术后防粘连策略及防粘连材料研究进展_池秀云.pdf

第4 9卷 第1期2 0 2 3年2月东华大学学报(自然科学版)J OUR NA L O F D ON GHUA UN I V E R S I T Y(NA TUR A L S C I E N C E)V o l.4 9,N o.1F e b.2 0 2 3 文章编号:1 6 7 1-0 4 4 4(2 0 2 3)0 1-0 1 3 4-0 9D O I:1 0.1 9 8 8 6/j.c n k i.d h d z.2 0 2 1.0 4 4 7收稿日期:2 0 2 1-0 7-2 0基金项目:上海市青年科技英才扬帆计划(2 0 Y F 1 4 0 0 8 0 0)通信作者:黄超,男,工程师,研究方向为基于生物材料的新型医疗器械,E-m a i l:j o e h u a n g 1 2 2 21 6 3.c o m;李超婧,女,讲师,研究方向为医用纤维基材料,E-m a i l:l c j d h u.e d u.c n引用格式:池秀云,汪孟姣,黄超,等.术后防粘连策略及防粘连材料研究进展J.东华大学学报(自然科学版),2 0 2 3,4 9(1):1 3 4-1 4 2.C H I X Y,WAN G M J,HUAN G C,e t a l.R e s e a r c h p r o g r e s s o f p o s t o p e r a t i v e a n t i-a d h e s i o n s t r a t e g i e s a n d m a t e r i a l sJ.J o u r n a l o f D o n g h u a U n i v e r s i t y(N a t u r a l S c i e n c e),2 0 2 3,4 9(1):1 3 4-1 4 2.术后防粘连策略及防粘连材料研究进展池秀云1 a,1 b,汪孟姣1 a,1 b,黄 超2,李超婧1 a,1 b,王富军1 a,1 b,王 璐1 a,1 b(1.东华大学 a.纺织面料技术教育部重点实验室,b.纺织学院,上海 2 0 1 6 2 0;2.上海昊海生物科技股份有限公司,上海 2 0 0 3 3 6)摘要:外科及微创介入术后粘连会引起一系列的并发症。为了更全面了解粘连特性,以避免术后粘连对病人带来的心理、生理危害,在分析粘连机理的基础上,结合现存的溶液类、凝胶类以及膜类防粘连产品存在的问题,对防粘连的材料、构建策略进行深入分析,并且对盆腹腔、肌腱、硬膜外粘连的特点以及研究进展及商用产品进行归纳总结。研究表明,通过多种技术手段以结合纤维膜、凝胶及溶液的优势,并负载一定药物,将是防粘连产品的主要发展方向。关键词:防粘连;盆腹腔;肌腱;硬膜外中图分类号:T B 3 0 3 文献标志码:AR e s e a r c h p r o g r e s s o f p o s t o p e r a t i v e a n t i-a d h e s i o n s t r a t e g i e s a n d m a t e r i a l sCH I X i u y u n1 a,1 b,WANG M e n g j i a o1 a,1 b,HU ANG C h a o2,L I C h a o j i n g1 a,1 b,WANG F u j u n1 a,1 b,WANG L u1 a,1 b(a.K ey L a b o r a t o ry o f T e x t i l e S c i e n c e&T e c h n o l og y,M i n i s t ry o f E d u c a t i o n,b.C o l l ege o f T e x t i l e s,1.D o ngh u a U n i v e r s i ty,S h a ngh a i 2 0 1 6 2 0,C h i n a;2.S i n ope c S h a ngh a i P e t r o c h e m i c a l C o.,L t d.,S h a ngh a i 2 0 0 3 3 6,C h i n a)A b s t r a c t:A d h e s i o n a f t e r s u rge ry a n d m i n i m a l ly i n v a s i v e i n t e r v e n t i o n c a n c a u s e a s e r i e s o f c o mpl i c a t i o n s.I n o r d e r t o h a v e a b e t t e r u n d e r s t a n d i ng o f t h e a d h e s i o n c h a r a c t e r i s t i c s a n d a v o i d t h e psyc h o l ogi c a l a n d phys i o l ogi c a l h a z a r d s c a u s e d by po s t ope r a t i v e a d h e s i o n s,b a s e d o n a b r i e f i n t r o d u c t i o n o f t h e a d h e s i o n m e c h a n i s m,a i m i ng a t t h e e x i s t i ng pr o b l e m s o f s o l u t i o n,ge l a n d m e m b r a n e a d h e s i o n s,t h e m a t e r i a l s a n d c o n s t r u c t i o n s t r a t egi e s o f a n t i-a d h e s i o n m a t e r i a l s w e r e a n a lyz e d i n d ept h,a n d t h e c h a r a c t e r i s t i c s o f pe l v i c a n d a b d o m i n a l c a v i ty,t e n d o n a n d epi d u r a l a d h e s i o n w e r e a l s o a n a lyz e d.R e s e a r c h pr ogr e s s a n d c o mm e r c i a l pr o d u c t s w e r e s u mm a r i z e d.T h e m a i n d e v e l opm e n t d i r e c t i o n o f a n t i-a d h e s i o n pr o d u c t s i s t o c o m b i n e t h e a d v a n t age s o f f i b e r m e m b r a n e,ge l a n d s o l u t i o n w i t h a v a r i e ty o f t e c h n i c a l m e a n s,a n d t o l o a d c e r t a i n d r ugs.K e y w o r d s:a n t i-a d h e s i o n;pe l v i c a n d a b d o m i n a l c a v i ty;t e n d o n;epi d u r a l 术后粘连是指外科手术后因异常结缔组织沉积在创口周围导致的原本分离的相邻组织或器官粘连在一起的现象,其发生率高,且极易引起一系列的并发症,增大了再次手术的发生率,严重影响了病人的 第1期池秀云,等:术后防粘连策略及防粘连材料研究进展身心健康,加重了病人经济负担。常见的术后粘连类型有盆腹腔粘连、肌腱粘连、心包粘连、硬膜外粘连以及牙周粘连等,相应的常见防粘连产品有溶液类、凝胶类及膜类防粘连产品。在防粘连产品所用的材料方面,目前以天然聚合物为主。基于防粘连产品存在的诸多不足,学者对防粘连产品的改进展开了研究,包括载入药物,进行交联改性、共混改性,开发温敏型水凝胶等,但基于现实因素考虑,能否量产仍有待商榷。因此,本文分析粘连机理,并对防粘连材料、构建策略进行探讨,对盆腹腔、肌腱、硬膜外粘连的特殊之处及治疗策略进行总结归纳,指出了防粘连方面现阶段的不足并提出展望。1 粘连的机理及常见粘连的类型1.1 机理 不同部位粘连形成各有特点,但机理大体相同。术后粘连大体分为炎症期、成纤维细胞增殖期、组织重建期等3个阶段,如图1所示1。第一阶段,内皮细胞等结构细胞产生大量炎症介质、细胞因子、生长因子及趋化因子等,使得血管通透性增强并极大促进了凝血形成,同时,成纤维细胞、炎症细胞等开始在受损部位汇聚。第二阶段,成纤维细胞快速增殖并分泌大量胶原等细胞质基质,纤维蛋白的沉积和溶解系统失衡,纤维蛋白网与血管结合形成肉芽组织,粘连形成。第三阶段,纤维结缔组织沉积在缺损病变周围持续数周甚至数年,最终转化为瘢痕组织,永久性粘连形成1。图1 粘连机理图解1F i g.1 A d i a g r a m o f a d h e s i o n m e c h a n i s m11.2 类型 在外科手术中,以盆腹腔粘连、肌腱粘连及硬膜外粘连最为常见。盆腹腔粘连是指腹部外科手术后网膜、肠管、腹壁间形成的粘连,此类粘连在外科手术中发生率最高2。肌腱粘连是指肌腱外伤或手术后与周围组织发生的粘连,该粘连易引起一系列并发症且后续极易陷入“粘连-松解-粘连”的恶性循环3-4。硬膜外粘连是指椎板切除术等脊柱手术后硬脊膜周围组织的粘连,粘连部位呈三维立体状5。目前国际上用于硬膜外防粘连的有O x i p l e x、O x i p l e x/S P G e l、I n t e r p o s e、M e d i S h i e l dTM等产品。2 术后防粘连的应对方法 目前术后防粘连主要有两种方法:药物治疗和物理屏障。药物治疗主要包括抗炎、抗凝及纤维蛋白溶解剂6-1 0,该类方法的毒副作用大、作用时间短、定向性差、效果不佳。尽管物理屏障方法操作较为繁琐,但其具有作用时间长、靶向性好、隔离作用好、效果佳等特点。因此,目前以构建物理屏障防粘连为主。本文主要讨论物理屏障类防粘连材料的研究进展。2.1 常用材料 为了达到良好的防粘连效果,同时避免二次手术对病人造成的伤害,防粘连产品通常使用可降解材料。天然高聚物的生物相容性及安全性好、易于加工,但其物理性能差、分子量分布不均匀、性质不稳定、降解时间较短1 1。目前用于防粘连产品的天然高分子材料多为C S(c h i t o s a n)及其衍生物、HA(s o d i u m h y a l u r o n a t e)、氧化再生纤维素、羧甲基纤维素、明胶、藻酸盐等1 2-1 3。而用于防粘连的合成高聚物作用时间长、力学性能较优异,可批量化生产,但生物相容性不及天然高聚物1 3-1 5。目前应用较为广泛的合成高聚物有聚乳酸(p o l y l a c t a t e,P L A)、聚乙 烯 醇(p o l y v i n y l a l c o h o l,P VA)、聚 己 内 酯(p o l y c a p r o l a c t o n e,P C L)及聚乙二醇(p o l y e t h y l e n e g l y c o l,P E G)等。2.1.1 天然高分子 常见用于防粘连材料制备的天然聚合物如表1所示。C S及其衍生物在防粘连方面的优势:抑菌、止血、抑制成纤维细胞增殖及生物屏障作用佳1 6-1 7;来源广泛、价格低廉,降解时间较其他天然聚合物长(约3星期),在防止肠粘连方面有显著优势1 8,因此备受研究者们的关注。HA黏弹性好,具有止血抗炎症等作用,因此常用作防粘连材料1 9。同时,由于HA是关节腔滑液及软骨的主要组成成分,具有润滑、缓冲作用,因此在肌腱防粘连方面有一定优势。但只有相对分子质量1.51 06、体积百分比浓度大于1.5%的HA才具有显著的抗炎症和防粘连的效果2 0-2 2。另外,HA在人体内流动性大,且1星期内被吸收,作用时间极短。因此,通常需对HA进行改性或与其他纤维进行混纺。氧化再生纤维素也是常见的防粘连材料,其生物黏附性佳,能够在8 h后转化为黏稠凝胶状,覆于创口处,并在26星期内被降解2 3。但氧化再生纤维素接触血液后效531东华大学学报(自然科学版)第4 9卷 表1 常见的防粘连天然高分子材料及其属性T a b l e 1 C o mm o n a n t i-a d h e s i o n n a t u r a l p o l y m e r m a t e r i a l s a n d t h e i r p r o p e r t i e s材料名称优势劣势参考文献C S 抗菌、止血、抑制炎症、价格低廉、防肠粘连作用显著溶解性差、柔韧性差、急性止血效果欠佳1 6-1 7HA 润滑性好、黏弹性佳、止血抗炎症降解时间极短、易黏附、成膜性差1 9氧化再生纤维素 吸收快、降解时间适宜(在体内26星期降解)、可促进纤维蛋白溶解遇血效能骤降2 3-2 4胶原蛋白 促凝、力学性能佳价格昂贵2 5-2 6明胶 成膜性好、凝胶与溶胶态可逆转变力学性能较差、质脆、耐水性差2 7海藻酸盐 水溶性好、抗蛋白质黏附作用佳、成膜性好、力学性能可调节生理修复功能差2 8-2 9能骤减,因此需彻底止血,易造成手术的不便。除此之外,胶原蛋白、明胶、海藻酸钠等天然高分子材料也用于防粘连的研究。胶原蛋白是结缔组织的主要成分,曾被证明肌腱防粘连的效果显著2 5-2 6。明胶力学性能优异、生物相容性好,明胶海绵可在伤口处发挥较强的黏合、止血作用,并对不同细胞选择性促进或抑制,因此常被用作防粘连材料2 7。海藻酸盐水溶性好,可有效防止蛋白质黏附,力学性能可控性强,可通过负载药物发挥防粘连作用2 8-2 9。2.1.2 合成高分子 聚-D,L-乳酸(p o l y-D,L-l a c t i c a c i d,P D L L A)柔软性好(弹性模量为3 0 0 04 0 0 0 MP a)、生物相容性好且具有良好的防粘连作用,常被用作防粘连材料。但其可纺性差、成本高,细胞初始黏附较少、降解时间过长(体内降解时间约1 0个月3 0)且降解的酸性产物易引发炎症反应3 1。乳酸/乙醇酸共聚物(p o l y(l a c t i c-c o-g l y c o l i c a c i d),P L GA)由一定比例的乳酸和羟基乙酸聚合而成,生产过程相对可控、降解速率可调,同时可克服P L A的疏水性,因此被广泛用于防粘连产品的研究3 2-3 4。除此 之 外,P V A、P C L、P E G以 及 水 性 聚 氨 酯(w a t e r b o r n e p o l y u r e t h a n e,WP U)等也常用于防粘连的研究。具体而言,P VA物理性能优异、价格低廉,但由于存在羟基极易受潮、溶胀和溶解,一般经交联后用作水凝胶3 5-3 6。P C L柔韧性好、生产成本较低,常与天然聚合物结合用于防粘连的研究3 7-3 8。P E G生物相容性较好,有一定的抑制炎症、促进纤维蛋白分解和防粘连效果,可作为辅料3 9。WP U因生产过程绿色环保,且其成膜性及防粘连效果良好,近年来颇受关注4 0。目前用于防粘连研究的合成高分子材料的种类及优缺点如表2所示。表2 常见的防粘连合成高分子材料及其属性T a b l e 2 C o mm o n a n t i a d h e s i o n s y n t h e t i c p o l y m e r m a t e r i a l s a n d t h e i r p r o p e r t i e s材料名称优势劣势参考文献P L A 无毒、生物相容性好、防粘连作用显著 柔韧性差、可纺性差、成本高、细胞初始黏附较少、降解时间过长、降解后易引发炎症反应3 1P L G A 降解速率可调节、克服了P L A的疏水性、生产过程相对可控 降解之后呈酸性易引发炎症反应、降解时间过长3 2-3 4P VA 物理性能优异、价格低廉 组织黏附性差、水溶性高、稳定性差3 5-3 6P C L 柔韧性好、稳定性佳、生产成本较低 疏水性导致黏附性较差、刚性过大、降解时间长3 7-3 8P E G 生物相容性好、无毒,可作为辅料 防粘连效果与分子量有很大关系、力学性能较差3 9WP U 能有效防止成纤维细胞的黏附、力学性能佳、成膜性好 可加工性欠佳4 02.2 构建策略 物理屏障类防粘连的作用原理:在粘连形成的早期阶段,利用生物相容性较好的可降解材料通过“漂浮作用”(液体类防粘连材料)或黏附作用(凝胶、固体类防粘连材料)阻断手术部位和其他部位间的接触,以阻断纤维蛋白的形成。同时,还可通过加入的药物加快后期伤口的愈合,结合物理和生理共同作用,从而达到防粘连的效果。目前市面上物理屏障类防粘连产品有溶液、凝胶和膜类3种形式的产品。2.2.1 溶液类防粘连 溶液类防粘连产品创面覆盖率高、使用灵活,但631 第1期池秀云,等:术后防粘连策略及防粘连材料研究进展其流动性大,易随患者体位变化而改变,成膜性差、力学性能不佳且持续作用时间过短,通常在术后12 d内被吸收,而此时正处创面修复早期,因而无法起到良好的防粘连作用。目前较为常见的溶液类产品为4%艾考糊精溶液能在腹腔内停留4 d,防粘连 效 果 显 著,但 其 导 致 尿 潴 留 的 副 作 用 不 容忽视4 1。2.2.2 凝胶类防粘连 按键合方式分,水凝胶可分为化学水凝胶和物理水凝胶4 2。基于生物相容性和安全性考虑,一般采用无需交联剂的物理水凝胶作为防粘连产品。凝胶类产品易于加工、生物相容性好、可防止蛋白质和细胞黏附、使用较为灵活,在微创手术中占据显著优势。但凝胶系统需要相对较长的胶凝时间,易发生涂抹不匀,且半流体状态难以达到三维立体防粘连的要求4 3-4 5。近年来,通过交联改性、共混改性等方式设计的可注射式温敏水凝胶均兼具了溶液、凝胶类防粘连产品的优势,深受研究者们4 6-4 7的青睐。2.2.3 膜类防粘连 膜类产品的物理屏障作用佳、作用时间长(通常大于4星期),是防粘连选择的主要产品。其缺点:难以实现对三维立体状创面的完全覆盖;无自动黏附性,易造成隔离膜移动及缝合口渗漏;柔韧性、灵活性较差,较难应用于微创手术。防粘连膜的制备方法有自然风干成膜法4 8、溶剂挥发法4 9、流延法5 0及静电纺丝法5 1等。其中,静电纺丝法制备的纳米纤维膜由于其力学性能满足防粘连产品要求、营养物质易渗透、降解速率较慢等优点在膜类产品中占主体地位。近年来,在静电纺纳米纤维上负载药物的方法达到了药物控释、物理屏障的双重效果,因而受到学者们的广泛关注4 7,5 2。3 不同部位术后粘连的治疗策略 不同部位的外科术后防粘连要求不同,本文主要选择临床需求较多且对材料性能要求侧重点不同的盆腹腔粘连、肌腱粘连以及硬膜外粘连3个部位防粘连治疗策略进行讨论。3.1 盆腹腔3.1.1 盆腹腔防粘连的特点 由于腹膜面积大,且腹腔内有网膜、腹壁、肠管等,因此,盆腹腔防粘连产品应着重考虑产品的物理屏障性能、防肠粘连性、各部位的摩擦及凝血止血时间等。在力学性能方面,由于腹腔表面较为平坦、受力主要来自人体呼吸作用,因此对于产品的灵活性要求不高,强力仅需达到腹腔最大压力1 6 N即可。因此,具有柔软度适度、物理隔离作用佳的防粘连膜最为适用。3.1.2 盆腹腔防粘连的研究进展 近5年国内外关于盆腹腔防粘连的研究如表3所示。由表3可知,用于盆腹腔防粘连的负载塞来昔布5 2、萘普生4 7、奥沙利铂5 3等药物的功能性膜/水凝胶近年来广受研究者们的青睐。这种方法结合了药物治疗和物理屏障的优势,实操性强。表3 近年来关于盆腹腔防粘连的研究T a b l e 3 R e s e a r c h o n p e l v i c a n d a b d o m i n a l a n t i-a d h e s i o n s i n r e c e n t y e a r s类型模型类型试验样品结果参考文献载药类多嵌段式聚合物交联改性共混改性大兔腹腔粘连模型 塞来昔布-P E L A载药纳米膜 药物缓释作用明显、降低炎症反应、载药纳米膜的 降解 主 要从 术后2星 期 后开始,避开粘连形成的时间5 2大鼠腹腔粘连模型 萘普生纳米颗粒加载热敏壳聚糖凝胶 有助于萘普生的缓释、防粘连作用显著4 7大鼠腹腔粘连模型 负载奥沙利铂的HA-纤维素钠新型交联水凝胶 能显著预防腹内黏附、延长降解时间、有利于奥沙利铂的控释5 3小鼠腹部缺陷模型 由P E G、I U和亚甲基二苯基4,4-二异氰酸酯和咪唑烷基脲的超分子水凝胶 与S e p r a f i l m相比,超分子水凝胶具有更好的抗黏附效果5 4大鼠腹腔粘连模型 交联羧甲基壳聚糖/羧甲基纤维素/胶原蛋白复合抗粘连膜 改善力学性能及降解性能、有效防止术后腹腔粘连5 5大鼠腹腔损伤模型 光交联明胶水凝胶 易操作、防粘连效果好、屏障效应时间长(可达1个月)5 6腹壁-盲肠损伤模型 改性木葡聚糖温敏可注射水凝胶 具有优异的温敏性、防腹腔粘连效果显著5 7大鼠腹腔粘连模型 P L GA/P E G可吸收静电纺聚合物膜 防粘连效果及稳定性好5 8大鼠腹腔粘连模型 P E G/P L A可吸收聚合物膜 延展性好、易用性佳、驻留时间可调5 9731东华大学学报(自然科学版)第4 9卷 将常用的防粘连材料C S及其衍生 物、HA、P C L等进行材料改性也是研究的热门方向之一,Y a n g等5 4通 过 加 入 咪 唑 烷 基 脲(i m i d a z o l i d i n y l u r e a,I U)解决了C S溶解性差的问题。Wu等5 5对HA进行 光 交 联 后 延 长 了 其 作 用 时 间。A l l e g r e等5 6通 过 改 变P L A-P E G-P L A三 嵌 段 聚 合 物 中P E G和P L A的比例从而调节其降解时间。李硕峰等5 7则通过脱除部分半乳糖设计出改性木葡聚糖(m o d i f i e d x y l o g l u c a n,mX G)温敏可注射水凝胶,增大了温敏水凝胶的生物安全性及防粘连效果。3.2 肌腱3.2.1 肌腱防粘连的特点 肌腱愈合周期较长(约46星期)、创口活动性较大,主要依赖扩散来交换营养物质以促进愈合,因此对防粘连产品的降解时间、拉伸强力,以及灵活性、润滑性、孔径及厚度等有额外要求。目前,用于肌腱防粘连的产品一般为膜类、凝胶类。3.2.2 肌腱防粘连的研究进展 近年来术后肌腱防粘连的研究如表4所示。由表4可知,除了改进原有的制备技术及负载药物型静电纺膜/水凝胶外,交联改性、共混改性、嵌段复合层膜、热响应水凝胶等复合制备技术也被广泛关注。在共混改性方面,C h e n等4 0曾将WP U与P E O等混合,通过阻止成纤维细胞的渗透,大大减轻肌腱周围的粘连。在嵌段复合层膜方面,K e s s l e r等6 0曾纺制3层P L A-藻酸盐双侧电纺膜,其兼具牢固黏附伤口和防粘连的双重效果。而在热响应水凝胶方面,C h o u等6 1曾将C S、HA与聚N-异丙基丙烯酰胺(p o l y(N-i s o p r o p y l a c r y l a m i d e),P N I P AM)结合形成热响应水凝胶,此类注射类防粘连产品适用于手术入路狭窄、难以使用刚性材料的特殊情况6 2。表4 近年来关于肌腱防粘连的研究T a b l e 4 R e s e a r c h o n t e n d o n a n t i-a d h e s i o n i n r e c e n t y e a r s类型模型类型试验样品结果参考文献组织脱细胞 鸡 二 区 肌 腱 鞘缺陷和指屈肌腱模型 脱细胞羊膜 能有效抑制外源性愈合、促进内源性愈合、防止肌腱粘连6 2聚合物载药型 兔 屈 肌 腱 断 裂模型 夹有P L G A/P C L纳米纤维膜和布洛芬的夹心式静电纺支架 可抗菌抑制炎症、持续较长时间(3星期)防止肌腱粘连6 3共混纤维膜 兔 屈 肌 腱 修 复模型 WP U纳米纤维膜 能有效抑制成纤维细胞生长、防粘连效果佳4 0复合多层膜 无 P L A-P E G-P L A即海藻酸钠双侧屏障膜 1 2.5%P L A-P E G-P L A三嵌段共聚物与3%海藻酸盐溶液所制屏障的均匀度、层黏合性、拉伸性能和抗黏膜黏合强度均最佳6 0壳芯结构纤维膜 无 碱性壳聚糖/P L G A单向壳核结构纤维 抑制炎症、防粘连效果显著6 4热响应水凝胶 兔 后 爪 屈 肌 腱修复模型 HA-C S-P N I P AM热响应水凝胶 抗粘连性能优越6 1热响应水凝胶 大 鼠 肌 腱 粘 连模型 负 载5-氟 尿 嘧 啶 的 热 敏P L GA-P E G-P L G A水凝胶 降解时间适宜(约4星期)、防粘连效果显著6 53.3 硬膜3.3.1 硬膜外防粘连的特点 硬膜外粘连较为特殊。创口与硬脊膜、神经根接触,易受损且损伤不可逆,粘连部位呈三维立体状,因此,一般提倡采用微创手术,同时对防粘连产品的力学性能(要求柔韧性好、耐疲劳性佳)、作用效果、作用时间要求也更高。目前,一般采用凝胶、溶液类防粘连产品。3.3.2 硬膜外防粘连的研究进展 近年关于硬膜外防粘连研究如表5所示。由表5可知,载药静电纺膜/水凝胶、多层复合膜、温敏水凝胶、多组分混合等仍是研究热点。在载药静电纺膜/水凝胶方面,除了布洛芬等人工合成药物,一些传统中药及其提取物在防硬膜外粘连产品的研究中也有所应用。魏凌平等6 6曾制备出川芎嗪聚乙烯醇膜,其硬膜外防粘连效果显著。在多层复合膜方面,于凤宾等6 7曾纺制出双层复合P L GA纳米纤维膜,其内层模仿天然硬脊膜、外层可预防硬膜外粘连。在温 敏 水 凝 胶 方 面,S h e n等6 4以 泊 洛 沙 姆1 8 8/4 0 7、C S和明胶为原料制备一种溶胶-凝胶热敏抗黏剂,结果表明其术后1星期的表现优于透明质酸基热敏剂。而在交联改性方面,L i n等6 8通过831 第1期池秀云,等:术后防粘连策略及防粘连材料研究进展 表5 近年来关于硬膜外防粘连的研究T a b l e 5 R e s e a r c h o n e p i d u r a l a n t i-a d h e s i o n i n r e c e n t y e a r s类型模型类型试验样品结果参考文献载药型 大鼠腰椎板切除术后模型 P L G A-含酯键布洛芬的聚甲基丙烯酸羟乙基酯-布洛芬纤维膜 药 物 缓 释 作 用 佳、可 持 续 抗 炎症、防粘连作用显著6 9载药型 大鼠腰椎板切除术后模型 地塞米松明胶海绵 可有效减少组织增生及粘连7 0载药型 新西兰成年兔腰椎板切除术后修复模型 川芎嗪聚乙烯醇膜 可有效预防术后硬膜外粘连6 6双层结构膜 羊硬脊膜模型 P L A/P L GA人工硬脊膜 内层可诱导成纤维细胞及其分泌的胶原基质呈“取向性”排列;外层硬膜外防粘连效果显著6 7多嵌段式聚合物 无 整合泊洛沙姆4 0 7、广谱活性氧清除性抗炎症纳米粒和鞣酸的多功能温敏性水凝胶 操作方便、组织黏附性强、防治硬膜外纤维化作用佳、生物安全性高7 1温敏水凝胶 兔 腰 椎 板 切 除 术后模型 泊洛沙姆热敏性溶胶-凝胶 术后1星期的表现优于基于透明质酸基热敏剂7 2表面改性 兔椎板切除术后硬膜外模型 P L G A薄 膜、生物 蛋 白 胶、P L G A膜上涂覆生物蛋白胶 P L GA膜上涂覆生物蛋白胶可有效预防粘连、不影响术后疤痕增生及切口愈合7 3交联改性 大鼠椎板切除术模型 聚半乳糖醛酸-HA复合水凝胶 降解时间长(4星期)、防粘连效果明显6 8S c h i f f碱 交 联 反 应 制 备 聚 半 乳 糖 醛 酸-透 明 质 酸(p o l y g a l a c t u r o n i c a c i d-h y a l u r o n i c a c i d,P GA-HA)复合水凝胶,该复合水凝胶在4星期后未完全降解,防粘连效果佳。3.4 商用产品总结 国际防粘连产品主要以天然聚合物及其衍生物为主,常见的国际产品如表6所示。以最常见的S e p r a f i l m膜、I n t e r c e e d膜(两者主要用于盆腹腔粘连)为例。S e p r a f i l m膜主要由HA、羧甲基纤维素组成,抗粘连效率高、隔离效能时间长(局部可存留1星期),但不易调整且需缝合,可操作性差,难以用于微创手术。I n t e r c e e d膜是一种氧化再生纤维素膜,无需缝合,在腹腔镜和开放性腹部手术中均可适用,且在妇科手术中具有防粘连优势,但其防粘连效能不及S e p r a f i l m膜,且柔韧性较差、性脆、遇血效能骤减,因此操作前必须彻底止血,这给实际手术带来挑战。表6 常见的国际防粘连产品T a b l e 6 C o mm o n i n t e r n a t i o n a l a n t i-a d h e s i o n p r o d u c t s产品名称主要成分盆腹腔肌腱硬膜外公司S e p a r f i l mHA/羧甲基纤维素(膜)S a n o f i,G e n z y m e,U S AI n t e r c e e d氧化再生纤维素(膜)J o h n s o n&J o h n s o n,U S AA d e p t4%艾考糊精腹透液(液体)B a x t e r,U S AS p r a y S h i e l dP E G+赖氨酸(凝胶)C o v i d i e n-M e d t r o n i c,U S AH y a l o b a r r i e r自交联HA(凝胶)A n i k a T h e r a p e u t i c s,U S AH y a l o g l i d e自交联HA(凝胶)A n i k a T h e r a p e u t i c s,U S AA d c o n G e l明胶等(凝胶)B i o s c o m p a s s,U S AO x i p l e x未公开(凝胶)D a s t a v a r d-e-S i n a,UK 注:代表适用;代表不适用。表7为常见的国内防粘连产品。从表7可以看出,国内产品以C S、HA、P L A类产品为主。其中,C S类盆腹腔防粘连产品最多,这可能与其价格低廉、抗菌效果及防肠粘连效果优异有很大的关联性。由于HA润滑缓冲,可作为营养物质,因此在肌腱防粘连方面有显著优势。P D L L A柔软、降解时间较长,较适用于硬膜外防粘连。总体而言,目前的商品化防粘连材料以天然聚合物及其衍生物为主,生物安全性较高、相容性好,有一定的止血、抑制炎症、防粘连效果,但价格较为931东华大学学报(自然科学版)第4 9卷 表7 常见的国内防粘连产品T a b l e 7 C o mm o n d o m e s t i c a n t i-a d h e s i o n p r o d u c t s产品名称主要成分盆腹腔肌腱硬膜外公司可吸收防粘连膜 P L G A重庆永通信息工程实业有限公司聚乳酸防粘连膜 P D L L A广州市弘健生物医用制品科技有限公司聚乳酸防粘连膜 P L A无锡健普生物科技有限公司肌腱防粘连膜 牛跟腱提取的型胶原天新福医疗器材股份有限公司医用透明质酸钠凝胶 高浓度HA浙江景嘉医疗科技有限公司可吸收防粘连纤维膜 P L G A、P L A无锡中科光远生物材料有限公司医用防粘连改性壳聚糖(膜)C S北京百利康生化有限公司手术防粘连液 羧甲基壳多糖赛克赛斯生物科技股份有限公司外科手术用防粘连冲洗液 羧甲基壳聚糖外科手术中易发生粘连的部位 杭州协合医疗用品有限公司聚乳酸防粘连凝胶 P L A河北瑞诺医疗器械股份有限公司医用聚乙二醇小檗碱液 P E G 4 0 0和1.5%盐酸小檗碱黑龙江燎原科技有限公司生物多糖冲洗胶液 天然植物纤维整体预防粘连、预防术后感染 贵州金玖生物技术有限公司医用几丁糖凝胶 羧甲基聚糖石家庄亿生堂医用品有限公司医用可降解防术后粘连壳聚糖 C S烟台万利医用品有限公司膨体聚四氟乙烯外科防粘连膜 膨体聚四氟乙烯上海索康医用材料有限公司 注:表中代表适用,代表不适用。昂贵,部分材料要求较高(如:O R C遇血效能骤降),且大多适用于局部粘连,无法达到完全防粘连的效果,因此仍有待改进。4 结语与展望 不同类型的防粘连产品要求不同。因此,盆腹腔防粘连、肌腱防粘连和硬膜外防粘连产品的形式、所用材料、处理工艺都有所差别。另外,从近几年的研究可以看出,载药静电纺膜/水凝胶、多嵌段式聚合物、温敏水凝胶、多组分共混纤维膜、多层纤维膜在一定程度上克服了传统防粘连产品的局限性,但基于生产技术、成本、产品使用便利性以及安全性考虑,能否投入生产仍需进一步探究。尽管国内外防粘连产品的种类繁多,但多数都是针对盆腹腔手术粘连,对于肌腱粘连特别是硬膜外粘连的效果欠佳。另外,国内外对复发粘连的研究甚少,目前无一款专门针对复发粘连的产品。希望可以开发出一款针对复发粘连的产品,填补这一空白。参 考 文 献1白景瑞,吴咸中.术后腹膜粘连的发生机制及其防治 J.中国中西医结合外科杂志,2 0 1 1,1 7(3):3 3 2-3 3 4.2T E N B R O E K R P,I S S A Y,VAN S AN T B R I NK E J,e t a l.B u r d e n o f a d h e s i o n s i n a b d o m i n a l a n d p e l v i c s u r g e r y:s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t-a n a l y s i sJ.BM J,2 0 1 3,3 4 7:f 5 5 8 8.3KOHAN Z A D EH S,L UGO L,L ON G J N.S a f e t y o f a n t i a d h e s i o n b a r r i e r s i n h a n d s u r g e r y J.A n n P l a s t S u r g,2 0 1 3,7 0(5):5 2 7-5 2 9.4Z HAN G E,S ON G B Y,S H I Y J,e t a l.F o u l i n g-r e s i s t a n t z w i t t e r i o n i c p o l y m e r s f o r c o m p l e t e p r e v e n t i o n o f p o s t o p e r a t i v e a d h e s i o n J.P r o c N a t l A c a d S c i U S A,2 0 2 0,1 1 7(5 0):3 2 0 4 6-3 2 0 5 5.5S O N G E R M N,GHO S H L,S P E N C E R D L.E f f e c t s o f s o d i u m h y a l u r o n a t e o n p e r i d u r a l f i b r o s i s a f t e r l u m b a r l a m i n o t o m y a n d d i s c e c t o m y J.S p i n e,1 9 9