染色体17q12微缺失综合...儿肾脏回声增强的相关性研究_谭玲珑.pdf

江西医药2023年1月 第58卷 第1期Jiangxi Medical Journal，January 2023，Vol 58，No1染 色 体17q12微 缺 失 综 合 征（Chromosome17q12microdeletionsyndrome，OMIM:137920、614527）是由于第17号染色体长臂1区2带区域缺失导致的综合征，研究发现约30%为遗传变异，70%为新生突变1，具体发病率未知，一项研究调查表明在冰岛人群中的检出率约为1/145002，在肾脏发育异常的人群中其检出率约为0.6%0.7%3-5。17q12微缺失综合征主要的临床表现为DECIPHER收录的肾囊肿6和青春期糖尿病7综合征(renalcysts and diabetes，RCAD)、学习障碍、语言功能发育迟缓、自闭症谱系障碍(ASD)、神经系统认知障碍8-9、女性苗勒管发育不全综合征、新生儿短暂性高钙血症10及新生儿胆汁淤积症等。17q12微缺失摘要：目的通过对胎儿诊断为染色体17q12微缺失综合征的临床资料进行分析，探讨该综合征的主要临床表现及可能发病机制，为染色体17q12微缺失综合征胎儿的产前诊断及遗传咨询提供依据。方法选取2019年1月至2021年3月因产前超声诊断为胎儿肾脏回声增强就诊于江西省妇幼保健院医学遗传中心的患者。经羊膜腔穿刺术及脐静脉血穿刺术收集标本，同时行染色体核型分析及染色体微阵列分析(CMA)。结果 CMA检测结果提示染色体17q12微缺失6例，缺失片段在1.421.91 Mb之间，其中有4例产前系统超声筛查提示胎儿双肾回声增强，1例提示胎儿左肾多囊肾发育不良，右肾回声增强，还有1例胎儿孕早期筛查NT3.9 mm，孕20周行彩超提示双肾回声增强。经遗传咨询，3例胎儿终止妊娠，3例胎儿已正常出生，目前跟踪随访。结论当产前系统超声筛查胎儿肾脏结构异常时，尤其是提示胎儿肾脏回声增强，建议行产前诊断排除胎儿是否存在染色体17q12微缺失综合征并提供详细遗传咨询。关键词：染色体微阵列分析；肾脏回声增强；产前诊断；染色体17q12微缺失综合征中图分类号：R714.5文献标识码：B文章编号：1006-2238(2023)01-007-05DOI：10.3969/j.issn.1006-2238.2023.01.002Study on the correlation between chromosome 17q12 microdeletion syndrome and fetal renal echo enhancement TAN Lin-glong，Huang Tingting，ZOU Yongyi，et al.Center of Medical Genetics,Jiangxi Provincial Maternal and Child Health Hospital,Jiangxi Provincial Key Laboratory of Birth Defects Prevention and Control,Nanchang 330006,China.Abstract：Objective By analyzing the clinical data of the fetus diagnosed as chromosome 17q12 microdeletion syndrome,themain clinical manifestations and possible pathogenesis of the syndrome were discussed,and the basis for prenatal diagnosis andgenetic counseling of the fetus with chromosome 17q12 microdeletion syndrome was provided.Methods Patients with fetal renalecho enhancement diagnosed by prenatal ultrasound were enrolled in the Medical Genetics Center of Maternal and Child HealthHospital of Jiangxi Province from January 2019 to March 2021.Samples were collected by amniocentesis and umbilical venousblood puncture.Chromosome karyotype analysis and chromosome microarray analysis(CMA)were performed.Results The resultsof CMA test indicated 6 cases of chromosome 17q12 microdeletion,with the deletion fragment ranging from 1.42 to 1.91Mb.A-mong them,4 cases of prenatal systematic ultrasound screening indicated enhanced echo in both fetal kidneys,1 case indicatedleft polycystic kidney dysplasia and enhanced echo in right kidney,and 1 case of early pregnancy screening NT3.9mm.Color ul-trasound at 20 weeks of gestation indicated enhanced echo in both kidneys.After genetic counseling,3 fetuses were terminated,and 3 fetuses were born normally.Conclusion When prenatal system ultrasound screening fetal kidney structural abnormalities,especially the enhancement of fetal kidney echo,it is recommended to perform prenatal diagnosis to exclude whether the fetus haschromosome 17q12 microdeletion syndrome and provide detailed genetic counseling.Key words:Chromosome microarray analysis;Renal echo enhancement;Prenatal diagnosis;Chromosome 17q12 microdele-tion syndrome染色体 17q12 微缺失综合征与胎儿肾脏回声增强的相关性研究谭玲珑，黄婷婷，邹永毅，刘艳秋（江西省妇幼保健院医学遗传中心 江西省出生缺陷防控重点实验室，南昌 330006）基金项目：江西省卫生健康委科技计划项目，编号 202211160；江西省出生缺陷防控重点实验室建设项目，编号 20202BCD42017通信作者：刘艳秋 实验研究 7江西医药2023年1月 第58卷 第1期Jiangxi Medical Journal，January 2023，Vol 58，No1综合征临床表现差异很大，甚至在同一家系的受累成员中也是如此11，文献报道17q12区域缺失存在外显不全，外显率为34.412，因此产前诊断及遗传咨询尤为重要。目前，染色体微阵列分析技术(chromosomal microarray analysis，CMA)13在临床上是最常用于检测微缺失、微重复综合征的产前诊断方法，本研究应用CMA技术对6例染色体17q12微缺失综合征胎儿行产前诊断以明确其相关遗传学病因，为染色体17q12微缺失综合征胎儿的产前诊断及遗传咨询提供依据。1 资料与方法1.1研究对象例1，编号脐686，29岁，G1P0，第一胎NT检查、唐氏血清学筛查未见明显异常，孕24+周四维彩超结果提示胎儿双肾回声增强。例2，编号脐1021，32岁，G2P0，第一胎IVF-ET术后生化妊娠，第二胎NT检查、唐氏血清学筛查未见明显异常，孕24+周四维彩超结果提示胎儿双肾回声增强。孕妇本人外周血染色体结果正常，其丈夫外周血染色体结果为染色体9号臂间倒位。例3，编号羊13984，27岁，G1P0，NT检查、唐氏血清学筛查未见明显异常，孕23+周四维彩超结果提示胎儿左肾多囊肾发育不良，胎儿右肾回声增强。例4，编号羊15489，36岁，G3P1，第一胎 生育一正常男孩，第二胎 孕8+周胚胎停育，未行胚胎遗传学检查，第三胎 孕12+周行NT检查提示NT 3.9 mm，孕20周行腹部彩超结果提示双肾回声增强。例5、例6，编号羊15558胎儿1，编号羊15559胎儿2，20岁，G1P0，NT检查、唐氏血清学筛查未见明显异常，孕24+周胎儿超声结果提示双胎妊娠（双绒毛膜双羊膜囊），胎儿1、2双肾回声增强，胎儿2羊水量过多（AFV 83 mm）。1.2研究方法1.2.1标本采集 所有孕妇术前均签署产前诊断知情同意书，明确手术流程、手术风险及染色体核型分析技术、染色体微阵列分析技术的意义、局限性。对例1、例2胎儿在B超引导下行脐静脉血穿刺术，无菌抽取脐血3 mL，对例3、例4胎儿在B超引导下行羊膜腔穿刺术，无菌抽取30 mL羊水，所有标本进行染色体核型分析和染色体微阵列分析（CMA），上述孕妇及其配偶均拒绝行CMA比对验证；对例5、例6胎儿在B超引导下行双胎羊膜腔穿刺术，在无菌条件下按照双胎羊膜腔穿刺规范分别抽取双胎羊水40 mL，所得羊水样本同时行染色体核型分析、CMA及家系临床全外显子测序。1.2.2染色体核型分析 产前诊断术后取得的脐血或羊水样本进行染色体核型分析。首先将样本进行细胞培养后，收细胞制片，G显带分析。所有样本均分析5个核型，再计数20个中期分裂象，如有嵌合体或异常核型时，根据情况增加计数量。染色体核型命名以人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN2016)为标准。1.2.3染色体微阵列分析采用美国Affy-metrix公司750K芯片及Clontech公司DNA扩增、杂交试剂盒，NspI酶随机将DNA消化为短片段，后连接补齐产物末端，再进行PCR扩增，并利用磁珠法纯化、片段化，最后将产物进行标记，并与750K芯片杂交后洗片、染色，最终扫描获取数据后进一步采用Chas v4软件进行分析及对结果进行判读。参照的是2019年美国医学遗传学学会（AmericanCollege of Medical Genetics，ACMG）14对结构拷贝数变异的解释，判定CNV性质。其中主要参考数据库：DGV、DECIPHER、ISCA、OMIM以及UCSC，收录人类已知CHD致病基因数据库PubMed等。2 结果6例胎儿样本染色体核型分析结果显示：其中5例染色体未见明显异常，为46,XN；1例为46,XN,inv（9），父母核型对照来源于父亲。6例胎儿样本进行CMA检测结果显示：均检测到17号染色体q12区域存在缺失片段，缺失片段大小为1.42-1.91Mb，在该缺失区域范围内包含2种特殊目的基因：HNF1B、LHX1。经遗传咨询，例1、例2、例3、例4均拒绝行父母CMA验证，例5、例6另外行家系全外显子检测（WES），结果提示胎儿父母均未见异常。例1、例2、例4夫妻双方经知情同意后选择引产而终止妊娠，家属均拒绝尸体解剖检查。例3、例5、例6胎儿已正常出生，电话随访，家长自述胎儿目前生长发育正常。见表1。3 讨论3.1染色体17q12微缺失综合征的临床表现染色体17q12微缺失综合征临床表现有差异，总结OMIM数据库（编号：614527）中描述其临床表现有以下3种类型：（1）肾囊肿和糖尿病综合征（RenalCysts and Diabetes Sydrome，RCAD）：肾脏发育异常主要包括肾多发性囊肿、重复肾、多囊性肾发育不全、肾积水、肾盂扩张、肾脏肿大及严重的肾衰竭8江西医药2023年1月 第58卷 第1期Jiangxi Medical Journal，January 2023，Vol 58，No1等。青少年常常在25岁之前表现为5型糖尿病（MODY5）15。目前将肾囊肿和MODY-5统称为肾囊肿和糖尿 病 综 合 征（RCAD综合征）16。（2）MRKH综合征：在30%染色体17q12微缺失综合征的女性当中17，临床表现可能为先天性无阴道或阴道发育不良、子宫缺如或子宫发育异常如单角子宫、多发性卵巢囊肿、也可有正常的卵巢组织（即Mayer-Rokitansky-Kster-Hauser,MRKH）。（3）自闭症谱系障碍和精神分裂症：染色体17q12微缺失综合征的患者可能合并有自闭症谱系障碍（表现为社会互动存在障碍、言语和非语言沟通存在缺陷以及陈规定型的刻板行为）、智力发育障碍、学习困难、语言功能迟缓、精神分裂症、孤独症特征、神经系统认知障碍、癫痫发作等临床表型。其他临床表现有：头面部畸形如高额头、面部不对称、高拱形眉毛、斜视、鼻桥轻微凹陷、下倾斜性唇裂等，少见的有肝酶升高、胰腺萎缩、脊柱侧弯、尿路感染、高血症的复发性感染等表现。染色体17q12微缺失综合征胎儿期主要表现为肾脏发育异常，胎儿产前系统超声显示为肾皮质回声增强18，在正常情况下超声显示肾皮质的回声会略低于肝、脾，若提示高于正常肝、脾时则考虑肾脏回声增强19。研究表明染色体17q12微缺失综合征在产前系统超声筛查约88%可诊断为肾脏结构异常，最早可在孕15周左右即诊断为胎儿肾脏回声增强20。本文6例病例均在孕中期彩超筛查表现为肾脏结构异常，其中4例产前系统超声筛查结果提示胎儿肾脏回声增强，1例胎儿彩超结果提示左肾多囊肾发育不良、右肾回声增强，还有1例胎儿早孕期B超筛查表现NT增厚，孕20周行彩超结果提示双肾回声增强。3.2染 色 体17q12微 缺 失 综 合 征 的 发 病 机 制17q12缺失综合征是第17号染色体长臂间质片段缺失1.42-1.91Mb引起的染色体微缺失综合征21，在该缺失区域范围内主要包含2种特殊目的基因：HNF1B基因、LHX1基因。其中肝细胞核因子-1(HNF1B，也被称为转录因子-2,TCF2)，是引起肾脏结构发育异常最常见的基因22-23，也与胰腺、胆管或肝脏疾病、女性苗勒管发育不良等有关。此外，1997年，HNF1B首次被确定为年轻型5型糖尿病(MODY5)的致病基因24。LHX1转录因子对神经系统发育至关重要25，可能表现有认知障碍、自闭症、精神分裂症等。此外，LHX1也是引起MRKH综合征的遗传基因26，其特征是表型正常的46,XX女性的子宫和阴道先天缺失或发育不全。值得一提的是，报道发现乙酰辅酶A羧化酶（alpha formof acetyl-CoA carboxylase,ACACA）基因也是和自闭症相关联的一个热点基因27，其致病性仍需进一步研究。3.3胎儿肾脏结构异常的遗传学诊断本研究中，6例产前诊断为染色体17q12微缺失的胎儿，其中4例产前超声提示双肾回声增强，1例提示左肾多囊肾发育不良，右肾回声增强，还有1例为孕早期筛查NT3.9mm，孕20周行彩超提示双肾回声增强。因此，当胎儿系统超声筛查发现胎儿肾脏结构异常时，临床医生应建议行介入性产前诊断，需要关注的是胎儿染色体17q12微缺失综合征时，产前系统超声筛查常提示胎儿为肾皮质回声增强。孕妇B超胎儿染色体核型123456胎儿双肾回声增强胎儿双肾回声增强胎儿左肾多囊肾发育不良，右肾回声增强NT3.9mm胎儿双肾回声增强胎1胎2双肾回声增强胎1胎2双肾回声增强46，XN46，XN，inv（9）46，XN46，XN46，XN46，XNCMA检测结果arr GRCh3717q12(34822465-36307773)1致病性1.49Mbarr GRCh3717q12(34477479-36393574)1致病性1.91Mbarr GRCh3717q12(34822465-36243365)1致病性1.42Mbarr GRCh3717q12(34197043-35741943)1致病性1.54Mbarr GRCh3717q12(34822465-36410720)1致病性1.58Mbarr GRCh3717q12(34822465-36404104)1致病性1.58Mb结局父母CMA验证结果引产引产足月体健引产足月体健足月体健未检测未检测未检测未检测未发现异常未发现异常编号脐686脐1021羊13984羊15489羊15558羊15559表 1 6 例胎儿肾脏超声表现、CMA、染色体核型、妊娠结局及父母 CMA 验证结果9江西医药2023年1月 第58卷 第1期Jiangxi Medical Journal，January 2023，Vol 58，No1肾皮质回声增强病因可能与常染色体显性遗传性多囊肾28、常染色体隐性遗传性多囊肾、先天性肾病综合征、肾静脉血栓形成、梗阻性尿路病、染色体异常如常见的21、18和13三体综合征、单基因遗 传 病 如Meckel-Gruber综 合 征、Beckwith-Wiedemann综合征、某些染色体微缺失微重复综合征如17q12微缺失、15q26微缺失、2q37.1微重复等有关。因此，临床上针对产前超声提示肾脏结构异常的胎儿，应进行全面彩超检查，在排除是否合并其他系统结构异常的基础上，建议行介入性产前诊断，获取的胎儿样本应行染色体核型分析、CMA及基因检测以排除胎儿是否存在染色体异常或单基因遗传病等。3.4染色体17q12微缺失综合征胎儿的临床遗传咨询本研究中，6例胎儿只有例5、例6同时行CMA及WES，WES可检出1Mb以上与先证者表型相关的致病染色体CNV变异，结果提示胎儿父母均未见异常，考虑新发突变。经产前诊断结果显示胎儿为染色体17q12微缺失综合征时，建议夫妇双方行CMA验证，以明确该缺失变异来源，分析是遗传自父母或新发，对胎儿可能预后进行初步分析。但在临床咨询中应充分告知孕妇及家属染色体17q12微缺失综合征临床表现差异较大和外显不全，在充分遗传咨询后如孕妇及家属要求终止妊娠，建议引产后胚胎行尸体解剖排除是否合并肾脏或其他系统结构异常，如孕妇及家属选择继续妊娠，需充分告知染色体17q12微缺失综合征患儿可能存在的临床表现及远期并发症如自闭症、精神分裂症等，同时密切关注患儿心理发育。本研究中，经遗传咨询例1、例2、例4胎儿终止妊娠，孕妇及家属均拒绝尸体解剖。例3、例5、例6胎儿已正常出生，电话随访，家长自述胎儿目前生长发育正常，后期继续长期跟踪随访。综上，当产前系统超声筛查胎儿肾脏结构异常时，尤其是提示胎儿肾脏回声增强，建议行产前诊断排除胎儿是否存在染色体17q12微缺失综合征。但是，目前缺乏染色体17q12微缺失综合征具体临床表现的大样本研究，本研究所取样本量较小，染色体17q12微缺失综合征与胎儿肾脏回声增强的具体相关性仍需通过进一步的深入研究，为后续遗传咨询提供更多的临床依据。参考文献1潘虹,吴海荣,李琳,等.产前诊断胎儿肾脏结构异常的染色体17q12缺失综合征两例J.中华围产医学杂志,2019,22(9):673-677.2Stefansson H,Meyer-Linderberg A,Steinberg S,et al.CNVsconferring risk of autism or schizophrenia affect cognition 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