奎宁环醇的合成研究.pdf

3-奎宁环醇的合成研究 R-3-奎宁环醇是研究人类血红球乙酰胆碱酯酶、合成几种蕈毒碱受体拮抗剂类药物、治疗阿尔海默和哮喘药物的重要中间体，同时也是手性液体催化剂的前体，被广泛应用于手性催化。一、引言 （一）醇的合成研究 1、合成气合成 一些非常简单的醇可用合成气合成法，便于工业上的大量生产。在工业上甲醇几乎全部由合成气（一氧化碳和氢气）制备，即采用一氧化碳加氢的方法制备。2、烯烃合成 工业上一些低级饱和一元醇是以烯烃为原料制备的。如乙醇和异丙醇等可由乙烯和丙烯等经直接水合或间接水合制备。烯烃的间接水合法虽然产率较高，但由于使用大量硫酸，对设备腐蚀严重，且废酸回收价格昂贵，另外对环境造成污染，从绿色化学角度来考虑，间接水合法缺点较多。乙醇还可由农产品（如甘蔗糖蜜和玉米淀粉）经过发酵生产。此种方法的广泛应用是工业制备乙二醇和丙三醇。3、羰基合成 烯烃与一氧化碳和氢气在催化剂的作用下，加热、加压生成醛（羰基合成），然后将醛还原则得醇。这是工业上制备醇的重要方法之一。（二）手性药物研究现状概况 手性是自然界中存在的一种普遍现象，作为生命活动重要基础的物质如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等大分子几乎都是手性的，从而在不同立体异构体之间产生药效学、药物动力学和毒理学之间的立体选择性，与手性药物异构体的作用区别很大，手性药物进入人体后，与人体的酶、核酸等手性大分子受体进行严格地手性匹配，不同构型的对映体同的药理、毒理作用及药物动力学过程。手性分子的重要性不仅表现在与生物相关的领域，在功能材料领域，如液晶、非线性光学材料、导电高分子方面也显示出诱人前景。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。1992 年，美国食品与药物监管局（FDA）的药物评价与研发中心（CDER）公布了光学活性药物的发展纲要。此项政策要求药物发展商在新药的使用说明中必须明确量化每一种对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种异构体有明显的药效和毒理作用差异时，必须以光学纯的药品形式上市。FDA 的决定大大促进了手性药物的研制和开发，使得世界药物市场中的药物销售类型发生了巨大的变化，手性药物的销售额正以迅猛的势头不断增长。因此，研究、发展低成本、高效率的手性技术的重要性日益凸现，为广大医药工业领域的研究者带来了巨大的挑战和机遇。（三）课题研究价值和内容 1、研究价值 R-3-奎宁环醇的化学名是 1-氮杂环2.2.2辛 R-3-奎宁环醇，是研究人类血红球乙酰胆碱酯酶、合成几种蕈毒碱受体拮抗剂类药物、治疗阿尔海默和哮喘药物的重要中间体，同时也是手性液体催化剂的前体，被广泛应用于手性催化。所以，其合成研究有极其重要的医学研究价值，将为人类的健康做出贡献。2、研究内容 本文以 3-奎宁酮盐酸盐为原料，用硼氢化钾在甲醇的溶液中还原，所得产物用 D-（+）-二苯甲酰酒石酸在乙醇和丙酮的混合溶剂中拆分即得 R-3-奎宁环醇。通过不断的尝试，研究溶剂配比和反应时间的不同对产率的影响。二、实验部分 （一）实验试剂与仪器设备 1、仪器设备（见表 1）表 1 仪器名称 生产厂家 85-2 型恒温磁力搅拌器 上海司乐仪器有限公司 X-4 数字显微熔点测定仪 北京福凯仪器有限公司 RE52CS-1 旋转蒸发器 上海亚荣生化仪器厂 B-260 恒温水浴锅 上海亚荣生化仪器厂 SHZ-D（）型真空泵 巩义市予华仪器有限责任公司 DF-101S 集热式恒温加热磁力搅拌器 巩义市予华仪器有限责任公司 ZXZ-2 型旋片式真空泵 中国临海市精工设备厂 红外线灯泡 杭州格瑞斯电器有限公司 WXG-11t 电接点玻璃水银温度计 上海天垒仪器仪表有限公司 ZDHW 型调温电热套 北京中兴伟业仪器有限公司 101 型电热鼓风干燥箱 北京市永光明医疗仪器厂 DT-200B 天孚牌系列电子天平 常熟市金阳砝码仪器有限公司 WQF-510 傅里叶变换红外光谱仪 北京第二光学仪器厂 WZZ-2B 自动旋光仪 上海易测仪器设备有限公司 BCD-215KAZ 电冰箱 青岛市海尔股份有限公司 2、试剂（见表 2）表 2 试剂及规格 生产厂家 3-奎宁酮盐酸盐（AR）山东中科泰斗化学有限公司 硼氢化钾（AR）洛阳昊华化学试剂有限公司 正丙醇（AR）洛阳昊华化学试剂有限公司 甲苯（AR）洛阳昊华化学试剂有限公司 D-（+）-二苯甲酰酒石酸 成都丽凯手性技术有限公司 乙酸乙酯（AR）天津市瑞金特化学品有限公司 NaOH（AR）汕头市西陇化工厂有限公司 无水碳酸钠（AR）洛阳化学试剂厂 无水乙醇（AR）天津市天力化学试剂有限公司 丙酮（AR）洛阳市昊华化学试剂有限公司 二氯甲烷（AR）汕头市西陇化工厂有限公司 无水硫酸镁（AR）天津市福晨化学试剂厂 （二）3-奎宁环醇的制备 1、合成路线（见图 1）2、实验步骤 （1）向 250mL 单口瓶中加入 6.50g 硼氢化钾和 19.40g3-奎宁酮盐酸盐，随后加入 100mL 甲醇，在油浴锅中 110下反应 6 个小时。（2）随后将单口瓶取出并冷却至室温，在冰浴情况下向单口瓶中缓慢滴加 50g 氢氧化钠的水溶液 100mL，常温搅拌 1 小时。（3）取出有机层，用正丙醇 30mL 萃取水层三次，合并有机层，用无水硫酸镁干燥；减压蒸出溶剂，溶于 100mL 二氯甲烷中，搅拌 1 个小时。（4）虑除不溶物，减压蒸除溶剂得浅黄色固体 14.87g；用甲苯重结晶可得白色固体 3-奎宁环醇 12.10g，重结晶产率 81.37%，得 3-奎宁环醇产率为 78.90%。（三）R-3-奎宁环醇的制备 1、制备路线（见图 2）2、实验步骤 （1）向 50mL 单口瓶中加入 3.00g3-奎宁环醇，8.88gD-（+）-二苯甲酰酒石酸，15mL 丙酮和 4.2mL 乙醇，放入恒温油浴锅中加热到100，回流30分钟，此时溶液已完全澄清。（2）将温度调节至室温（28）以下，开始降温，低速搅拌 8 小时。（3）将白色固体虑出，在烘箱中烘干，称重得 2.64g，收率为 23.05%。（4）用混合溶剂（丙酮?U 乙醇=4?U1）18mL 对 2.64g固体重结晶一次得白色固体 2.41g。（5）把 2.41g 白色固体用碳酸钠溶液（0.5g 碳酸钠溶于 6mL 蒸馏水）中解析，然后用 60mL 乙酸乙酯分四次萃取。（6）将萃取后的有机相用无水硫酸镁干燥 24 小时，然后在旋转蒸发器上 40旋干，得到白色固体 0.60g，收率20.00%，用甲苯对所得产品重结晶得 0.55g，收率为 18.33%。（四）产品分析结果 1、熔点测定 （1）3-奎宁环醇熔点的测定。3-奎宁环醇的熔点：215-222。现象：100白色固体上有极细的白色颗粒出现，随着温度的升高，白色颗粒变多。170时白色固体明显减少，但是减少的速度比较慢，并且一直未出现熔化为液体。215出现明显熔化迹象，222固体完全消失，变为液体。文献值为 217-224。（2）R-3-奎宁环醇熔点的测定。R-3-奎宁环醇的熔点：216-221。现象：100白色固体上有极细的白色颗粒出现，随着温度的升高，白色颗粒变多。170时白色固体明显减少，但是减少的速度比较慢，并且一直未出现熔化为液体。216出现明显熔化迹象，221固体完全消失，变为液体。文献值为 217-224。2、红外测定 （1）R-3-奎宁环醇-D-二苯甲酰酒石酸盐。用溴化钾做压片，测得 IR 图谱如图 3 所示，图谱中有：3300cm-1（vOH）、3033cm-1（v 苯环）、2973cm-1（v 饱和甲基）、2852cm-1、1435cm-1（v 亚甲基）、1700cm-1、1647cm-1、1536cm-1、1380cm-1（v C=O）IR 图谱与标准图谱基本一致。说明合成的 3-奎宁环醇二苯甲酰酒石酸盐符合要求，合成路线切实可行。（2）R-3-奎宁环醇红外测定。用溴化钾做压片，测得IR 图谱如图 4 所示，图谱中有明显吸收的吸收峰值为3100cm-1，2970cm-1，2790cm-1，分析如下：2970cm-1，2790cm-1 包括甲基、亚甲基和次甲基的对称及不对称伸缩振动；3100cm-1 是由于羟基的不饱和键的伸缩振动。IR 图谱与标准图谱基本一致。说明合成的 R-3-奎宁环醇符合要求，合成路线切实可行。3、薄层色谱分析（TLC）（1）3-奎宁环醇的薄层色谱分析用二氯甲烷做溶剂，乙醇和丙酮（2?U1）的混合溶剂做展开剂，比移值是 0.5。（2）R-3-奎宁环醇的薄层色谱分析。用二氯甲烷做溶剂，乙醇和丙酮（2?U1）的混合溶剂做展开剂，比移值是 0.5。4、比旋光度测定 将 1.5g 的 R-3-奎宁环醇溶于 50mL（1mol/L）的稀盐酸中，测得比旋光度D=+43.6，文献值为D=+44.5（C=3g/100mL，1N HCl），所测比旋光度与与文献值基本相符。三、结果与讨论 （一）制备 R-3-奎宁环醇最优条件研究 1、溶剂的选择 甲醇、乙醇、二氯甲烷等溶剂用作拆分时，在常温和冰水浴的情况下并没有沉淀从溶剂中析出；而丙酮乙酸乙酯在加热回流的情况下对 D-（+）-二苯甲酰酒石酸-3-奎宁环醇形成的盐不能完全溶解，所以只能选择混合溶剂。本文选择丙酮和乙醇作混合溶剂进行试验，重点考察此混合溶剂的拆分效果的影响。2、溶剂的配比 用丙酮和乙醇的混合溶剂（拆分条件：3-奎宁环醇 1g、D-DBTA 2.96g、丙酮 5mL，在常温下析出，析出时间为 8 小时）说明溶剂的配比对产率和光学纯度的影响（见表 3）。由表 3 可知，丙酮和乙醇的 4?U1 的配比下可以得到较好的收率和 ee 值。表 3 溶剂的配比对产率和 ee 值的影响 丙酮和乙醇的配比（V?UV）产率%，ee 值%重结晶一次后 产率%，ee 值%3?U2 15，85 13，95 3?U1 18，83 15，97 4?U1 20，82 18，98 5?U1 35，25-，-3、溶剂的体积 用丙酮和乙醇的混合溶剂（拆分条件：3-奎宁环醇 1g、D-DBTA 2.96g、丙酮和乙醇的体积比为 4?U1，回流状态下溶解，在常温下析出，析出时间为 8 个小时）说明溶剂的体积对拆分的产率和 ee 值的影响（见表 4）。由表 4 可知，在丙酮和乙醇分别为 5mL 和 1.3mL 的情况下，拆分可以达到较好的产率和 ee 值。表 4 溶剂的体积对拆分的产率和 ee 值的影响 丙酮和乙醇的体积（mL）产率%，ee 值%重结晶一次后产率%，ee 值%4.0，1.0 25，27-，-5.0，1.3 20，82 18，98 6.0，1.5 17，85 14，99 4、拆分剂与 3-奎宁环醇的配比 用丙酮和乙醇的混合溶剂（拆分条件：3-奎宁环醇 1g，丙酮和乙醇分别为 5mL 和 1.3mL，回流状态下溶解，在常温下析出固体，析出时间为 8 小时）说明 D-DBTA 与 3-奎宁环醇的摩尔比对拆分产率和 ee 值有影响（见表 5）。由表 5 可知，D-DBTA 与 3-奎宁环醇的摩尔比为 1.05?U1 时，有较好的拆分产率和 ee 值。虽然在 1.2?U1 的比例下，拆分产率稍高，但是浪费了 D-DBTA，使得成本升高。表 5 D-DBTA 与 3-奎宁环醇的摩尔比对拆分产率和 ee 值的影响 D-DBTA 与 3-奎宁环醇的摩尔比 产率%，ee 值%重结晶一次后 产率%，ee 值%1?U1 16，83 14，97 1.05?U1 20，82 18，98 1.2?U1 21，85 18，97 5、析出时间和温度的影响 用丙酮和乙醇的混合溶剂（拆分条件：3-奎宁环醇 1g、D-DBTA2.96g，丙酮 5mL，乙醇 1.3mL，回流状态下溶解）说明析出时间、温度对拆分的产率和 ee 值的影响（见表 6）。由表 6 可知，此拆分条件下，在室温下 8 小时析出可以达到较好的 ee 值。表 6 析出时间和温度对产率和 ee 值的影响 析出时间 （h）析出温度（）产率%，ee 值%重结晶一次后产率%，ee 值%8 室温（28）20，82 18，98 8 冰水浴（0）36，0-，-24 室温（28）26，82 22，85 24 冰水浴（0）46，0-，-（二）实验注意事项 1、关于硼氢化钾应注意问题 用硼氢化钠进行还原反应时，水的存在会影响反应的效果，要尽量给反应提供一个无水的反应环境；进行硼氢化反应时，反应剧烈，放出大量的热，硼氢化钠应该分批量加入，而且加入硼氢化钠的前后，反应容器应该置于冰水浴中或室温下。2、反应时间和温度对 R-3-奎宁环醇光学纯度的影响 随着反应时间的延长虽然可以增加目标产物的产率，但是却严重影响着目标产物的光学纯度，经过多次实验，本实验定的拆分后的析出时间为 8 小时，这样的反应时间是综合考虑产率和光学纯度而定的。随着析出温度的降低，目标产物的产率增加，但是光学纯度急剧下降，有时几乎为零，本实验综合产率和光学纯度后定的反应温度为室温（28）。所以，试验中要严格控制拆分后的析出时间和温度。四、结论 用6.50g硼氢化钾在甲醇溶液中还原19.40g3-奎宁酮盐酸盐，收率为 79%。用红外光谱仪和熔点测定仪对 3-奎宁环醇进行表征，所得数据与 3-奎宁环醇的文献数据基本相符。用 D-（+）-二苯甲酰酒石酸拆分 3-奎宁环醇，通过制备 R-3-奎宁环醇最优条件研究，选用丙酮和乙醇比为 4?U1的混合溶剂 6.3mL，2.96gD-（+）-二苯甲酰酒石酸，1g3-奎宁环醇，二者摩尔比为 1.05?U1，拆分后形成的盐在室温（28）下析出，对 R-3-奎宁环醇-D-二苯甲酰酒石酸盐碱解，最终产物 R-3-奎宁环醇的产率为 18%，ee 值为 98%，且用旋光仪、红外光谱仪和熔点测定仪对 R-3-奎宁环醇进行表征，所得数据与 R-3-奎宁环醇的文献数据基本相符。【