第六章-胆碱受体激动药-抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药.ppt

第六章第六章 拟副交感神经拟副交感神经(jiogn-shnjng)(jiogn-shnjng)药药（parasympathomimeticsparasympathomimetics）苏州大学医学部药学院苏州大学医学部药学院 钱培刚钱培刚第一页，共八十六页。1第二页，共八十六页。2AcCoA AcCoA 胆碱胆碱(dn jin)(dn jin)ChAcChAcCoACoAAChAChAChAChAChAChAChEAChE胆碱胆碱(dn jin)(dn jin)+乙酸乙酸第三页，共八十六页。3拟胆碱(dn jin)药分类胆碱受体激动药（胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists，直接直接(zhji)拟胆碱拟胆碱药药,direct-acting cholinomimetic drugs）M、N受体激动药受体激动药 M受体激动药受体激动药 N受体激动药受体激动药 抗抗胆胆碱碱酯酯酶酶药药（间间接接拟拟胆胆碱碱药药,胆胆碱碱酯酯酶酶抑抑制制剂剂，cholinesterase inhibitors）可逆性可逆性难逆性难逆性第四页，共八十六页。4 M M胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)(jdng)药药:临床药物临床药物 较多，具有较好的临床实用较多，具有较好的临床实用 价值。价值。胆碱受体激动药胆碱受体激动药 N N胆碱受体激动药胆碱受体激动药:主要有尼主要有尼 古丁，对古丁，对 N Nn n、N Nm m受体均有激动受体均有激动 作用，无实用价值，仅具有作用，无实用价值，仅具有 毒理学上的意义。毒理学上的意义。分类分类(fn li)：第五页，共八十六页。5拟胆碱拟胆碱(dn jin)酯类酯类生物碱类生物碱类第一节第一节 M胆碱受体激动胆碱受体激动(jdng)药药第六页，共八十六页。6AChAChM受体受体N受体受体M样作用样作用(zuyng)N样作用样作用(zuyng)图图 胆碱能神经突触胆碱能神经突触分类分类1.M,N受体激动受体激动(jdng)药药 ACh,卡巴胆碱卡巴胆碱2.M受体激动药受体激动药 毛果芸香碱毛果芸香碱3.N受体激动药受体激动药 烟碱烟碱(尼古丁尼古丁)第七页，共八十六页。7 乙酰胆碱乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)化学结构：季铵碱类化学结构：季铵碱类内源性：内源性：ACh为胆碱能神经递质。为胆碱能神经递质。人工合成：药用的人工合成：药用的ACh为人工合成品。为人工合成品。由于由于ACh在体内在体内(t ni)作用广泛，选择性差，无临作用广泛，选择性差，无临床实用价值。床实用价值。主要作为药理学研究的工具药。主要作为药理学研究的工具药。胆碱(dn jin)酯类(M、N受体激动药）第八页，共八十六页。8药理作用1.心血管系统心血管系统(xtng)三负三负血管扩张血管扩张第九页，共八十六页。9以前的认识：以前的认识：NO是一种大气污染物，是吸烟、汽车尾气及垃圾燃烧等是一种大气污染物，是吸烟、汽车尾气及垃圾燃烧等释放出的有害气体，可破坏臭氧层导致酸雨、甚至致癌，它释放出的有害气体，可破坏臭氧层导致酸雨、甚至致癌，它还曾作为化学毒剂还曾作为化学毒剂(dj)应用于战争。应用于战争。一氧化氮是什么一氧化氮是什么(shn me)(shn me)(shn me)(shn me)？第十页，共八十六页。10一氧化氮是什么一氧化氮是什么(shn me)(shn me)(shn me)(shn me)？现在的认识：现在的认识：NO是机体内一种作用广泛而性质独特的信号分子，在神经细是机体内一种作用广泛而性质独特的信号分子，在神经细胞胞(shn jn x bo)间的信息交流与传递、血压恒定的维持、免疫系统间的信息交流与传递、血压恒定的维持、免疫系统的宿主防御反应中等方面，都起着十分重要的作用，并参与机体的宿主防御反应中等方面，都起着十分重要的作用，并参与机体多种疾病的发生和发展过程。多种疾病的发生和发展过程。第十一页，共八十六页。11反差(fnch)之大让人大跌眼镜！第十二页，共八十六页。12第十三页，共八十六页。13FERID MURADLOUIS J.IGNARRO ROBERT F.FURCHGOTT 98 年以后年以后(yhu)(yhu)(yhu)(yhu)一九九八年诺贝尔生理学或医学奖一九九八年诺贝尔生理学或医学奖一氧化氮是如何作为一种一氧化氮是如何作为一种(y zhn)(y zhn)(y zhn)(y zhn)信号分子而发挥作用信号分子而发挥作用的的第十四页，共八十六页。14一切因缘来自于一个一切因缘来自于一个(y)“错误错误”！第十五页，共八十六页。151953 年年Furchgott经体外实验证明乙酰胆碱促进螺旋血管条收缩 25年后，1978 年技术员Davidson在体外的药物测试时，发现乙酰胆碱会使血管平滑肌舒张 Furchgott发现血管收缩是因为在血管处理过程中将血管内皮破坏造成(zo chn)的。当血管内皮完好无损时，乙酰胆碱只能扩张血管。第十六页，共八十六页。16其后，经过一系列简单精妙的实验，其后，经过一系列简单精妙的实验，Furchgott、Murad 和和 Ignarro验证了验证了NO的作用。的作用。1985年，年，Michael Marletta发现巨噬细胞能释放发现巨噬细胞能释放NO，有，有助于提高巨噬细胞的吞噬能力助于提高巨噬细胞的吞噬能力(nngl)。1988年，英国利物浦大学的加思韦特（年，英国利物浦大学的加思韦特（John Garthwaite）发现，谷氨酸能刺激神经细胞释放）发现，谷氨酸能刺激神经细胞释放NO。1987年，犹他大学的希布斯（年，犹他大学的希布斯（John Hibbs）发现巨噬）发现巨噬细胞可将细胞可将L一精氨酸转化为一精氨酸转化为NO2和和NO3。1990年，布雷特（年，布雷特（David Bredt）和斯奈德）和斯奈德（Solomon Snyder）发现一氧化氮合成酶）发现一氧化氮合成酶（NOS）。）。第十七页，共八十六页。17心血管领域的巨大心血管领域的巨大(jd)进展：进展：内皮生物学内皮生物学内皮生物学杂志内皮生物学杂志(zzh)应运而生应运而生 几十种几十种NO工具药被研制开发工具药被研制开发“伟哥（伟哥（viagra）”等基于等基于NO机理研制的药物机理研制的药物第十八页，共八十六页。18NO的启示的启示(qsh)第十九页，共八十六页。19NO的启示的启示(qsh)Idea是科学研究的首要是科学研究的首要(shuyo)因素。因素。尊重实验结果，让实验说话。尊重实验结果，让实验说话。活跃、竞争的学术思想是独创精神不可活跃、竞争的学术思想是独创精神不可缺少的土壤缺少的土壤 第二十页，共八十六页。20“自辱自辱+唾面自干唾面自干(tu min z gn)”Furchgott和和“懒笨阿甘懒笨阿甘”Davidson的故事的故事1953 年年Furchgott经体外实验证明乙酰胆碱促进螺旋血管条收缩。25年后，1978 年技术员Davidson在体外的药物测试时，发现乙酰胆碱会使血管平滑肌舒张。Furchgott发现血管收缩是因为在血管处理过程中将血管内皮破坏造成(zo chn)的。当血管内皮完好无损时，乙酰胆碱只能扩张血管。第二十一页，共八十六页。21NO的启示的启示(qsh)Just Say NO勇于勇于(yngy)向权威向权威Say NO，向事实向事实Say YES.第二十二页，共八十六页。222.胃肠道胃肠道3.泌尿道泌尿道4.其他其他(qt)腺体腺体眼眼神经节和骨骼肌神经节和骨骼肌中枢中枢支气管支气管药理作用第二十三页，共八十六页。23口诀：肌肉腺体眼兴奋，心脏口诀：肌肉腺体眼兴奋，心脏(xnzng)血管是例外血管是例外第二十四页，共八十六页。241.血管血管扩张(kuzhng)2.肌肉肌肉 心脏（三负），平滑肌（兴奋，上支气管、中胃肠、下泌尿道）、骨骼肌（兴奋）3.腺体腺体兴奋（分泌增加）4.眼眼兴奋（瞳孔收缩，近视）口诀：肌肉腺体眼兴奋，心脏血管口诀：肌肉腺体眼兴奋，心脏血管(xugun)是例外是例外第二十五页，共八十六页。25药物药物(yow)对对AChE 阿托品阿托品 M样作用样作用 N样作用样作用 敏感性敏感性 拮抗作用拮抗作用 心血管心血管 胃肠道胃肠道 膀胱膀胱 眼眼 ACh +卡巴胆碱卡巴胆碱 -+醋甲胆碱醋甲胆碱 +贝胆碱贝胆碱 -+-胆碱胆碱(dn jin)(dn jin)脂类药物药理特性比较脂类药物药理特性比较卡巴胆碱卡巴胆碱(carbachol)目前目前(mqin)主要用于局部滴眼以治疗青光眼。主要用于局部滴眼以治疗青光眼。醋甲胆碱醋甲胆碱(methacholine)对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用对心血管系统作用明显，副作用多。临床主要用于口腔粘膜干燥。于口腔粘膜干燥。贝胆碱贝胆碱(bethanechol,氯贝胆碱）氯贝胆碱）对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作用弱。临床用于术后腹胀气，尿潴留，胃张力减退症等。气，尿潴留，胃张力减退症等。第二十六页，共八十六页。26 毛果芸香碱毛果芸香碱(pilocarpine,(pilocarpine,匹鲁卡品匹鲁卡品)药理作用药理作用 作用机制：选择性作用机制：选择性(直接直接)激动激动M受体，产受体，产生生(chnshng)(chnshng)M样作用。样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。对心血管的影响小。生物碱类(M受体激动(jdng)药)第二十七页，共八十六页。27药理作用1 眼眼 缩瞳：缩瞳：降低降低(jingd)眼内压眼内压:调节痉挛：调节痉挛：第二十八页，共八十六页。28第二十九页，共八十六页。29房水产生房水产生(chnshng)(chnshng)及回流及回流第三十页，共八十六页。30第三十一页，共八十六页。31第三十二页，共八十六页。32第三十三页，共八十六页。332.对腺体作用对腺体作用明显增加明显增加汗腺、唾液腺汗腺、唾液腺的分泌。的分泌。泪腺泪腺(lixin)，胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加，胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸道黏膜分泌增加 药理作用第三十四页，共八十六页。34临床(ln chun)应用1.青光眼青光眼 毛果芸香毛果芸香(ynxing)碱是青光眼碱是青光眼首选药首选药物物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。透性好。青光眼青光眼开角型开角型(慢性单纯性青光眼慢性单纯性青光眼)主要是小梁网及巩膜静脉主要是小梁网及巩膜静脉(jngmi)(jngmi)窦发生变性或硬化，窦发生变性或硬化，阻碍了房水循环，引起眼内压生高。阻碍了房水循环，引起眼内压生高。闭角型闭角型(急、慢性充血性青光眼急、慢性充血性青光眼)患者虹膜角膜角狭窄，阻碍房水回流，引起眼内压患者虹膜角膜角狭窄，阻碍房水回流，引起眼内压生高。生高。第三十五页，共八十六页。352.虹膜炎虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连3.其他其他口服增加口服增加(zngji)唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。的口腔干燥。抗胆碱药阿托品中毒解救抗胆碱药阿托品中毒解救临床(ln chun)应用第三十六页，共八十六页。36眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。注意注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药液经鼻腔吸收产生副滴眼时应压迫眼内眦，防止药液经鼻腔吸收产生副作用作用(zuyng)。（。（M样作用样作用(zuyng)：出汗，唾液分泌：出汗，唾液分泌等）等）不良反应不良反应第三十七页，共八十六页。37M胆碱受体激动(jdng)药 毛果芸香碱（pilocapine，匹鲁卡品）作用作用 对眼的作用对眼的作用缩瞳缩瞳 降眼压降眼压 调节痉挛调节痉挛(jn lun)促进腺体分泌促进腺体分泌唾液腺、汗腺唾液腺、汗腺用途用途青光眼青光眼开角型开角型闭角型闭角型虹膜睫状体炎虹膜睫状体炎 （与扩瞳药交替（与扩瞳药交替(jiot)）口腔干燥口腔干燥第三十八页，共八十六页。38毒毒 蕈蕈 碱碱(muscarine)经典的经典的M胆碱受体激动药胆碱受体激动药我国所见的毒蕈碱有百余种我国所见的毒蕈碱有百余种,所含的毒素所含的毒素(d s)不同不同,其中神经毒素其中神经毒素(d s)如如:捕蝇蕈和斑蕈毒均捕蝇蕈和斑蕈毒均为毒蕈碱。为毒蕈碱。一些蘑茹中含有较高的毒蕈碱成分，食用后一些蘑茹中含有较高的毒蕈碱成分，食用后可出现中毒可出现中毒第三十九页，共八十六页。39第二节 N胆碱受体激动(jdng)药第四十页，共八十六页。40 烟碱(yn jin)(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶烟碱是烟叶(tobacco)中的主要中的主要(zhyo)成分。国成分。国产晒烟中含烟碱产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后，经加工制成烤烟后含烟碱含烟碱12%。第四十一页，共八十六页。41毒性作用毒性作用烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似物相似(xin s)。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。在体内破坏，少部分以原形从肾排出。烟碱(yn jin)(Nicotine,尼古丁）第四十二页，共八十六页。42药理作用药理作用小剂量兴奋小剂量兴奋,大剂量抑制。大剂量抑制。长期长期(chngq)吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。第四十三页，共八十六页。43l l长期吸烟与许多疾病(jbng)(jbng)有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病(jbng)(jbng)等。吸烟吸烟(x yn)(x yn)有害有害第四十四页，共八十六页。441、毛果芸香碱降低、毛果芸香碱降低(jingd)眼内压的机理是什麽？眼内压的机理是什麽？2、何谓调节痉挛？、何谓调节痉挛？3、毛果芸香碱用于哪些眼科疾病的治疗？、毛果芸香碱用于哪些眼科疾病的治疗？4、毛果芸香碱用于眼科疾病的治疗，为避免不良反应的发、毛果芸香碱用于眼科疾病的治疗，为避免不良反应的发生，应嘱咐患者注意什麽？生，应嘱咐患者注意什麽？思考题：思考题：第四十五页，共八十六页。45第三节 抗胆碱酯酶药第四十六页，共八十六页。46ACh 胆碱胆碱+乙酸乙酸 本类药物可抑制本类药物可抑制AChE,使突触间隙使突触间隙ACh增多增多,产生产生M样作用样作用(zuyng)和和N样作样作用用(zuyng)本类药物的作用实际是本类药物的作用实际是ACh的作用的作用AChE第四十七页，共八十六页。47胆碱酯酶胆碱酯酶 主要存在部位主要存在部位 特点特点乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶 胆碱能神经末梢胆碱能神经末梢 对对ACh特异性高特异性高（acetylcholinesterase,AChE)突触间隙突触间隙假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶 血浆血浆(xujing)、肝、肾、肝、肾 对对ACh特异性特异性较较 （pseudocholinesterase）神经胶质细胞神经胶质细胞 低，可水解其低，可水解其 （血清胆碱酯酶（血清胆碱酯酶）它胆碱酯类它胆碱酯类 胆碱酯酶的分类(fn li)及特点第四十八页，共八十六页。48AChEACh-AChE复合物胆碱(dn jin)乙酰化AChE乙酸(y sun)ACh第四十九页，共八十六页。49l易易逆逆性性AChE抑抑制制剂剂：与与AChE的的结结合合呈呈可可逆逆性，故作用较温和。性，故作用较温和。l新斯的明新斯的明l难难逆逆性性AChE抑抑制制剂剂：与与AChE以以共共价价键键结结合合，使使酶酶难难恢恢复复活活性性，故故作作用用强强而而持持久久，产产生生毒毒性性作用。作用。l有有机机(yuj)磷磷酸酸酯酯类类与与AChE生生成成磷磷酰酰化化AChE难难以以水解水解 AChE抑制剂抑制剂第五十页，共八十六页。50新斯的明（新斯的明（neostigmine）吡斯的明（吡斯的明（pyridostigmine）毒扁豆碱（毒扁豆碱（physostigmine）依酚氯铵（依酚氯铵（edrophonium chloride）安贝氯铵（安贝氯铵（ambenonium chloride）加兰他敏（加兰他敏（galanthamine）地美溴铵（地美溴铵（demecarium bromide）他克林（他克林（racrine）易逆性抗胆碱酯酶药易逆性抗胆碱酯酶药第五十一页，共八十六页。51药理作用药理作用1 眼眼 缩瞳缩瞳 降低眼内压降低眼内压 调节痉挛调节痉挛2 兴奋胃肠平滑肌和膀胱平滑肌兴奋胃肠平滑肌和膀胱平滑肌3 兴奋骨骼肌兴奋骨骼肌 主要机制：抑制主要机制：抑制(yzh)神经肌肉接头神经肌肉接头AChE，也有一定的直接兴，也有一定的直接兴奋作用奋作用4 其它作用其它作用 腺体分泌增加腺体分泌增加 收缩支气管、输尿管平滑肌收缩支气管、输尿管平滑肌 心血管系统心血管系统 表现为心率减慢，心输下降表现为心率减慢，心输下降 兴奋中枢作用兴奋中枢作用易逆性抗易逆性抗AChE药一般药一般(ybn)特性特性第五十二页，共八十六页。52体内(t ni)过程毒扁豆碱等叔胺类化合物易透过血脑屏障，毒扁豆碱等叔胺类化合物易透过血脑屏障，滴眼时如不压迫内眦，药物易经鼻吸收产生滴眼时如不压迫内眦，药物易经鼻吸收产生全身作用全身作用新斯的明等季铵类化合物口服新斯的明等季铵类化合物口服(kuf)吸收差，不吸收差，不易透过血脑屏障易透过血脑屏障第五十三页，共八十六页。53 1 重症肌无力重症肌无力 新斯的明新斯的明 吡斯的明吡斯的明 安贝氯铵安贝氯铵 2 腹气胀、尿潴留腹气胀、尿潴留 新斯的明新斯的明 3 青光眼青光眼 毒扁豆碱毒扁豆碱 地美溴铵地美溴铵 4 竞争性神经肌肉阻滞药过量竞争性神经肌肉阻滞药过量(guling)时解毒时解毒 新斯新斯的明的明 依酚氯铵依酚氯铵 加兰他敏加兰他敏 5 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 他克林他克林 多奈哌齐多奈哌齐 加兰他敏加兰他敏临床临床(ln chun)应用应用第五十四页，共八十六页。54 新斯的明新斯的明Neostigmine 可逆性抑制可逆性抑制 AChE因结构中含有季铵基团，故不易透过因结构中含有季铵基团，故不易透过BBB，也不，也不易通过角膜，故对中枢和眼的作用很小易通过角膜，故对中枢和眼的作用很小抑制抑制AChE，使，使ACh堆积堆积(duj)，引起，引起M、N样作用，故也样作用，故也称间接拟胆碱药。称间接拟胆碱药。第五十五页，共八十六页。55对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用弱对心血管、眼、腺体、支气管平滑肌作用弱胃肠道、膀胱平滑肌作用强胃肠道、膀胱平滑肌作用强骨骼肌作用最强：新斯的明除抑制骨骼肌作用最强：新斯的明除抑制AChE外，外，还能直接还能直接(zhji)激动激动Nm受体，加强骨骼肌的收受体，加强骨骼肌的收缩作用。缩作用。药理作用药理作用 第五十六页，共八十六页。561.重症肌无力重症肌无力 一种自身免疫性疾病一种自身免疫性疾病(jbng)，使神经肌肉接，使神经肌肉接头的头的Nm受体受到损害。受体受到损害。2.手术后腹气胀及尿潴留手术后腹气胀及尿潴留3.阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速4.非去极化型肌松药（筒箭毒碱）解毒非去极化型肌松药（筒箭毒碱）解毒5.青光眼青光眼临床(ln chun)应用第五十七页，共八十六页。57不良反应不良反应 过量 M样症状 恶心、呕吐、腹痛、腹泻 阿托品 N样症状 肌肉颤动，肌无力加重(jizhng)禁忌症 机械性肠梗阻，尿路梗阻 支气管哮喘第五十八页，共八十六页。58一、可逆性 新斯的明（neostigmine）作用作用 兴奋兴奋(xngfn)骨骼肌（明显）骨骼肌（明显）兴奋胃肠、膀胱平滑肌兴奋胃肠、膀胱平滑肌抑心抑心 用途用途 重症肌无力重症肌无力（注意胆碱能危象（注意胆碱能危象(wi xin)）箭毒肌松药过量箭毒肌松药过量术后肠胀气、尿储留术后肠胀气、尿储留（机械（机械性禁用）性禁用）阵发性室上速阵发性室上速（支哮禁用）（支哮禁用）第五十九页，共八十六页。59吡斯的明吡斯的明(pyridostigmine)作用特点作用特点1.1.作用弱、起效慢、维持久作用弱、起效慢、维持久(6-8h)(6-8h)2.2.不良反应少，安全不良反应少，安全(nqun)(nqun)(nqun)(nqun)范围大。很少引起胆范围大。很少引起胆碱能危象。碱能危象。用用 途途主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留第六十页，共八十六页。60 全身给药抑制全身给药抑制AChE M样作用样作用 N样作用样作用 中枢作用中枢作用叔胺类化合物叔胺类化合物易通过易通过BBB，小剂量兴奋，小剂量兴奋(xngfn)中枢，大剂中枢，大剂量抑制量抑制选择性大，不良反应多，毒性大，很少应用选择性大，不良反应多，毒性大，很少应用 主要应用：局部滴眼治疗青光眼，解毒。主要应用：局部滴眼治疗青光眼，解毒。对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大对眼睛作用比毛果芸香碱强而持久，但刺激性大毒扁豆碱(physostigmine)依色林(eserine)第六十一页，共八十六页。61毛果芸香碱毒扁豆碱作用特点作用温和而短暂作用强，持久作用机制直接激动瞳孔括约肌上的M受体抑制AChE，使ACh增加，间接激动瞳孔括约肌的M受体不良反应收缩睫状肌，可致视力模糊睫状肌痉挛，常引起眼痛，头痛，视力模糊等毛果芸香碱及毒扁豆碱对眼睛毛果芸香碱及毒扁豆碱对眼睛(yn jing)(yn jing)作用的区别作用的区别第六十二页，共八十六页。62思考题 1 1去去动动眼眼神神经经的的家家兔兔(ji(ji t)t)，左左眼眼滴滴毛毛果果芸芸香香碱碱，右右眼滴毒扁豆碱，其瞳孔各有何变化？为什么？眼滴毒扁豆碱，其瞳孔各有何变化？为什么？第六十三页，共八十六页。63依酚氯铵依酚氯铵（edrophonium chloride）诊断重症）诊断重症肌无力肌无力安贝氯铵安贝氯铵（ambenonium chloride）重症肌无力）重症肌无力地美溴铵地美溴铵（demecarium bromide）青光眼）青光眼他克林他克林（tacrine）能易逆性抑制）能易逆性抑制(yzh)中枢中枢AChE活性，主要用于阿尔茨海默病（活性，主要用于阿尔茨海默病（Alzheimer s disease）其他(qt)药物第六十四页，共八十六页。64 难逆性抑制难逆性抑制 有机磷酸酯类有机磷酸酯类 AChE AChE 毒性作用毒性作用 几无临床应用价值几无临床应用价值 主要作为农业、环境卫生杀虫剂：敌百虫，乐果，马拉主要作为农业、环境卫生杀虫剂：敌百虫，乐果，马拉硫硫,敌敌畏，内吸磷，对硫磷敌敌畏，内吸磷，对硫磷 有些作战争有些作战争(zhnzhng)(zhnzhng)毒气：毒气：沙林，梭曼，塔崩沙林，梭曼，塔崩难逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药 有机有机(yuj)磷酸酯类磷酸酯类（organophosphat）第六十五页，共八十六页。65 胃肠道（口服）胃肠道（口服）呼吸道（吸入）呼吸道（吸入）皮肤皮肤(p f)吸收吸收 粘膜吸收粘膜吸收中毒(zhng d)途径第六十六页，共八十六页。66轻度轻度(qn d)中毒中毒:M样作用症状样作用症状中度中度中度中度:M N样作用症状样作用症状重度中毒重度中毒:M N中枢症状中枢症状急性中毒急性中毒主要表现为对胆碱能神经突触（包括胆碱能节后主要表现为对胆碱能神经突触（包括胆碱能节后神经末梢及自主神经节部位）、胆碱能神经肌肉接头和中神经末梢及自主神经节部位）、胆碱能神经肌肉接头和中枢神经系统的影响枢神经系统的影响慢性中毒慢性中毒临床体征为神经衰弱综合征、临床体征为神经衰弱综合征、腹胀、多汗等腹胀、多汗等中毒(zhng d)表现第六十七页，共八十六页。671 M1 M样作用样作用眼：瞳孔缩小眼：瞳孔缩小(suxio)(suxio)腺体：分泌增加腺体：分泌增加 流延，出汗流延，出汗呼吸系统：支气管平滑肌收缩呼吸系统：支气管平滑肌收缩 呼吸困难，肺水肿呼吸困难，肺水肿 腺体分泌增加腺体分泌增加消化系统：胃肠道平滑肌收缩消化系统：胃肠道平滑肌收缩 恶心，呕吐，恶心，呕吐，腹痛，腹泻腹痛，腹泻泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩泌尿系统：膀胱逼尿肌收缩 小便失禁小便失禁心血管系统：心率减慢，血压下降心血管系统：心率减慢，血压下降中毒(zhng d)表现第六十八页，共八十六页。682 N2 N样作用样作用 Nn Nn受体受体+Nm+Nm受体受体+眼，腺体，眼，腺体，心血管心血管 骨骼肌收缩骨骼肌收缩 胃肠道，膀胱胃肠道，膀胱 心率增加心率增加 同同M M样作用样作用 血压增高血压增高 肌束颤动肌束颤动3 3 中枢症状中枢症状ACh ACh 兴奋兴奋M1M1受体受体 兴奋兴奋 兴奋兴奋M2M2受体受体 抑制抑制(yzh)(yzh)先兴奋后抑制先兴奋后抑制(yzh)(yzh)兴奋兴奋N N受体受体 兴奋兴奋 呼吸中枢抑制呼吸中枢抑制 循环中枢抑制循环中枢抑制第六十九页，共八十六页。69中毒(zhng d)诊断及防治诊断：临床体征；测诊断：临床体征；测RBC及血浆及血浆ChE活性活性预防：宣传教育，劳动保护，药品管理预防：宣传教育，劳动保护，药品管理急性急性(jxng)中毒的治疗中毒的治疗1)1)迅速消除毒物以免继续吸收迅速消除毒物以免继续吸收2)2)尽快使用解毒药物尽快使用解毒药物阿托品：阿托品：AChEAChE复活复活(fhu)(fhu)剂：对中、重度中毒者，以减少剂：对中、重度中毒者，以减少AChACh含含量，彻底消除病因。量，彻底消除病因。第七十页，共八十六页。70 解毒机制及疗效解毒机制及疗效 阻断阻断M受体受体 消除消除M样症状样症状缺点缺点(qudin)不能阻断不能阻断Nm受体，对肌束颤动无效受体，对肌束颤动无效 拮抗中枢抑制及呼吸中枢抑制作用较差，对中毒晚期拮抗中枢抑制及呼吸中枢抑制作用较差，对中毒晚期呼吸肌麻痹无效呼吸肌麻痹无效 不能复活不能复活AChE用法用法较大剂量，直至较大剂量，直至M症状消失或出现阿托品轻度中毒症状症状消失或出现阿托品轻度中毒症状（阿托品化）。（阿托品化）。M受体阻断受体阻断(z dun)药药 阿托品阿托品第七十一页，共八十六页。71解毒机制解毒机制 是一类具有肟类结构（是一类具有肟类结构（=NOH)的化合物，能使被有机磷酯的化合物，能使被有机磷酯类抑制的类抑制的AChE恢复活性恢复活性 与磷酰化与磷酰化AChE生成磷酰化氯解磷定生成磷酰化氯解磷定 与体内游离与体内游离(yul)有机磷酸酯类直接结合成磷酰化氯解磷定有机磷酸酯类直接结合成磷酰化氯解磷定 对体内积聚的对体内积聚的AChACh无直接作用无直接作用 胆碱酯酶复活胆碱酯酶复活(fhu)(fhu)药药氯解磷定氯解磷定(pralidoxime chloride,PAM-Cl)碘解磷定碘解磷定(pralidoxime iodide,派姆派姆,PAM)第七十二页，共八十六页。72溶液稳定，使用方便，可溶液稳定，使用方便，可i.m.或或i.v.，不良反应小，不良反应小解毒疗效解毒疗效 对骨骼肌的作用最明显，能迅速控制肌束颤动对骨骼肌的作用最明显，能迅速控制肌束颤动 对植物神经系统功能恢复较差对植物神经系统功能恢复较差 对中枢神经对中枢神经(zhngshshnjng)系统症状有一定改善作用系统症状有一定改善作用,促使中毒促使中毒的昏迷病人恢复意识的昏迷病人恢复意识 氯解磷定氯解磷定 (PAMCl)第七十三页，共八十六页。73溶解度小，溶液不稳定溶解度小，溶液不稳定(wndng)，只能静注，久置释放，只能静注，久置释放碘，碘，t1/2 短，需反复给药方可奏效短，需反复给药方可奏效不良反应多，口苦、咽痛和对注射部位刺激不良反应多，口苦、咽痛和对注射部位刺激对不同有机磷酸酯类中毒的疗效对不同有机磷酸酯类中毒的疗效疗效较好疗效较好 内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒内吸磷，马拉硫磷，对硫磷中毒疗效稍差疗效稍差 敌百虫，敌敌畏中毒敌百虫，敌敌畏中毒无效无效 乐果中毒乐果中毒 碘解磷定碘解磷定 (PAM)第七十四页，共八十六页。74解毒药物(yow)应用原则联合用药联合用药尽早用药尽早用药足量用药足量用药重复重复(chngf)用药用药对症治疗对症治疗第七十五页，共八十六页。75第七十六页，共八十六页。76肌无力唾液(tuy)瞳孔(tngkng)第七十七页，共八十六页。77第七十八页，共八十六页。78思考题有机磷中毒有机磷中毒(zhng d)的机理，中毒的机理，中毒(zhng d)途径，中毒途径，中毒(zhng d)M样症状的表现有哪些？样症状的表现有哪些？中毒的解救原则？中毒的解救原则？阿托品、氯磷定抢救有机磷中毒各有哪些优缺点？阿托品、氯磷定抢救有机磷中毒各有哪些优缺点？第七十九页，共八十六页。79第八十页，共八十六页。80第八十一页，共八十六页。81诺贝尔与硝酸甘油诺贝尔与硝酸甘油1901年开始年开始(kish)，每年在诺，每年在诺贝尔逝世日贝尔逝世日(即即12月月10日日)颁发颁发的举世闻名的诺的举世闻名的诺贝尔奖贝尔奖 第八十二页，共八十六页。82 1896 1896年年年年1212月，就在阿尔夫雷德月，就在阿尔夫雷德月，就在阿尔夫雷德月，就在阿尔夫雷德 诺贝尔去世前不到诺贝尔去世前不到诺贝尔去世前不到诺贝尔去世前不到两个月的一天，他给他的一位同事留言：两个月的一天，他给他的一位同事留言：两个月的一天，他给他的一位同事留言：两个月的一天，他给他的一位同事留言：“医生给医生给医生给医生给我开的药竟是我开的药竟是我开的药竟是我开的药竟是硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油硝酸甘油，难道这不是对我一生巨大的，难道这不是对我一生巨大的，难道这不是对我一生巨大的，难道这不是对我一生巨大的讽刺讽刺吗？他们吗？他们吗？他们吗？他们为了不使化学家和公众感到恐惧为了不使化学家和公众感到恐惧为了不使化学家和公众感到恐惧为了不使化学家和公众感到恐惧，因此因此因此因此(ync)(ync)把这种药称为三硝酸甘油。把这种药称为三硝酸甘油。把这种药称为三硝酸甘油。把这种药称为三硝酸甘油。”第八十三页，共八十六页。83 乙酰胆碱乙酰胆碱AChM 样作用：样作用：1.眼：瞳孔扩约肌和睫状肌收缩眼：瞳孔扩约肌和睫状肌收缩(shu su)，瞳孔变小，瞳孔变小2.腺腺体体：分分泌泌增增加加，包包括括唾唾液液腺腺、汗汗腺腺、支支气气管管粘粘膜膜、胃肠道粘膜等胃肠道粘膜等3.支气管：支气管平滑肌收缩支气管：支气管平滑肌收缩4.心心血血管管：心心率率减减慢慢，心心收收缩缩力力减减弱弱，血血管管扩扩张张，血血压压下下降降5.胃肠道：胃肠道平滑肌兴奋，蠕动增强胃肠道：胃肠道平滑肌兴奋，蠕动增强6.泌尿道：泌尿道平滑肌兴奋泌尿道：泌尿道平滑肌兴奋，排尿增加，排尿增加第八十四页，共八十六页。84N样作用样作用：Nn、神经节上、神经节上N1受体兴奋：受体兴奋：副交感神经兴奋副交感神经兴奋交感神经兴奋交感神经兴奋、兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞，使、兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞，使释放释放(shfng)AdrNm骨骼肌收缩骨骼肌收缩第八十五页，共八十六页。85内容(nirng)总结第六章 拟副交感神经(jiogn-shnjng)药（parasympathomimetics）。第六章 拟副交感神经(jiogn-shnjng)药（parasympathomimetics）。较多，具有较好的临床实用。尊重实验结果，让实验说话。“自辱+唾面自干”Furchgott和“懒笨阿甘”Davidson的故事。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。主要用于重症肌无力，也用于术后腹胀和尿潴留。85第八十六页，共八十六页。