学术讨论—第十三章-解热镇痛药和非甾体抗炎药.ppt

第十二章第十二章 非甾体抗炎药非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）解热解热(ji r)镇痛药镇痛药 非甾体抗炎药非甾体抗炎药第一页，共六十页。第一节第一节 解热解热(ji r)(ji r)镇痛镇痛药药9结构分类结构分类(fn li)I.（酰化）苯胺类（酰化）苯胺类II.水杨酸类水杨酸类III.吡唑酮类吡唑酮类第二页，共六十页。一、一、（酰化）苯胺（酰化）苯胺(bn n)(bn n)类类代谢代谢(dixi)修饰修饰(xish)代谢代谢第三页，共六十页。体内体内(t ni)代谢代谢第四页，共六十页。二、水杨酸类二、水杨酸类1940年，用于临床(ln chun)之后的结构(jigu)改造，得到一系列青霉素的衍生物1929年，发现(fxin)青霉素紫杉醇：1963年发现/1992年上市Dr.Felix Hoffmann 与犹太人Arthur Eichengrn阿司匹林：1900年上市Alexander Fleming 第五页，共六十页。二、水杨酸类二、水杨酸类结构结构(jigu)改造：改造：1.羧基和羟基的修饰羧基和羟基的修饰2.水杨酸分子的取代水杨酸分子的取代第六页，共六十页。羧基和羟基羧基和羟基(qingj)的修饰：成盐、酰胺化和酯的修饰：成盐、酰胺化和酯化化第七页，共六十页。性质性质(xngzh)I.阿司匹林遇湿气可水解阿司匹林遇湿气可水解(shuji)成水杨酸和醋酸；成水杨酸和醋酸；第八页，共六十页。II.乙酰水杨酸酐过量乙酰水杨酸酐过量(guling)引起过敏反应引起过敏反应0.003%第九页，共六十页。III.阿司匹林阿司匹林(s p ln)若水解后，在空气中可逐渐若水解后，在空气中可逐渐变为：淡黄色、红棕色甚至黑色变为：淡黄色、红棕色甚至黑色第十页，共六十页。代谢代谢(dixi)第十一页，共六十页。水杨酸分子水杨酸分子(fnz)的取代的取代第十二页，共六十页。三、吡唑酮类三、吡唑酮类第十三页，共六十页。第二节第二节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药作用机理作用机理结构结构(jigu)类型类型第十四页，共六十页。一、作用一、作用(zuyng)机制机制第十五页，共六十页。二、结构二、结构(jigu)类型类型S3，5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类S芳基烷酸类芳基烷酸类SN-芳基邻氨基芳基邻氨基(nj)苯甲酸类苯甲酸类S1，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类SCOX-2选择性抑制剂选择性抑制剂第十六页，共六十页。（一）（一）3，5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类o缺点缺点(qudin)：o胃肠道、肾损伤、肝、心脏、神经胃肠道、肾损伤、肝、心脏、神经o再障、粒细胞缺乏症再障、粒细胞缺乏症第十七页，共六十页。n治疗胃病的药物吉法酯中有效基团治疗胃病的药物吉法酯中有效基团(j tun)异戊烯基异戊烯基引入，引入，可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用第十八页，共六十页。构效关系构效关系(gun x)与化合物的酸性与化合物的酸性(sun xn)相关相关第十九页，共六十页。（二）芳基烷酸类（二）芳基烷酸类I.芳基乙酸芳基乙酸(y sun)类类II.芳基丙酸类芳基丙酸类第二十页，共六十页。.芳基乙酸芳基乙酸(y sun)类类吲哚吲哚(yn du)乙酸衍生物乙酸衍生物其他芳基乙酸衍生物其他芳基乙酸衍生物 前药前药第二十一页，共六十页。1）吲哚）吲哚(yn du)乙酸衍生物乙酸衍生物o强效抗炎药强效抗炎药o毒副作用：胃刺激性、肝毒副作用：胃刺激性、肝功能、造血功能、造血(zo xu)系统系统第二十二页，共六十页。前药前药抗炎抗炎1/2，副作用较轻，副作用较轻舒林酸舒林酸代谢代谢(dixi)途径途径第二十三页，共六十页。构效关系构效关系(gun x)第二十四页，共六十页。2）其它）其它(qt)乙酸衍生物乙酸衍生物o吡咯乙酸吡咯乙酸(y sun)o安全、低毒药物安全、低毒药物o类风湿性关节炎类风湿性关节炎p三环结构三环结构p副作用发生率低副作用发生率低p类风湿性关节炎、抑制类风湿性关节炎、抑制(yzh)轻轻中度疼痛中度疼痛第二十五页，共六十页。苯乙酸苯乙酸副作用小副作用小类风湿性关节炎类风湿性关节炎o三种作用机制三种作用机制(jzh)：.抑制环氧合酶系统；抑制环氧合酶系统；.抑制脂氧酶；抑制脂氧酶；.抑制花生四烯酸的释放和刺激其再吸入抑制花生四烯酸的释放和刺激其再吸入o苯胺和苯乙酸的苯环非共平面苯胺和苯乙酸的苯环非共平面第二十六页，共六十页。3）前药前药n非酸性非酸性n体内对体内对COX-2选择性抑制选择性抑制(yzh)n不影响凝血、肾功能不影响凝血、肾功能n类风湿性关节炎类风湿性关节炎n胃肠道刺激小胃肠道刺激小n-酮酸酮酸nCOX-2选择性抑制选择性抑制(yzh)n胃肠道刺激小胃肠道刺激小n长效长效第二十七页，共六十页。.芳基丙酸类芳基丙酸类o源自植物生长激素源自植物生长激素o消炎镇痛消炎镇痛(zhn tn)好、胃肠好、胃肠刺激小刺激小o肝脏毒性肝脏毒性第二十八页，共六十页。芳基丙酸类抗炎药的结构芳基丙酸类抗炎药的结构(jigu)(jigu)第二十九页，共六十页。第三十页，共六十页。6位第三十一页，共六十页。构效关系构效关系(gun x)第三十二页，共六十页。体内体内(t ni)代谢代谢典型典型(dinxng)药物药物布洛芬布洛芬第三十三页，共六十页。合成合成(hchng)第三十四页，共六十页。（三）（三）N-芳基邻氨基芳基邻氨基(nj)苯甲酸类苯甲酸类药物名称药物名称XR1R2R3甲芬那酸甲芬那酸Mefenamic acidCHCH3CH3H甲氯芬酸甲氯芬酸Meclofenamic acidCHClCH3Cl氟芬那酸氟芬那酸Flufenamic acidCHHCF3H氯芬那酸氯芬那酸Chlofenamic acidCHHClH氯尼辛氯尼辛ClonixinNCH3ClH氟尼辛氟尼辛FlunixinNCH3FH第三十五页，共六十页。构效关系构效关系(gun x)N-苯环在苯环在2,3,6-位取代有较好的活性位取代有较好的活性 邻位取代基的存在，使得邻位取代基的存在，使得(sh de)两个疏水性芳环呈非共平面排列两个疏水性芳环呈非共平面排列 氮原子若以氮原子若以O、S、CH2等电子等排体置换则活性下降等电子等排体置换则活性下降 苯甲酸可被烟酸替代苯甲酸可被烟酸替代第三十六页，共六十页。o适应症：风湿性、类风湿性关节炎适应症：风湿性、类风湿性关节炎o缺点缺点(qudin)：胃肠道反应、粒细胞缺乏症、神经系：胃肠道反应、粒细胞缺乏症、神经系统症状统症状临床临床(ln chun)特点特点第三十七页，共六十页。药物名称药物名称化学结构化学结构药物名称药物名称化学结构化学结构吡罗昔康吡罗昔康Piroxicam 长效长效耐受性好耐受性好舒多昔康舒多昔康Sudoxicam美洛昔康美洛昔康MeloxicamCOX-2抑抑制剂制剂（四）（四）1，2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类第三十八页，共六十页。替诺昔康替诺昔康Tenoxicam氯诺昔康氯诺昔康Lornoxicam辛诺昔康辛诺昔康Cinnoxicam胃肠道耐受胃肠道耐受安吡昔康安吡昔康Ampiroxicam 前药前药第三十九页，共六十页。构效关系构效关系(gun x)2-氮原子氮原子(yunz)上取代甲基活性最强上取代甲基活性最强3-酰胺氮原子上可取代芳核或芳杂环。此类化合物多酰胺氮原子上可取代芳核或芳杂环。此类化合物多显酸性（显酸性（pKa 4-6）第四十页，共六十页。体内体内(t ni)代谢代谢典型典型(dinxng)药物药物吡罗吡罗昔康昔康第四十一页，共六十页。吡罗昔康吡罗昔康 合成合成(hchng)第四十二页，共六十页。（五）（五）COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂o减少减少(jinsho)酸性酸性o前药前药第四十三页，共六十页。COX结构结构(jigu)o结合结合(jih)在细胞膜上的血红糖蛋白，在细胞膜上的血红糖蛋白，MW 71kdo均有一发夹状结构，中间狭长的疏水通道均有一发夹状结构，中间狭长的疏水通道oCOX-1和和COX-2相似性：相似性：60%o不同之处：不同之处：通道一侧的通道一侧的523位，位，COX-1为异亮氨酸，为异亮氨酸，COX-2为缬氨酸为缬氨酸（空穴空穴）COX-2的通道开口要比的通道开口要比COX-1稍宽，通道末端更具柔韧稍宽，通道末端更具柔韧性性第四十四页，共六十页。o二苯基取代环类二苯基取代环类o甲磺酰苯胺类甲磺酰苯胺类o二叔二叔(r sh)丁基取代苯酚类丁基取代苯酚类 结构结构(jigu)类型类型第四十五页，共六十页。1.二芳基取代二芳基取代(qdi)环环类类 塞来昔布塞来昔布Celecoxib 罗非昔布罗非昔布Rofecoxib 第四十六页，共六十页。依托依托(ytu)昔布昔布 Etoricoxib 伐地昔布伐地昔布 Valdcoxib 帕瑞昔布帕瑞昔布 Parecoxib 共性共性(gngxng)：具甲磺酰基或氨基磺酰基取代的苯环具甲磺酰基或氨基磺酰基取代的苯环第四十七页，共六十页。构效关系构效关系(gun x)n两个苯环较为重要，尤其在苯环两个苯环较为重要，尤其在苯环4-甲磺酰基或磺酰胺甲磺酰基或磺酰胺基取代基取代(qdi)活性最强；活性最强；n另一另一苯环的对位应有取代基（甲基、甲氧基、苯环的对位应有取代基（甲基、甲氧基、氟氟、氯、溴）、氯、溴）n五元环易变（噻吩、吡咯、恶唑、咪唑等），存在与其共平五元环易变（噻吩、吡咯、恶唑、咪唑等），存在与其共平面的取代基时活性较强面的取代基时活性较强塞来昔布塞来昔布Celecoxib 第四十八页，共六十页。oCOX-2抑制剂大多具一个含有苯环的刚性结构，以氨基磺抑制剂大多具一个含有苯环的刚性结构，以氨基磺酰基酰基/甲磺酰基或磺酰胺基等为终端甲磺酰基或磺酰胺基等为终端(zhn dun)o非特异性的非特异性的COX抑制剂分子略小抑制剂分子略小o与与120位的位的Arg氢键结合，竞争性地阻止花生四烯酸的进入，酶氢键结合，竞争性地阻止花生四烯酸的进入，酶无从发挥催化作用无从发挥催化作用o特异性的特异性的COX抑制剂能深入抑制剂能深入523位缬氨酸旁的侧袋，产生共价位缬氨酸旁的侧袋，产生共价结合结合第四十九页，共六十页。典型典型(dinxng)药物药物塞来昔塞来昔布布体内体内(t ni)代谢代谢第五十页，共六十页。塞来昔布的合成塞来昔布的合成(hchng)第五十一页，共六十页。2.甲磺酰苯胺甲磺酰苯胺(bn n)类类 尼美舒利尼美舒利Nimesulide T614 CGP-28238 L-745337 第五十二页，共六十页。3.二叔丁基取代二叔丁基取代(qdi)苯酚类苯酚类 BF-389 PD-138387 PD-164387 第五十三页，共六十页。当今当今(dngjn)现状现状o结合疾病的基础知识和酶的分子结构设计结合疾病的基础知识和酶的分子结构设计o增大心血管事件的风险增大心血管事件的风险罗非昔布主动召回、伐地考罗非昔布主动召回、伐地考昔自愿退市、塞来昔布修改说明书昔自愿退市、塞来昔布修改说明书oCOX-2存在脑、肾部位，影响电解质和血压存在脑、肾部位，影响电解质和血压(xuy)的生理的生理作用，作用，COX-1抑制剂具有血管保护作用抑制剂具有血管保护作用oCOX-2抑制剂前景不明朗抑制剂前景不明朗第五十四页，共六十页。本章本章(bn zhn)重点重点o解热镇痛药的结构类型解热镇痛药的结构类型o代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林及应用拼合代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林及应用拼合(pn h)原理得到的贝诺酯原理得到的贝诺酯o非甾体抗炎药的分类、各类药物的构效关系非甾体抗炎药的分类、各类药物的构效关系o代表药物：羟布宗、舒林酸、布洛芬、萘普生、吡代表药物：羟布宗、舒林酸、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、塞来昔布罗昔康、塞来昔布o非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制第五十五页，共六十页。Bloodbrainbarrier gastric acid intestine metabolismTransport proteinexcretionLiverMetabolismI,IIBloodcyclemetabolismblood plasma binding proteinBody Defense:Challenge for Drugability第五十六页，共六十页。Rule of 5 for Oral Drugs：Drug-likeo MWT 500oClog P 5oH-bond donors 5oH-bond acceptors 10LipinskiCAetal.AdvDrugDelivRev,1997,23:3-25Expansion of Rule 5：nPolar Surface1402nH-bond donors and acceptors12 nRotary Bonds 10VeberDFetal.JMedChem.2002,45:2615-2623ClardyJ,WalshC:Lessonsfromnaturalmolecules.Nature,2004,432:829-837.Exception of Natural ProductsTaxol第五十七页，共六十页。Lead Compound Drug CandidateDrug-likeDrugablityDrugablity：Drug CandidateLipinski“Those compounds that have sufficiently acceptable ADME properties and sufficiently acceptable toxicity properties to survive through the completion of human Phase I clinical trials.”第五十八页，共六十页。ActivityDrugablity Successful Drug Discovery from 郭宗儒郭宗儒 老师老师(losh)第五十九页，共六十页。内容(nirng)总结第十二章 非甾体抗炎药（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs）。1963年发现/1992年上市。Dr.Felix Hoffmann 与犹太人Arthur Eichengrn。羧基和羟基的修饰：成盐、酰胺化和酯化。N-苯环(bn hun)在2,3,6-位取代有较好的活性。1.二芳基取代环类。共性：具甲磺酰基或氨基磺酰基取代的苯环(bn hun)。Rotary Bonds 10第六十页，共六十页。