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利利尿尿药药高分飞高分飞第一页，共七十六页。学习(xux)目标在本次课结束时，每位同学能说出各类利尿药的作用位点和作用机制(jzh)；列举各类利尿药的主要作用、临床应用和不良反应。第二页，共七十六页。Introduction利尿药(Diuretics)：尿钠排泄药(natriuretic)排水利尿剂(aquaretics)渗透性利尿药(osmotic diuretics)抗利尿(l nio)激素拮抗剂(ADH Antagonists)第三页，共七十六页。肾脏(shnzng)排泄第四页，共七十六页。溶质跨膜转运的七种基本(jbn)机制第五页，共七十六页。1.ATP介导的转运(zhun yn)：原发主动转运Na+-K+-ATPase(sodium pump)Ca2+-ATPase(calcium pump)H+-ATPase(hydrogen pump)2.同向转运体(symporter,cotransporter)Na+-K+-2Cl-Na+-Cl-3.反向转运体(antiporter,countertransporter)Na+/H+exchangerNa+/Ca2+exchanger4.离子通道Na+channel继发主动(zhdng)转运第六页，共七十六页。水转运(zhun yn)水通道(tngdo)，水通道(tngdo)蛋白(Aquaporin,AQP)Peter Agre,1991Nobel Prize in Chemistry in 2003 第七页，共七十六页。第八页，共七十六页。肾小管上皮细胞转运的通用(tngyng)机制S,symporter;A,antiporter;CH,ion channel;WP,water pore;U,uniporter;ATPase,Na+,K+ATPase(sodium pump);X and Y,transported solutes;P,membranepermeable(reabsorbable)solutes;I,membrane-impermeable(nonreabsorbable)solutes;PD,potential difference across indicated membrane or cell.第九页，共七十六页。有机(yuj)离子排泄1.肾小球滤过(l u)：2.肾小管分泌：阴离子转运系统：利尿剂、抗生素等；阳离子转运系统：阿米洛利、吗啡等。第十页，共七十六页。尿液形成(xngchng)1.肾小球滤过：超滤 原尿.球管平衡，利尿作用(zuyng)弱。2.近曲小管分泌：将利尿药运送到活性部位的肾小管腔面。3.肾小管和集合管重吸收：近曲小管(proximal convoluted tubule)髓袢(loop of henle)远曲小管(distal convoluted tubule)集合管(collecting tubule)第十一页，共七十六页。近曲小管85%NaHCO3、40%NaCl(totalling 66%Na+)、葡萄糖、氨基酸和有机溶质通过(tnggu)特殊转运载体重吸收。65%K+通过旁细胞途径重吸收。60%H2O 被动重吸收。第十二页，共七十六页。第十三页，共七十六页。HCO3-的重吸收依赖于碳酸酐酶。Cl的重吸收（两种观点）：近曲小管末端，由于HCO3-大部分重吸收，Na+/H+继续交换促使Cl-/碱交换，导致NaCl重吸收。H2O伴随(bn su)NaHCO3重吸收后，使管腔中Cl浓度升高，通过旁细胞途径扩散进 组织间液。第十四页，共七十六页。髓袢髓袢降支细段水因渗透压被动重吸收髓袢升支细段水相对不通透(tn tu)；髓袢升支粗段25%Na+重吸收与尿素共同形成髓质高渗区，逆流倍增机制(countercurrent-multiplier mechanism)对水不通透.“稀释段”Na+-K+-2Cl-同向转运体第十五页，共七十六页。第十六页，共七十六页。远曲小管10%NaCl重吸收相对(xingdu)对水不通透Na+-Cl-同向转运体Na+-Ca2+交换体甲状旁腺激素调节第十七页，共七十六页。第十八页，共七十六页。集合(jh)管2%5%NaCl重吸收主细胞管腔膜存在离子通道 主细胞(Principal cells):Na+,K+,H2O 转运Na+进入 管腔负电(fdin)位 驱动Cl-通过旁细胞途径重吸收，K+外流 闰细胞(Intercalated cells):质子泵，分泌H+第十九页，共七十六页。第二十页，共七十六页。集合(jh)管 醛固酮(Aldosterone)基因转录 管腔膜离子通道,基底膜Na+-K+-ATPase Na+重吸收,K+分泌 抗利尿激素(ADH;加压素)受血浆渗透压和血容量调节ADH+V2 受体 cAMP AQP2 囊泡胞吐插入(ch r)管腔膜 水通道 水重吸收a potential target of drugs!第二十一页，共七十六页。第二十二页，共七十六页。第二十三页，共七十六页。第二十四页，共七十六页。MajorSegmentsoftheNephronandTheirFunctions.SegmentFunctionsWaterPermeabilityPrimaryTransportersandDrugTargetsatApicalMembraneDiureticwithMajorActionGlomerulusFormation of glomerular filtrateExtremely high NoneNoneProximal convoluted tubule(PCT)Reabsorption of 65%of filtered Na+/K+/CA2+,and Mg2+;85%of NaHCO3,and nearly 100%of glucose and amino acids.Isosmotic reabsorption of water.Very highNa/H1(NHE3),carbonic anhydraseCarbonicanhydraseinhibitorsProximal tubule,Straight segmentsSecretion and reabsorption of organic acids and bases,including uric acid and most diureticsVery highAcid(eg,uric acid)and base transportersNoneThin descendinglimb of Henles loopPassive reabsorption of waterHighAquaporinsNoneThick ascendinglimb of Henlesloop(TAL)Active reabsorption of 1525%of filtered Na+/K+/Cl;secondary reabsorption of Ca2+and Mg2+Very lowNa/K/2Cl(NKCC2)LoopdiureticsDistalconvolutedtubule(DCT)Active reabsorption of 48%of filtered Na+and Cl;Ca2+reabsorption under parathyroid hormone controlVery lowNa/Cl(NCC)ThiazidesCorticalcollecting tubule(CCT)Na+reabsorption(25%)coupled to K+and H+secretionVariable2Na channels(ENaC),K channels1,H transporter1,aquaporinsK+-sparingdiureticsMedullarycollecting ductWater reabsorption under vasopressin controlVariable2AquaporinsVasopressinantagonist1 Not a target of currently available drugs.2 Controlled by vasopressin activity.第二十五页，共七十六页。利尿药分类(fn li)1.碳酸酐酶抑制药(carbonic anhydrase inhibitors)：乙酰唑胺(acetazolamide,diamox)2.渗透性利尿药(osmotic diuretics;称脱水(tu shu)药,dehydrant agents)：甘露醇(mannitol)3.袢利尿药(loop diuretics;高效能利尿药,high efficacy diuretics)：呋塞米(furosemide)4.噻嗪类利尿药(thiazide diuretics;中效能利尿药,moderate efficacy diuretics)：氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)5.保钾利尿药(potassium-retaining diuretics;低效能利尿药,low efficacy diuretics)：螺内酯(spironolactone);氨苯蝶啶(triamterene)第二十六页，共七十六页。Diuretics were first classified according to their dose-response relationship as ceiling quality.1.High ceiling diuretics:the loop diuretics cause a substantial diuresis-up to 20%of the filtered load of NaCl and water.This is huge when compared to normal renal sodium reabsorption which leaves only 0.4%of filtered sodium in the urine.increase saluresis over a broad dose range,and therefore are the diuretics of choice in patients with advanced renal failure.2.Low ceiling diuretics:thiazides,antikaliuretics,etc.The dose-response curve is flat,which means that their saluretic effect is limited(呋塞米起效迅速。通过肾小球滤过和肾小管分泌排泄.与吲哚美辛或丙磺舒等同用产生(chnshng)竞争性抑制分泌.第三十六页，共七十六页。药效学抑制髓襻升支粗段管腔膜Na+-K+-2Cl-同向转运体 NaCl重吸收 大量等渗尿液 K+重吸收 K+再循环导致的管腔正电位(din wi)Mg2+和Ca2+排泄 低镁血症Ca2+可在远曲小管主动重吸收，不引起低钙血症.促进肾前列腺素合成 肾血流，小静脉扩张 减轻肺水肿，降低充血性心衰的左室充盈压.NSAIDs能干扰利尿作用，尤其是对肾病综合征和肝硬化患者 第三十七页，共七十六页。临床(ln chun)应用1.急性肺水肿和脑水肿 2.其他(qt)严重水肿3.急慢性肾衰竭4.高钙血症袢利尿药+生理盐水i.v.5.高钾血症 袢利尿药+NaCl+H2O6.毒物排泄巴比妥类、水杨酸类 溴化物、氟化物、和碘化物都在TALH重新吸收第三十八页，共七十六页。第三十九页，共七十六页。不良反应1.水与电解质紊乱 低钾代谢性碱中毒低镁血症低血容量，Na+,Cl-2.耳毒性剂量相关的听力受损，通常可逆.肾衰或同用其他耳毒性药物（如氨基糖苷类抗生素），更易发生；毒性大小(dxio)：依他尼酸 布美他尼3.高尿酸血症低血容量，细胞外液容积减少，尿酸在近曲小管重吸收增加竞争尿酸分泌4.其他 过敏反应：有交叉过敏；非磺胺衍生物的依他尼酸少见。大剂量引起胃肠道出血血糖血脂，LDH，HDL偶有WBC，Pt第四十页，共七十六页。噻嗪类(Thiazide)噻嗪类是苯并噻二嗪的简称.连有一个(y)磺胺集团.有些仍保留碳酸酐酶抑制活性.原型是氢氯噻嗪.第四十一页，共七十六页。分类(fn li)短效：24 hbendrofluazide(苄氟噻嗪),methychlothiazide(甲氯噻嗪),cyclopenthiazide(环戊噻嗪),polythiazide(泊利噻嗪),etc.第四十二页，共七十六页。第四十三页，共七十六页。常用的中效能噻嗪类或非噻嗪类利尿药剂量(jling)和药理特性比较AgentsDailyOralDose(mg)Pharmacologicalproperty氢氯噻嗪氢氯噻嗪50100本类药的原形药物吲达帕胺吲达帕胺2.510利尿强度相等，对碳酸酐酶抑制作用强氯噻酮氯噻酮50100利尿作用相等，作用持久，对K+影响小美托拉宗美托拉宗2.510利尿作用强，作用持久喹乙宗喹乙宗50100与美托拉宗美托拉宗相似第四十四页，共七十六页。药代动力学脂溶性较高，口服吸收迅速而完全；1 h内起效；代谢氯噻嗪脂溶性相对小，需用较大剂量(t1/2 1.5 h).氯噻酮(Chlorthalidone)吸收较慢，作用时间(shjin)长(t1/2 44 h).吲达帕胺(Indapamide)主要通过胆汁排泄，但仍有足够的活性形式从肾脏清除以发挥利尿作用.肾小管有机酸分泌途径分泌，可与尿酸竞争分泌.第四十五页，共七十六页。药效学与远曲小管上皮细胞管腔面上Na+-Cl-同向转运体结合而抑制 NaCl重吸收促进集合管的Na+-K+交换 低血钾促进Ca2+重吸收细胞内Na+基底膜Na+/Ca2+交换罕见(hn jin)高钙血症可治疗高钙引起的肾结石作用也依赖于肾脏前列腺素的产生被NSAIDs抑制第四十六页，共七十六页。临床(ln chun)应用1.水肿（轻度至中度）：CHF引起(ynq)的效果好2.高血压 3.充血性心衰(Congestive heart failure,CHF)4.特发性高尿钙引起的肾结石(nephrolithiasis)5.肾性尿崩症(nephrogenic diabetes insipidus)低血容量导致肾小球滤过率(GFR)抑制磷酸二酯酶 cAMP 激活PKA AQP2第四十七页，共七十六页。不良反应1.电解质紊乱 低钾代谢性碱中毒低镁血症低钠血症2.高尿酸血症3.高血糖：糖耐量受损抑制胰岛素分泌，减少组织利用葡萄糖.纠正低血钾可部分逆转.4.高血脂5.过敏反应 6.其他：虚弱(xru)、疲乏、感觉异常第四十八页，共七十六页。保钾利尿药(Potassium-sparing Diuretics)螺内酯(spironolactone,安体舒通)醛固酮的竞争性拮抗药氨苯蝶啶(triamterene)，阿米洛利(amiloride)抑制远曲小管末端(m dun)和集合管的管腔膜的钠通道第四十九页，共七十六页。第五十页，共七十六页。药代动力学螺内酯是一种合成的甾体化合物，竞争性拮抗醛固酮。它的起效和作用持续时间取决于醛固酮在靶组织中反应的动力学。口服，胃肠道吸收70%；首过消除效应，有肝肠循环；代谢产物坎利酮(canrenone)，具有活性；氨苯蝶啶口服50%吸收；血浆蛋白结合率为60%；肝脏代谢，肾脏(shnzng)排泄；在近曲小管通过有机阳离子转运体分泌。阿米洛利 口服50%吸收；不与血浆蛋白结合；原型从尿中排泄；在近曲小管通过有机阳离子转运体分泌。t1/2：氨苯蝶啶阿米洛利第五十一页，共七十六页。药效学降低(jingd)集合管Na+吸收.降低主细胞K+分泌和闰细胞H+分泌醛固酮通过促进Na+-K+-ATPase活性和Na+、K+通道活性，提高Na+的重吸收和K+的分泌.氨苯蝶啶和螺内酯的作用依赖于肾脏前列腺素的产生。第五十二页，共七十六页。临床(ln chun)应用1.与排钾利尿药合用治疗(zhlio)顽固性水肿2.螺内酯：醛固酮增多症；充血性心力衰竭：抑制心肌纤维化第五十三页，共七十六页。不良反应1.高钾血症 2.高氯代谢性酸中毒 3.性激素样作用(spironolactone)：拮抗雄激素受体和孕酮(yn tn)受体男性乳房女性化，阳痿，良性前列腺增生4.肾结石：氨苯蝶啶溶解度低第五十四页，共七十六页。促进水排泄(pixi)的药物1.渗透性利尿药(osmotic diuretics)，又称脱水(tu shu)药(dehydrant agents)甘露醇(mannitol)，山梨醇(sorbitol)，高渗葡萄糖(hypertonic glucose)2.ADH拮抗剂非选择性药物：Li+，地美环素(demeclocycline)第五十五页，共七十六页。渗透性利尿药(Osmotic Diuretics)特点：肾小球自由滤过肾小管重吸收少惰性(duxng)或无活性肾小管中不降解不被重吸收的溶质形成渗透压，阻止水分重吸收，增加尿量；近曲小管髓袢降支集合管第五十六页，共七十六页。药代动力学甘露醇不代谢给药3060 min从肾小球滤过，肾小管不吸收、不分泌(fnm)；口服，导致渗透性腹泻。合用活性炭从胃肠道排出毒物。第五十七页，共七十六页。药效学限制水重吸收 利尿尿流速(li s)增加，减少尿液与肾小管上皮细胞接触的时间，使Na+的重吸收减少.但：尿钠排泄 水排泄 高钠血症(hypernatremia).第五十八页，共七十六页。第五十九页，共七十六页。临床(ln chun)应用脱水 静脉注射不易从毛细血管渗入组织，提高血浆渗透压提高细胞外渗透压，从细胞中抽取水分降低颅内压和眼内压利尿排水排钠 预防肾衰脱水，减轻肾间质水肿渗透性利尿维持足够(zgu)尿量，稀释肾小管内有害物质改善急性肾衰早期的血流动力学变化第六十页，共七十六页。不良反应细胞外液增加加重心衰，引发肺水肿头痛、恶心、呕吐过敏反应脱水、高钾血症和高钠血症低钠血症肾功能降低者，甘露醇保留(boli)在静脉产生渗透压，从细胞内从抽取水分，导致低钠血症第六十一页，共七十六页。抗利尿(l nio)激素拮抗剂(ADH Antagonists)Nonselective agents:Li+salts and Tetracycline derivatives(demeclocycline)Reduce the formation of cAMP in response to ADH and also to interfere with the actions of cAMP in the collecting tubule cells.ClinicalIndicationsSyndrome of inappropriate ADH secretionOther causes of elevated ADHToxicityNephrogenic Diabetes InsipidusRenal FailureOther第六十二页，共七十六页。第六十三页，共七十六页。Diuretic CombinationsLoopAgents&ThiazidesActing at different nephron sites may exhibit synergy.Mobilize large amounts of fluid,outpatient use cannot be recommended.Potassium wasting is extremely common,require parenteral K+administration.Potassium-sparingDiuretica&LoopagentsorThiazidesK+-sparing and K+-losing counteract第六十四页，共七十六页。.Summary:Sites of Diuretic Action第六十五页，共七十六页。第六十六页，共七十六页。各类利尿药（包括脱水药）的特点各类利尿药（包括脱水药）的特点(tdin)比较比较类别类别（主要作用部位）（主要作用部位）其他分类名其他分类名作用机制作用机制利尿应用利尿应用非利尿应用非利尿应用碳酸酐酶抑制药碳酸酐酶抑制药（近曲小管）（近曲小管）抑制碳酸酐酶利尿药抵抗的病人，与袢利尿药合用青光眼、高山病、代谢性碱中毒渗透性利尿药渗透性利尿药（髓袢及其他部（髓袢及其他部位）位）脱水药增高尿液渗透压急性肾衰竭脑水肿、青光眼袢利尿药（髓袢袢利尿药（髓袢升支粗段）升支粗段）1.高效能利尿药2.Na+-K+-2Cl-同向转运体抑制药抑制Na+-K+-2Cl-同向转运各种严重水肿，急性肾衰竭高钙血症、加速毒物排出噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药（远曲小管）（远曲小管）1.中效能利尿药2.Na+-Cl-同向转运体抑制药抑制Na+-Cl-同向转运各种水肿高血压、高尿钙症、尿崩症保钾利尿药（集保钾利尿药（集合管、末端远曲合管、末端远曲小管）小管）低效能利尿药1.拮抗醛固酮作用（螺内酯）2.抑制上皮细胞Na+通道（氨苯蝶啶、阿米洛利）水肿（尤其对伴有醛固酮增高者，如肝硬化病人）失钾和/或失镁第六十七页，共七十六页。Changes in urinary electrolyte patterns in response to diuretic drugsAgentUrinaryElectrolytePatternsNaClNaHCO3K+Carbonic anhydrase inhibitors+Loop agents+Thiazides+Loop agents plus thiazides+K+-sparing agents+,increase;,decrease第六十八页，共七十六页。第六十九页，共七十六页。第七十页，共七十六页。利尿的中药(zhngyo)和食物Herbal medications are not inherently diuretics.They are more correctly called aquaretics(促水排泄药).Herbal aquaretics include adonis,agrimony,bearberry,buchu,dandelion,heartsease,hydrangea,ladys mantle,larch,and sassafras.These increase blood flow to the kidneys without increasing sodium and chloride resorption,thus causing an increase in urine whilst retaining electrolytes.However,the increase in intravascular fluid volume that they cause translates into an increase vascular resistance,and higher blood pressure.车前子、泽泻、茯苓、海金砂、茯苓、冬瓜皮、猪苓、石韦、泽泻、木通 西瓜、薏米、玉米须玉蜀黍本草纲目、赤 豆日华子本草、冬 瓜本草经集注、莴苣(w j)食疗本草、鲤 鱼神农本草经、鲫 鱼名医别录 第七十一页，共七十六页。ExamplesMechanismLocation(numberedindistancealongnephron)ethanol,water inhibits vasopressin secretion1.Acidifyingsalts CaCl2,NH4Cl 1.Aquaretics Goldenrod,JuniperIncreases blood flow in kidneys 1.Xanthinescaffeine,theophyllineinhibit reabsorption of Na+,increase GFR1.tubules Carbonicanhydraseinhibitorsacetazolamide,dorzolamideinhibit H+secretion,resultant promotion of Na+and K+excretion 2.proximal tubuleNa-Hexchangerantagonists dopaminepromote Na+excretion 2.proximal tubuleOsmoticdiuretics glucose(uncontrolled diabetes),mannitolpromote osmotic diuresis 2.proximal tubule,descending limbLoopdiureticsfurosemide,bumetanide,ethacrynic acid,torsemideinhibit the Na+-K+-2Cl-symporter3.medullary thick ascending limbThiazidesbendroflumethiazide,hydrochlorothiazideinhibit reabsorption by Na+/Cl-symporter 4.distal convoluted tubulesPotassium-sparingdiureticsspironolactone,amiloride,triamterene,potassium canrenoateinhibition of Na+/K+exchanger:Spironolactone inhibits aldosterone action,Amiloride inhibits epithelial sodium channels5.cortical collecting ductsArgininevasopressinreceptor2antagonists amphotericin B,lithium citrate inhibit vasopressins action 5.collecting ductClassificationofcommondiureticsandtheirmechanismsofaction:第七十二页，共七十六页。AdverseeffectDiureticsSymptomshypovolemialoopdiureticsthiazideslassitude,thirst,musclecramps,hypotentionhypokalemiaacetazolamideloopdiureticsthiazidesmuscleweakness,paralysis,arrhythmiahyperkalemiaspironolactoneamiloridetriamterenearrhythmia,musclecramps,paralysishyponatremiathiazidesfurosemideCNSsymptoms,comametabolicalkalosisloopdiureticsthiazidesarrhythmia,CNSsymptomsmetabolicacidosisacetazolamideamiloridetriamtereneKussmaulrespirations,muscleweakness,neurologicalsymptoms,lethargy,coma,seizures,stuporhypercalcemiathiazidesgout,tissuecalcification,fatigue,depression,confusion,anorexia,nausea,vomiting,constipation,pancreatitis,increasedurinationhyperuricemiathiazidesloopdiureticsgout第七十三页，共七十六页。Review and Key PointsThe classification and representative agent of diuretics.The mechanisms of each.The pharmacological actions of diureticsThe clinical uses of diuretics.The principal ADR of diuretics.Some special PK.第七十四页，共七十六页。第七十五页，共七十六页。内容(nirng)总结利 尿 药。Na/K/2Cl(NKCC2)。眼睫状体：向房水中分泌HCO3-房水生成。抑制(yzh)髓襻升支粗段管腔膜Na+-K+-2Cl-同向转运体。低血容量，Na+,Cl-。偶有WBC，Pt。常用的中效能噻嗪类或非噻嗪类利尿药剂量和药理特性比较。拮抗雄激素受体和孕酮受体。2.Na+-K+-2Cl-同向转运体抑制(yzh)药。Thank You第七十六页，共七十六页。