半个多世纪的实践证明是一种安全的疫苗，而具有持久的免疫效果。疫苗诱导的免疫反应可长达550年，因而卡介苗成了表达外源基因的理想载体，并以此来构建可预防其他传染病的重组活载体疫苗。许多病毒、细菌和寄生虫的抗原已经成功地在卡介苗中获得了表达，并作为疫苗在动物试验中显示了有效的免疫保护效果。但是用卡介苗作为载体表达外源基因的疫苗在期和期临床试验中的初步结果不十分理想，主要原因是因为卡介苗本身会在接种疫苗者的体内刺激产生很强的针对分枝杆菌的免疫反应，而针对外源性基因编码的抗原反应却不太理想，这使得重组卡介苗载体疫苗的临床进展缓慢。2.5 存在的主要问题卡介苗和短程督导化疗策略相结合的方法是当前防治结核病的主要手段，但唯一可用于预防接种的卡介苗，在世界已免疫了40亿人次，虽然儿童仍在使用，但对流行的成人肺结核却无有效的防护作用。同时，卡介苗接种面临的新问题：对纯蛋白衍生物接种可诱导迟发超敏反应，造成不能与结核菌感染相区别，从而降低纯蛋白衍生物的诊断效率；卡介苗是减毒活疫苗，不能用于HIV感染个体；进来研究显示致病性结核杆菌的一些编码抗原能够增强诱导保护性免疫，但卡介苗却缺少编码这些抗原的基因，在卡介苗减毒和反复传代时缺少而导致免疫效果下降，加上结核杆菌多重抗药株在许多国家（包括中国）明显增加，目前全国大约有500万人感染的是结核杆菌MDR；此外，我国城市农村来源的流动人口中，有部分人在儿童未接受卡介苗免疫，致使现在对结核菌易感染。上述种种原因导致结核病发病率和死亡率居高不下。因此，研制新型的有效疫苗对防治结核病已迫在眉睫。世界卫生组织认为一个理想的疫苗应具备的条件是：价廉，让贫困地区或国家的人们有应用疫苗的支付能力。耐热，翡冷链运输和保存可显著降低疫苗的应用成本。耐热的疫苗有更好的稳定性。单次注射剂可产生保护，有研究表明，若一种疫苗如乙肝疫苗需注射3针，注射完3针的人数仅为注射1针人数的60%。多价，针对某一病原体的多个表位的疫苗会刺激更强的免疫应答。可经黏膜接种，对于经黏膜感染的病原体，能刺激分泌型免疫球蛋白A的疫苗会产生更好的预防作用。适合在生命的早期应用。2.6 近期的发展趋势目前进行BCG重组DNA疫苗、营养缺陷型结核减毒活疫苗、结核亚单位疫苗及结核DNA疫苗等的研究。然而卡介苗作为多年来使用被验证的疫苗，相对来说还是很安全的，并且建立了一定的基础，不会被轻易的取代。由于卡介苗具有经济性等优点，因而在今后相当长的一段时间内，其仍然会在全世界尤其是发展中国家继续使用。新疫苗的回复突变率仍比较高，其安全性是最令人担忧的问题。当前的研究方向技术难度大，短期内难以成功。寻求合适的佐剂也需要相当长的时间，还有一些生产过程中的操作关键也需要确定。在经过动物模型初步筛选后，结核新疫苗还需进行期、期、期临床试验。上述这些都需要大量的时间去完成，目前，卡介苗的市场还是非常可观的。2.7 项目的技术成熟性根据生物制品中的要求生产、检定用设施、原料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。卡介苗生产车间必须与其他生物制品生产车间及实验室分开所需设备及器具均须单独设置并专用卡几秒制造包装及保存过程均须避光。从事卡介苗制造的工作人员及经常进入卡介苗制造室的人员必须身体健康经射线检查无结核病，为了控制好生产的技术过程，必须及时对各个阶段中间体进行必要的分析，便于发现问题，及时采取有效措施，以指导生产和保证产品质量。中间体的质量控制主要取决于中间体的性质。在发酵过程中各阶段中控制效价、pH、总氮、氨基氮、总糖、还原糖、总磷、溶解磷等变化和利用的情况。在提炼过程中主要控制滤洗液、萃取液、洗脱液、浓缩液、精制液、结晶液、中间盐、废液等的质量。检查项目主要有效价、色泽、透光度、水分、灰分、pH等。根据国家药典规定，微生物制药产品一般的常规检验项目有性状及鉴别试验、酸碱度、澄清度、水分、纯度、杂质、灰、分重金属、安全试验、热源试验、降压试验、效价检定等。2.8 项目的产品成熟性在实验室研究阶段，生产用的菌毒种的构建、选用、培养、遗传稳定性、生物组织的选择、有效成分的提取、纯化及其理化特性、生物特性的分析等研究，取得制造和质量检定的基本条件和方法。在小量试制阶段，根据实验研究结果，确定配方，建立制备工艺和检定方法，试制小批量样品，进行临床安全性和有效性的实验，并制造与检定基本要求。在中间试制阶段，生产工艺基本定型，产品质量和产率相对稳定，能放大生产；有产品质量标准、检定方法、保存稳定性资料，并有效测定效价用的参考品或对照品；提供自检和中国药品生物检定所复检合格，并能满足临床研究用量的连续三批产品；制定较完善的制造检定试行规程和使用说明书。在试生产阶段，完善生产工艺和质量标准及其检定方法，同时按有关规定完成第期临床试验、制品长期稳定性研究和国家药品监督管理局要求进行的其他工作。2.9 项目产品的可靠性众多的规定能确保疫苗的安全性和质量，从精确地起始材料到最后的允许疫苗出厂。并且每批疫苗都要获得世界卫生组织资格认证的实验室进行单独检测，并由世界卫生组织专家赴现场视察以确保疫苗和生产方法符合国际标准。还有随机检测和定期再评估程序，以确保生产的持续质量。从生产场所到使用地点，疫苗必须始终保持在最佳温度。世界卫生组织发表了关于疫苗国际包装和运输的详细准则，包括检测表格的使用，例如运输物品到达目的地时应填写“疫苗到达报告”。在实际应用中应监测疫苗在大量目标人群常规使用状态下的各种情况，目的是发现不良反应不良反应并监控有效性/效力。对于偶发疾病及罕见疾病，需调查整个群体以保证统计学的可信性，但一般研究常局限于分组人群。多数情况下，采取病例对照或观察性队列研究。疫苗的最佳应用；某些高危人群中有效性；长期效果和安全性监控。进行安全性评价，发现临床试验中不常发生的长期或急性不良反应事件的途径。发现在以前未能发现的极少数或非预测事件。第三部分 项目产品市场调查与竞争能力预测3.1项目产品的主要用途，目前主要使用领域的需求量原用于预防结核，属特异性免疫制剂，后证明它还具有促进巨噬细胞吞噬功能的作用，为非特异性免疫增强剂。现用于治疗恶性黑色素瘤，或在肺癌、急性白血病、恶性淋巴瘤根治性手术或化疗后作为辅助治疗，均收到一定疗效。此外，死卡介苗还用于小儿哮喘性支气管炎的治疗、小儿感冒的预防以及成人慢性气管炎的防治。预防重于治疗，接种卡介苗可以使人体产生对结核病的抵抗力，以预防结核病(俗称肺痨)。婴幼儿的抵抗力最弱，若受到了结核菌的感染，容易发生急性结核病，如结核性脑膜炎，而危及生命，因此每一个婴儿都一定要接种卡介苗。入伍新兵大学新生边远地区派出人员也应列为接种对象边远地区儿童和青少年在进入城市之前2-3个月应接种卡介苗。年龄疫苗出生时卡介苗7岁卡介苗，麻疹疫苗，白喉破伤风二联疫苗12岁卡介苗（农村）表3中国儿童免疫程序3.2.项目产品的经济寿命期，目前处于的阶段概念引入期概念引入期初步发展期下滑迷茫期稳定发展期快速发展期19801990200020052010从上图分析，该产品从过去到现在是出于直线上升阶段，由于该产品在过去的科学技术条件的限制和菌苗的突变，很难建立一个完善的体系来安全、有效的生产该产品，并且对于产品的检定条件也是不够的。这样会产生很大的副作用，严重时甚至死亡。但是由于科学技术的不断进步，对其进行深入的研究和探索，近年来，该产品不断的发展，生产制造体系也不断的完善，对其实行严格的控制。保证受试者的安全，尽量的避免不必要的副反应，使受试者放心的使用。由于不断的研究还有新的发现，扩大了其主治功能。3.3 市场销售有无行业管制政府管理市场的原则是让民众有统一的、充足的和合理价格的免疫服务。对于商家而言，统一的或者单一的免疫服务往往是支出大于回收。比如疫苗的价格统一后，厂家对偏远的疫苗运输实际是亏损的，这样政府就要利用公共医疗场所或配齐私人医疗设施保障统一的疫苗服务的供应。另外，制定交叉补贴的经济政策，防止其他厂家进行竞争。在中国，政府制定疫苗价格上限来控制企业对价格的垄断。在疫苗企业中，政府通常制定价格上限来制约厂家蓄利的天性和保护消费者的利益，同时促进竞争。美国FDA对疫苗产业的职责是制止有害的、不纯的、假的、质量差的疫苗生产和流通；保证疫苗产品标签的准确性。在美国和中国，政府控制市场的机构并不像控制安全机构那么健全。疫苗的研究、生产和接受一切相关的质量检测应该有专门的部门来执行，由国家立法部门颁布一切有关的法律。在美国，这个机构是FDA下属的生物制品评价和研究中心。它具有审核、发行执照、停止运营生物制品研究和企业的执法权力。在我国也有类似的机构是卫生部生物制品检定所，但在执法的权力上，检定所远没有FDA的威力。法律的制定和有效的执法对生物制品产业是经济利益的保障，对消费者是安全和有效性的保障。GMP执行条例首先定义了疫苗等生物制品，人用制品由卫生部下属的FDA管理。3.4 市场潜力在我国，疫苗一般分为第一类疫苗（即“计划免疫疫苗”）和第二类疫苗（即“有价疫苗”）两种。近年来我国第二类疫苗市场取得了长足的发展，以流感疫苗为例，我国流感疫苗的消费量由2002年的500万剂快速增长到2006年的2,300万剂。2006年我国第二类疫苗市场规模约30亿元，预计未来以15%的年增长率高速增长，高于全球疫苗市场约10%的增长速度。随着国民保健意识的增强，第一类疫苗如卡介苗的需求也将持续上升，其中脑膜炎、肺炎是导致婴幼儿死亡的主要原因。由于我国政府对疾病预防的投入不断加大，以及消费者越来越多，接受自费注射疫苗预防疾病的观念，考虑到我国庞大的人口技术以及国内疫苗市场正处于刚刚起步阶段，因此可预计，国内疫苗行业将会有很大的成长空间。中国每年有2000-3000万婴儿出生，其中836月龄的婴幼儿约为4500万，儿童为3.2亿，针对0-3周岁婴幼儿，消费群体就有8000万。据中国第五次人口普查发布的统计公告，中国03岁新生儿用品家庭月消费为900多元，加上广大农村城镇地区婴幼儿，中国的婴幼儿市场，而目前这个市场却只开发了一小部分。08年中国北京将举行全世界瞩目的第29届奥运会。在这年的7、8、9月大约有1800万名婴儿降生，据国家民政部门统计，奥运会期间大约有1000万对新人结婚，那么在09年婴儿的降生率在08年基础上将上升25%，由于居民生活水平显著提高，对卡介苗的需求不断增长，加上城镇大多数家庭现在只有一个孩子，家长更是细心的照顾，不敢有一点马虎。现在随着经济的不断进步，人们的生活水平越来越高，人口的迁移率不断的增加，为了防止人员流动而造成一些疾病的传染如结核病，我们要接种卡介苗。现在每年的入伍人数也不断在上升，根据要求也要接种卡介苗。3.5 产品出口的可能性，预测本产品市场可能占有的份额产品出口的可能性比较小，因为国外在生产疫苗的体系上比中国更为完善。并且他们的生产技术上比我们先进，国外的基础研究时间比我们时间长，在有些领域我们知道的还很少。本产品随着新生儿、人口迁移率、入伍人数的数目增加所占的比例增加，这样在国内市场是占了很大份额。尤其是在经济发达地区人口的集中，流动的速率快，卡介苗的需求量也大。3.6 销售市场的竞争对象北京祥瑞生物制品有限公司主营产品：制造结核酶素纯蛋白衍生物,制造卡介苗该公司规模很大，并且有经营此产品多年，有十分充足的经验，又比我厂早先打开了市场销售道路，该公司有丰厚的资金保障。所以，在该产品销售初期会占有比我们大的份额，但是由于我厂的人才管理模式、企业精神和对疫苗生产的多年经验