氨磷汀配合紫杉醇和顺铂同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床分析.docx

氨磷汀配合紫杉醇和顺铂同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的临床分析【摘要】 目的 观察氨磷汀联合同步放化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌的疗效及对正常组织的保护作用与安全性。方法 60例ab期的非小细胞肺癌，随机分为两组，对照组：同步放化疗，未使用氨磷汀预处理；治疗组：同步放化疗，使用氨磷汀预处理(300 mg/m2d -1)。化疗方案为紫杉醇(60 mg/m2)联合顺铂(30 mg/m2)，放疗应用6MV X线，2 Gy/次，5次/周，总剂量5060 Gy。治疗期间评价血细胞变化、食管炎、急性肺毒性及近期疗效。结果 两组患者的临床特征比较无显着差异，治疗组食管炎的发病率明显低于对照组(43%和83%，)，治疗组急性肺毒性的发病率明显低于对照组(27%和54%，)，对照组的有效率为%，对照组为%，二者无统计学意义()。结论 氨磷汀能有效减少局部晚期非小细胞肺癌的同步放化疗的急性毒副作用，且不降低抗肿瘤效应。【关键词】 同步放化疗；非小细胞肺癌；氨磷汀；毒副作用；细胞保护作用Abstract： Objective To evaluate the efficacies of radiochemotherapy (RCT) alone and RCT plus pretreatment with amifostine on local advanced nonsmallcell lung cancer (NSCLC) and their side effects. Methods Sixty patients with Stage IIIaIIIb NSCLC were randomized into control group (RCT alone, n=30) and trial group RCT plus pretreatment of amifostine (300 mg/m2/d), n=30. RCT included paclitaxel (60 mg/m2) plus cisplatin (30mg/m2) once per week during a course of conventional radiotherapy (2 Gy per day for 5 successive days per week, to a total dosage of 55-60 Gy). Blood cell counts, esophagitis, acute lung toxicity and treatment efficacy were evaluated. Results There was no significant difference in clinical characteristics between the two groups. The incidence of esophagitis during RCT was significantly lower in the patients taking amifostine than in those taking RCT alone (43% vs. 83%, ). The incidence of acute pulmonary toxicity was significantly reduced in those treated with RCT plus amifostine (27% vs. 53%, ). The rates of total response (complete plus partial responses) to the treatment were % in the control group and % in the trial group (). Conclusion Amifostine is effective on reducing the incidence of acute toxicities associated with RCT in patients with locally advanced NSCLC without compromising antitumor efficacy.Key words： radiochemotherapy; nonsmallcell lung cancer; amifostine; side effect; cytoprotectant 2007年12月 第35卷 第6期临 床 军 医 杂 志 (Clin J Med Offic)肺癌是最常见的恶性肿瘤，大约75%85%肺癌属于非小细胞肺癌，约40%的NSCLC为局部进展期和(或)不可切除的肺癌12。许多临床研究已经证明对不能手术的非小细胞肺癌行同步放化疗可以提高患者的生存率，但短时间大剂量或长期的放、化疗在杀伤肿瘤组织细胞的同时也会导致正常组织细胞严重受损。氨磷汀作为一个广谱的选择性细胞保护剂能保护正常细胞免受化疗的毒性攻击，但不保护肿瘤细胞，是一种很有发展前途的新药。为减轻放化疗对患者正常组织的放射性损伤，我科自2004年6月2006年7月对60例局部进展期非小细胞肺癌患者进行随机对照分组试验，对氨磷汀在NSCLC同步放化疗治疗中的保护作用及其安全性进行研究。 1 资料与方法一般资料本组病人60例，其中男49例，女11例，年龄4170岁。全部患者血常规、肝、肾功能正常。心电图基本正常。一般体力状况评分70分， 经过组织病理学证实为原发性非小细胞肺癌和局部淋巴结转移， 预期寿命6月的a或b患者。 随机分为治疗组30例和对照组30例。 两组病例临床基础资料比较差异无统计学意义，具有可比性，详见表1。表1 两组肺癌患者的临床特征比较治疗方案化疗方案采用以顺铂为基础的联合足量化疗紫杉醇135 mg/m2(第1天)+顺铂30 mg/m2 (第13天)，同时注意适当水化利尿。放疗与化疗同时进行，在放疗4周后继续第2程化疗。治疗组患者在化疗当天、结束化疗后3060 min、放疗前30 min，开始静脉滴氨磷汀400 mg+%生理盐水50 ml，15 min 内滴完。并测量其平卧时肱动脉血压，滴完后观察患者2 min，无明显不适及血压下降即安排患者进行放射治疗。放疗应用6MV X线，2 Gy/次，5次/周，总剂量5060 Gy。先采用前后对穿垂直照射40 Gy，然后避开脊髓采用斜野照射，照射范围包括原发病灶、同侧肺门和纵隔。对照组除不用氨磷汀外，其他治疗同治疗组。临床疗效观察指标治疗期间每周检查KPS、体重、血常规、并记录早期放射反应和化疗副反应(放疗急性副反应按RTOG的标准评定，化疗副反应按WHO抗癌药急性与亚急性毒性反应的标准评定)。放化疗结束后2个月进行近期疗效评价，肿瘤灶退缩根据治疗前、后胸部CT的改变进行评价。按WHO推荐的实体瘤客观疗效评定标准，疗效分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展( PD)。毒性反应按WHO抗肿瘤药物毒副反应标准分为0度。治疗期间所有患者每周检测毒副作用，此后每4周检测1次，连续检测3次，直到毒副作用消失。统计学方法应用统计软件，采用秩和检验和2检验。2 结果两组近期疗效比较对照组的有效率为%，治疗组为%，二者比较差异无统计学意义，详见表2。表2 两组肺癌患者近期疗效比较RCT后的毒副反应早期急性肺炎治疗组16%明显低于对照组的43%，早期食管炎治疗组43%明显低于对照组的83%，治疗组中性粒细胞下降与对照组比较，二者无统计学意义，血小板下降治疗组与对照组比较，有统计学意义，详见表3。3月后随访，治疗组仍有肺炎10例，对照组肺炎18例，二者有显着统计学意义。表3 两组治疗后毒副反应比较使用氨磷汀的副作用治疗组中使用氨磷汀的患者中3例出现恶心和呕吐，8例出现一过性血压下降，经过对症处理后均好转。3 讨论 放化疗是目前局部晚期NSCLC的标准治疗策略，以顺铂为基础的放化疗治疗局部晚期NSCLC，较单纯放疗提高23个月的生存时间。越来越多的学者认为同步放化疗的总生存率优于序贯化放疗，但是RCT最主要的是毒性反应包括急性食管炎、早期和晚期肺炎、肺纤维化等，严重影响患者的生活及生存质量。 NSCLC的RCT治疗最主要的急性毒副作用为食管炎和肺毒性，肺炎的症状以咳喘为主，通常在放疗后23月后发生。Choy等报道紫杉醇与胸部放疗同时应用治疗局部晚期NSCLC，有效且能耐受，但易发生食管炎及肺炎。减少RCT期间食管炎及肺炎，可以明显提高病人的生活质量和治疗的延续性，广谱的细胞保护剂对肿瘤的治疗有很大的作用，这种药物能相应提高病人对放疗和化疗的耐受性，从而提高病人的生存质量。氨磷汀(WR22721)是一种亲质子硫药物的前体，通过浆膜碱性磷酸酶去磷酸化形成有活性的药物WR1065，给药后被迅速广泛摄取进入正常组织，肿瘤组织与正常组织蓄积剂量比为1：50至1：100，该摄取差异被认为与膜碱性磷酸酶活性以及肿瘤和正常组织间pH上的差异相关，一旦进入正常细胞，WR1065结合并灭活氧自由基化的铂类以及烷化剂，在多种模型中，氨磷汀保护正常组织(骨髓、周围神经、心脏以及肾）免受放疗和烷化剂、铂化合物、蒽环类、紫杉类的细胞毒效应，而不影响抗肿瘤的细胞毒性。本研究在两组近期疗效比较，对照组的有效率为%，治疗组为%，二者比较无统计学意义，说明氨磷汀并不降低抗肿瘤效应。 Tannehill等评价26例期NSCLC患者在大面积胸腔放疗后采取顺铂联合长春新碱诱导化疗时，接受氨磷汀治疗，未发现有3或4级食管炎或肾毒性反应，客观应答率为60%，以此认为氨磷汀可以减少顺铂相关和放疗诱发的毒性，且未影响治疗的疗效。Komaki等报道了60例无法手术治疗的期NSCLC病人接受同时放化疗及氨磷汀的期随机临床试验，结果显示近期使用氨磷汀的防护效果明显。本组随机研究进一步证实氨磷汀在RCT方案减少治疗相关的毒副作用，且未减少抗肿瘤效应，在治疗期间评价所有的急性毒性，接受氨磷汀的治疗组发病率明显降低。本研究的食管炎发病率高可能与病例的选择有关，肺癌患者通常体质差及有不良习惯如吸烟，所以肺组织及食管黏膜缺乏抵抗力，且本组患者均为期患者，纵隔淋巴结转移的概率较高，因此采用加大放射野照射，加之联合每周紫杉醇顺铂化疗，更加重急性毒性的发生。 在本研究中，使用氨磷汀出现恶心和呕吐及一过性血压下降等副作用，由于氨磷汀特殊的副反应，为了保证安全应用，美国制定了氨磷汀用药规范，用药前12 h、6 h 分别给予地塞米松20 mg，2 h 前静脉给予1 000 ml 生理盐水，以预防低血压的发生，1 h 前给予恩丹西酮24 mg，地塞米松20 mg 防止恶心、呕吐的发生，30 min 前给予苯海拉明50 mg、西米替汀300 mg 防止过敏反应及消化道应激性溃疡的发生，氨磷汀在15 min 内滴入。 总之， RCT治疗模式在NSCLC的治疗中起了重要的作用。综合治疗可以提高肿瘤的治愈率，氨磷汀的应用可减轻同时放化疗的毒性作用，也使得更高剂量或更密集的放射治疗计划成为可能，从而提高了对肿瘤治疗的效果，改善肿瘤病人的生活质量。 【参考文献】 1 Landis S H，Murray T，Bolden S. Cancer statistics，1999J. CA Cancer J Clin,1999,49：8-31. 付尚志.立体定向放射治疗非小细胞性肺癌研究进展J.临床军医杂志,2005,33(2):237-240.Movsas B. Innovative treatment strategies in locally advanced and/or unresectable nonsmall cell lung cancerJ. Cancer Control, 2000, 7：25-34.Muggia Fcancer therapy evaluation progranm of the national instituteJ.Semi Oncol,1981,8:349.Castiglione F，Porcile G，Gridelli C. The potential role of amifostine in the treatment of non small cell lung cancerJ. Lung Cancer,2000,29：57-66.Choy H，MacRae R. The current state of paclitaxel and radiation in the combinedmodality therapy of nonsmall cell lung cancerJ. Semin Oncol,2001,28(Suppl. 14)：17-22.Tannehill S P, Mehta M P, Larson M, et al. Effect of amifostine on toxicities associated with sequential chemotherapy and radiation therapy for unresectable nonsmallcell lung cancer: Results of a phase II trialJ. J Clin Oncol,1997,15：2850-2857.Komaki R,Lee J S,Kaplan B,etphase study of chemordiation with or without amifostine for patients with favorable performance status inoperable atage nonsmall cellung cancer:Preliminary resultsJ.Semin Radiat Oncool,2002,12:46-49.Wadler S，Haynes H，Beitler J J，etof hypocalcemic effectsof WR2721administered onadaily times five schedule with cisplatinand radiationtherapyJ.J ClinOncol，1993，11(8)：1517-1522