嗜铬细胞瘤术后复发因素的单中心分析_李卓然.pdf

Journal of Minimally Invasive Urology,Dec.2022,Vol 11,No 6 嗜铬细胞瘤术后复发因素的单中心分析李卓然1,2 来东1 贾玉琪1,2 马鑫1 张旭1 王保军1*摘要 目的：探讨影响嗜铬细胞瘤(PCC)术后肿瘤复发的危险因素，预测 PCC 患者的术后复发情况，为减少 PCC 复发提供帮助。方法：回顾性分析 2012 年 1 月 2020 年 6 月在本中心住院并行 PCC 肿瘤切除手术的患者310例，。根据是否复发分为复发组 24例和未复发组 286例,比较两组患者临床和围手术期指标，多因素 logistic 回归分析术后肿瘤复发的危险因素。结果：复发组相比术后未复发组患者，年龄小、合并高血压、既往嗜铬细胞瘤复发史、Ki-67 指数水平和肿瘤双侧概率高,差异均具有统计学意义（P0.05）。多 因 素 logistic 回 归 分 析 得 出 年 龄 OR=5.765,95%CI:0.9260.992；P=0.016，合 并 高 血 压 OR=5.767,95%CI:1.30613.995；P=0.016，有既往嗜铬细胞瘤复发史OR=18.655，95%CI:4.45553.320；P0.001，入院舒张压OR=4.400,95%CI:0.2864.710；P=0.036，肿瘤双侧OR=0.044,95%CI:1.0031.079；P=0.834为术后复发影响因素。结论：PCC肿瘤复发的独立影响因素是年龄、合并高血压、既往嗜铬细胞瘤复发史和入院舒张压。关键词 嗜铬细胞瘤；预后；复发；因素分析中图分类号 R736.6 文献标识码 ADOI 10.19558/ki.10-1020/r.2022.06.003Single-center analysis of factors responsible for recurrence of postoperative pheochromocytomaLi Zhuoran1，2 Lai Dong1 Jia Yuqi1，2 Ma Xin1 Zhang Xu1 Wang Baojun1*（1 Department of Urology，Chinese PLA General Hospital，Beijing100039，China；2 Medical School of Nankai University，Tianjin 300071，China）Corresponding author：Wang Baojun，Abstract Objective：To investigate the risk factors affecting tumor recurrence after pheochromocytoma（PCC）surgery，to predict postoperative recurrence in patients with PCC，and to provide assistance in reducing PCC recurrence.Methods：A retrospective analysis of 310 patients who were hospitalized and underwent tumor resection for PCC at our center from 2012 January to 2020 June was conducted to compare the clinical and postoperative outcomes of patients who underwent surgical treatment，multivariate logistic regression analysis of risk factors for tumor recurrence after surgery.Results：Compared with nonrecurrence group，young age，comorbid hypertension，history of previous pheochromocytoma recurrence，Ki-67 level，and high bilateral probability of neoplasia were significant in the rucurrence group（P0.05）.Multivariate logistic regression analysis showed age OR=5.765，95%CI：0.926-0.992；P=0.016，comorbid hypertension OR=5.767，95%CI：1.306-13.995；P=0.016，history of previous recurrence of pheochromocytoma OR=18.655，95%CI：4.455-53.320；P0.001，admission diastolic pressure OR=4.400，95%CI：0.286-4.710；P=0.036，bilateral tumors OR=0.044，95%CI：1.030-1.079；P=0.834 were risk factors of postoperative recurrence.Conclusion：Age，comorbid hypertension，history of recurrent pheochromocytoma，and diastolic blood pressure were independent factors for recurrence of PCC tumors.Key words pheochromocytoma；prognosis；relapse；factor analysis嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PCC）是起源于肾上腺髓质嗜铬细胞的肿瘤，占嗜铬细胞瘤与 副 神 经 节 瘤（pheochromocytoma and paraganglioma，PPGL）的 80%85%，多具有儿茶酚胺激素的功能活性，主要合成、分泌和释放大量儿茶酚胺，如肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺，从论著1 中国人民解放军总医院第三医学中心泌尿外科医学部，北京 100039 2 南开大学医学院，天津 300071通信作者：王 保 军,收稿日期：20220823372微创泌尿外科杂志 2022 年 12 月第 11 卷第 6 期杂志主页：而引起患者血压升高和代谢改变等一系列临床症候群1，并造成心、脑、肾、血管等严重并发症甚至成为死亡的主要原因2。2017年第 4版内分泌肿瘤分类中，WHO 提出所有 PPGL 都具有转移潜能，建议分为转移性和非转移性，而不是良性和恶性3。本研究通过对本中心行 PCC 切除术后的 PCC 患者进行随访和回顾性分析，探讨术后复发因素，以期为预测患者的预后提供新思路。1 资料与方法1.1一般资料回顾性分析 2012 年 1 月至 2020 年 12 月本中心住院并行 PCC 切除手术患者 310 例。纳入标准：（1）术后病理明确诊断 PCC，不为副神经节瘤；（2）随访过程配合。排除标准：（1）未接受原发灶手术；（2）病历资料不完整；（3）诊疗过程中失访。根据是否复发，分为复发组 24例和未复发组 286例。复发标准：通过手术、影像学及病理学检查发现在肿瘤原发灶再次出现新发 PCC 病灶；既往 PCC 复发史定义为在外院行 PCC 切除术后，原发灶再次出现，前往我院治疗4。1.2方法1.2.1资料收集通过病历资料获得患者临床资料 年龄、性别、身高、体重、体质量指数（body mess index，BMI）、是否合并高血压、是否合并糖尿病、既往嗜铬细胞瘤复发史、高血压家族史。肿瘤信息 肿瘤大小、术后病理示 Ki-67 指数、肿瘤是否双侧、肿瘤侧别。围手术期资料 平均每日酚苄明用药量、酚苄明用药时间、入院血压、术前血压、手术方式、手术入路方式、术中出血、术中最低血压、手术时间、术后血压、住院时间 等。1.2.2随访门诊或电话随访获得患者术后至2021年 12月，PCC复发转移的情况。1.3统计学方法采用 SPSS 26.0 统计软件对数据进行分析。计量资料符合正态分布用均数标准差（xs）表示，组间比较采用 t 检验。不符合正态分布的计量资料以中位数（M）和四分位数间距（Q1，Q3）表示，组间比较采用 Wilcoxon 秩和检验。计数资料用例数（百分率）表示，组间比较用 2检验。多因素 logistic回归分析复发危险因素。P0.05为差异有统计学意义。2 结果2.1患者基本情况310 例患者年龄（46.8614.414）岁，其中男性 161 例（51.9%），女性 149 例（48.1%）。复发比例 7.74%（24/310），2 例（0.6%）死亡，其中 1 例自然 死 亡，1 例 因 淋 巴 癌 去 世，均 与 PCC 无 明 显联系。2.2两组患者临床资料比较复发组相比术后未复发组患者年龄小、合并高血压和既往嗜铬细胞瘤复发史、Ki-67 指数水平和双侧肿瘤概率高，差异均具有统计学意义（P0.05），具体见表 1。2.3两组患者围手术期资料比较复发组和未复发组手术方式差异有统计学意义（P0.05），具体见表 2。2.4两组患者血压波动情况比较复发组相比术后未复发组患者入院舒张压低，差异有统计学意义（P0.05），具体见表 3。2.5多因素 logistic回归分析术后复发影响因素多因素 logistic回归分析复发影响因素，结果表明年龄、有既往嗜铬细胞瘤复发史、入院舒张压、肿瘤双侧为术后复发影响因素（表 4）。3 讨论PCC 分为遗传性和散发性，遗传性多发生于多发性内分泌腺瘤病 2型（multiple endocrine neoplasia，MEN2）、VHL 综合征、神经纤维瘤型及家族性副神经节瘤5，6。琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase，SDH）的常染色体基因（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）的种系突变和 SDHAF2现在被认为是遗传性 PPGL 最常见的原因，占嗜铬 细 胞 瘤 和 副 神 经 节 瘤 中 生 殖 系 突 变 的50%79。任何年龄都可发生，但相对集中在 4050 岁，儿童约占 10%，文献表明 70%的儿童患者 存 在 胚 系 基 因 突 变，具 有 很 强 的 遗 传 易 感性5，1012。本研究表明年纪更轻、肿瘤双侧患者易发生复发，分析原因可能为年轻和肿瘤双侧患者多属遗传性 PCC有关。PCC 患者的临床表现包括肾上腺附带瘤、高血压阵发、持续明显的多基因高血压、妊娠高血压和麻醉诱发的高血压危象1，13。文献表明 PPGL 是罕见肿瘤，年发病率估计为 3/100 万14，然而，在 高 血 压 人 群 中，PCC 的 概 率 为 0.1%0.6%。与散发性相比，遗传性 PCC 生化检查的敏感性和特异性较低15。35%的遗传型 VHL 综合征型患者无临床症状，血压和儿茶酚胺水平正常，其原因可能为肿瘤直径较小，但其预后却比散发性差16。相反，由于过量儿茶酚胺的体征和症状怀疑散发性 PCC 患者肿瘤体积更大，预后相对较好，因此生化指标并不能反映患者的预后。近年在内分泌肿瘤增殖活性的评估中，Ki-67 指数和临床相关，尤其分辨良恶性肿瘤17。然而，373Journal of Minimally Invasive Urology,Dec.2022,Vol 11,No 6 表 1两组患者临床资料比较项目年龄/（岁，xs）性别/n（%）男 女身高/（米，xs）体重/kg，M（Q1，Q3）BMI/（kg/m2，xs）合并高血压/n（%）是 否合并糖尿病/n（%）是 否既往嗜铬细胞瘤复发史/n（%）有 无高血压家族史/n（%）有 无肿瘤大小（cm，xs）Ki-67指数/（%，xs）肿瘤侧别/n（%）单侧 双侧单侧肿瘤位置/n（%）左侧 右侧未复发组（n=286）47.6713.99147（51.4）139（48.6）1.640.0864（57，74.75）24.9013.42147（51.4）139（48.6）82（28.7）204（71.3）7（2.4）279（97.6）120（42.6）166（58.0）5.592.773.224.65268（93.7）18（6.29）118（42.4）150（57.6）复发组（n=24）36.7816.0614（58.3）10（41.7）1.630.1367.1（50.38，74）23.514.0319（79.2）5（20.8）5（20.8）19（79.2）6（25）18（75）13（54.2）11（45.8）5.493.565.334.5519（79.2）5（20.8）9（47.4）10（52.6）t/2值12.4600.7940.7631.1930.4856.8640.67422.6981.3470.168-1.9966.8150.176P 值0.0010.3730.4460.6850.8120.0090.4120.0010.4120.8660.0470.0090.675表 2两组患者围手术期资料比较项目术前酚苄明每日用量/（ml，xs）术前酚苄明用药时间/（d，xs）手术方式/n（%）开放手术 腹腔镜手术 机器人手术微创手术入路方式/n（%）经腹腔 经后腹腔术中出血量/ml，M（Q1，Q3）手术时间/min，M（Q1，Q3）住院时间/d，M（Q1，Q3）未复发组（n=286）24.0015.8227.8416.5111（3.8）202（70.6）73（25.5）77（28）198（72）50（20，200）180（150，225）11（8，13）复发组（n=24）26.1414.9221.4316.265（20.8）13（54.2）6（25）8（42.1）11（57.9）100（90，375）207.5（170，248.75）2.5（8.25，17.00）t/2值-0.9391.7118.4161.720-3.508-2.764-3.129P 值0.3490.0880.0150.1900.1760.1070.090374微创泌尿外科杂志 2022 年 12 月第 11 卷第 6 期杂志主页：因为过度染色，切片不良等原因，有丝分裂率的再现性较低18，因此 Ki67 指数对 PCC 的意义目前仍存在疑问。目前 PCC 治疗仍以手术为主，术式以开放手术、腹腔镜（后腹腔镜）手术、机器人辅助腹腔镜（后腹腔镜）手术三类为主。文献表明肿瘤直径较大（6cm）时，机器人辅助腹腔镜手术能有效降低手术难度19，20。腹腔镜手术是肿瘤切除的标准手术方法，因为相比开放手术，平均手术和住院时间更短，对强化支持的需求减少，失血更少，疼痛管理要求降低。尽管两种方法的并发症发生率保持不变，肿瘤大小并不影响结局21，但近期研究支持微创优于开放性手术，腹腔镜下肾上腺切除术的手术和住院时间最短22。研究表明术后并发症的潜在危险因素包括冠状动脉疾病史、女性和术中血流动力学不稳定23。开放手术通常更适合切除大肿瘤（6 cm）、浸润性 PCC和 PPGL，部分肾上腺切除术/肾上腺皮质保留手术可能更适合双侧疾病和小肿瘤24。PCC 复发患者的再治疗非常困难，且手术治疗不易使其治愈。本研究也表明既往 PCC 复发史是独立危险因素。研究表明 47%的复发患者在复发部位有多个结节，复发患者有 58%伴转移4。由于高达 25%的复发患者的实验室结果正常，所以应首选影像学检查作为监测复发的标准。PCC 术后也应保证复查频率，同时复发患者应在发现复发后尽早接受治疗。复发患者的最佳 非 手 术 治 疗 是131I-间 碘 苄 基 胍（MIBG）25。MIBG 的主要目标是姑息治疗，尤其是初始剂量较大的患者，可能具有较好的疗效。同时，本研究由于是回顾性研究，很多患者采用电话随访，而非门诊或病例随访，因此可靠性有所下降。综上所述，年龄，合并高血压，既往嗜铬细胞瘤复发史，入院舒张压为 PCC复发独立危险因素。参考文献1Young WF.Adrenal causes of hypertension：pheochromocytoma and primary aldosteronismJ.Rev Endocr Metab Disord，2007，8（4）：309-320.2王艳丽，滕晓东.嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的 TNM分 期 进 展J.中 华 病 理 学 杂 志，2019，48（6）：501-504.3Farrugia FA，CharalampopoulosA.Pheochromocytoma J.EndocrRegul，2019，53（3）：191-212.4CuiYY，MaXS，GaoYJ，et al.Local-regional recurrence of pheochromocytoma/paraganglioma：characteristics，risk factors and outcomes J.Front Endocrinol（Lausanne），2021，12：762548.表 3两组患者血压波动情况比较（mmHg）项目入院收缩压/（xs）入院舒张压/M（Q1，Q3）术前收缩压/（xs）术前舒张压/（xs）术中最低收缩压/M（Q1，Q3）术中最低舒张压/（xs）术后收缩压/（xs）术后舒张压/（xs）未复发组（n=286）131.3216.3080（74.75，90）136.5718.7479.9911.07100.00（90.00，100.00）54.239.27122.2615.7468.7811.74复发组（n=24）136.8317.1386.5（76.75，101.5）139.6724.3585.0016.02100.00（82.50，110.00）53.3311.29121.2919.5465.8813.14t/2值-1.586-2.684-0.769-2.1181.1070.4460.282-2.118P 值0.1140.0450.6250.2200.8710.6560.7780.250表 4多因素 logistic回归分析复发影响因素因素年龄合并高血压既往嗜铬细胞瘤复发史入院舒张压肿瘤双侧Exp（B）0.9594.27615.4121.1611.040SE0.0180.6050.6330.0190.714OR5.7655.76718.6554.4000.04495%CI0.926-0.9921.306-13.9954.455-53.3200.286-4.7101.003-1.079P 值0.0160.0160.0010.0360.834375Journal of Minimally Invasive Urology,Dec.2022,Vol 11,No 6 Andrici J，GillAJ，HornickJL.Next generation immunohistochemistry：Emerging substitutes to genetic testing？J.Semin Diagn Pathol，2018.35（3）：161-169.5Fliedner SMJ，BrabantG，Lehnert H.Pheochromocytoma and paraganglioma：genotype versus anatomic location as determinants of tumor phenotypeJ.Cell Tissue Res，2018，372（2）：347-365.6Giubellino A，LaraK，MartucciV，et al.Urinary bladder paragangliomas：how immunohistochemistry can assist to identify patients with SDHB germline and somatic mutations J.Am J Surg Pathol，2015，39（11）：1488-1492.7Pasini B，StratakisCA.SDH mutations in tumorigenesis and inherited endocrine tumours：lesson from the phaeochromocytoma-paraganglioma syndromesJ.J Intern Med，2009，266（1）：19-42.8Gill 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