散剂(案例版).ppt

散散剂(案例版案例版)固体制剂概述固体制剂概述 粉体学基础粉体学基础 散剂散剂 固体制剂中间体固体制剂中间体Contents31/05/20242第一节第一节 固体制剂概述固体制剂概述一、固体制剂的分类一、固体制剂的分类在临床应用的剂型中，固体制剂占较大的比例，约在临床应用的剂型中，固体制剂占较大的比例，约70%。按形态分类：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、按形态分类：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、膜剂等。膜剂等。按给药方式：口服；口腔用（含片、舌下片、膜剂等）按给药方式：口服；口腔用（含片、舌下片、膜剂等）；皮下（植入片、植入棒）；外用（膜剂、溶液片）。；皮下（植入片、植入棒）；外用（膜剂、溶液片）。31/05/20243常用固体制剂：常用固体制剂：散剂散剂(powders)(powders)颗粒剂颗粒剂(granulesgranules)片剂片剂(tablets)(tablets)胶囊剂胶囊剂(capsules)(capsules)滴丸剂滴丸剂(guttate pills)guttate pills)膜剂膜剂(films)(films)第一节第一节 固体制剂概述固体制剂概述固体制剂的共性：固体制剂的共性：（1 1）理化稳定性比液体制剂好理化稳定性比液体制剂好，生产制造成本较低，服用与携带生产制造成本较低，服用与携带方便；方便；（2 2）制备过程前处理的单元操作制备过程前处理的单元操作经历相同经历相同（3 3）药物在体内首先溶解药物在体内首先溶解后才能后才能透过生理膜，被吸收入血透过生理膜，被吸收入血.第一节第一节 固体制剂概述固体制剂概述二、固体制剂的特点：二、固体制剂的特点：优点：稳定性好，剂量准确，生优点：稳定性好，剂量准确，生产制造成本较低，易于自动化生产制造成本较低，易于自动化生产，携带运输方便，顺应性好产，携带运输方便，顺应性好。缺点：生物利用度较低，起效慢。缺点：生物利用度较低，起效慢。一、固体剂型的制备工艺流程图一、固体剂型的制备工艺流程图药物药物粉碎粉碎过筛过筛混合混合造粒造粒压片压片颗粒剂颗粒剂散剂散剂片剂片剂胶囊剂胶囊剂二、固体制剂的体内吸收途径二、固体制剂的体内吸收途径口服给药口服给药崩崩解解溶解溶解生物膜生物膜血血液液循循环环剂型剂型剂型剂型崩解或分散崩解或分散崩解或分散崩解或分散溶解过程溶解过程溶解过程溶解过程吸收吸收吸收吸收片剂片剂片剂片剂+胶囊剂胶囊剂胶囊剂胶囊剂+颗粒剂颗粒剂颗粒剂颗粒剂-+散剂散剂散剂散剂-+混悬剂混悬剂混悬剂混悬剂-+溶液剂溶液剂溶液剂溶液剂-+不同剂型在体内的吸收路径不同剂型在体内的吸收路径溶液剂溶液剂 混悬剂混悬剂 散剂散剂 颗粒剂颗粒剂 胶囊胶囊剂剂 片剂片剂 丸剂丸剂口服制剂吸收的快慢顺序：口服制剂吸收的快慢顺序：药物吸收与溶出、跨膜的关系药物吸收与溶出、跨膜的关系溶出好有利于吸收，但胃肠上皮细胞膜也是影响吸收的溶出好有利于吸收，但胃肠上皮细胞膜也是影响吸收的屏障。屏障。根据药物的溶解度和透膜性可将药物分成以下四种类型根据药物的溶解度和透膜性可将药物分成以下四种类型（BCS分类）：分类）：型：高溶解度、高透膜性；型：高溶解度、高透膜性；型：低溶解度、高透膜性，溶出是吸收的限速步骤；型：低溶解度、高透膜性，溶出是吸收的限速步骤；型：高溶解度、低透膜性，跨膜转运是吸收限速步骤；型：高溶解度、低透膜性，跨膜转运是吸收限速步骤；型：低溶解度、低透膜性。型：低溶解度、低透膜性。适当的适当的油油/水分配系数水分配系数很重要。很重要。31/05/202410四、药物的溶出速度四、药物的溶出速度Noyes-Whitney 方程方程溶出速度：溶出速度：dC/dt=kS(Cs-C)Cs为固体药物表面的饱和为固体药物表面的饱和浓度，浓度，C为溶液中药物的为溶液中药物的浓度，浓度，S为固体表面积，为固体表面积，k为溶出速度常数，为溶出速度常数，D为药为药物的扩散系数，物的扩散系数，h为扩散为扩散边界厚度。边界厚度。31/05/202411Noyes-Whitney equation was founded in 1897,which relates the rate of dissolution of solids to the properties of the solid and the dissolution medium.Where:is the rate of dissolution.A is the surface area of the solid.C is the concentration of the solid in the bulk dissolution medium.Cs is the concentration of the solid in the diffusion layer surrounding the solid.D is the diffusion coefficient.L is the diffusion layer thickness.A.Noyes(1866 1936)W.Whitney(1868-1958)增加药物溶出速率方法增加药物溶出速率方法增大表面积（增大表面积（S）粉碎、微粉化；粉碎、微粉化；增加增加CS（溶解度）（溶解度）加温，固体分散体，加温，固体分散体，包合，变晶型；包合，变晶型；减少减少C 加大溶液体积，增强搅拌；加大溶液体积，增强搅拌；增加溶出速度常数（增加溶出速度常数（k）加温，增强搅拌加温，增强搅拌等。等。31/05/202413难溶性药物难溶性药物增加药物溶出表面积增加药物溶出表面积制成固体分散体制成固体分散体环糊精包合物环糊精包合物Ostwald Freundlich equation第二节第二节 粉体学基础粉体学基础31/05/202415一、概述一、概述粉体（粉体（powder）是指由无数个细微固体粒子组成的是指由无数个细微固体粒子组成的集合体。基本单元为粒子，集合体。基本单元为粒子，100m称粒。称粒。粉体学（粉体学（micromeritics）是研究粉体的基本性质及是研究粉体的基本性质及应用的科学。应用的科学。粉体学是药剂学的粉体学是药剂学的基础理论基础理论，对制剂的处方设计、，对制剂的处方设计、制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。31/05/202416二、粉体的性质二、粉体的性质（一）粒径与粒度分布（一）粒径与粒度分布粒子的大小对粉体的性质有重要影响，是基本的、决粒子的大小对粉体的性质有重要影响，是基本的、决定性的指标。定性的指标。粒子大小用粒子大小用粒径粒径来表示；来表示；粒度粒度含有粒子大小和粒径分布的双重意义。含有粒子大小和粒径分布的双重意义。通常粒子形态很不规则，可采用不同方法测定其粒径，通常粒子形态很不规则，可采用不同方法测定其粒径，其物理意义不同，测定值也不同。其物理意义不同，测定值也不同。31/05/202417（一）粒径与粒度分布（一）粒径与粒度分布1、粒径的表示方法、粒径的表示方法平均粒径（平均粒径（mean diameter）测定若干粒子的粒径，测定若干粒子的粒径，然后用它们的平均粒径来表示粉体的大小。然后用它们的平均粒径来表示粉体的大小。平均粒径的表示方法有多种，如算术平均径、几何平均粒径的表示方法有多种，如算术平均径、几何平均径、体面积平均径、重量平均径等，其中最常平均径、体面积平均径、重量平均径等，其中最常用的是中位径用的是中位径D50。31/05/202418（一）粒径与粒度分布（一）粒径与粒度分布2、粒度分布（粒度分布（particle size distribution)不同粒径的粒子群在粉体中分布的情况。反映粒子不同粒径的粒子群在粉体中分布的情况。反映粒子大小大小均匀性均匀性。31/05/202419（一）粒径与粒度分布（一）粒径与粒度分布4、测定粒径的方法、测定粒径的方法（1）显微镜法显微镜法：药典规定的第一法，几何学粒径：药典规定的第一法，几何学粒径。（2）筛筛分分法法：药药典典规规定定的的第第二二法法，测测量量粒粒径径和和粒粒径径分分布；误差大；布；误差大；45 m。（3）激光衍射法激光衍射法：药典规定第三法，先进、应用广泛：药典规定第三法，先进、应用广泛的新方法。激光粒度测定仪，操作简便、速度快、的新方法。激光粒度测定仪，操作简便、速度快、测定准确。范围：测定准确。范围：0.013000m。31/05/2024204、测定粒径的方法、测定粒径的方法（4）库库尔尔特特计计数数法法:测测定定速速度度快快；可可用用于于混混悬悬剂剂、乳乳剂剂、脂质体、粉末药物等。脂质体、粉末药物等。（5）沉沉降降法法：Stokes方方程程，可可分分Andreasen吸吸管管法法、离离心心法法、比比浊浊法法、沉沉降降天天平平法法、光光扫扫描描快快速速粒粒度度测测定定法法等。等。（6）比表面积法比表面积法：气体吸附法和透过法。：气体吸附法和透过法。31/05/202421（二）粉体的流动性（二）粉体的流动性流流动动性性 粉粉体体的的流流动动性性（flowability）可可用用休休止止角角、流流出速度和压缩度来衡量。出速度和压缩度来衡量。休止角（休止角（angle of repose）l静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的夹静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的夹角为休止角，用角为休止角，用 表示。表示。l 越小流动性越好。越小流动性越好。l30流动性好，流动性好，40可满足生产过程中流动性的可满足生产过程中流动性的需求。需求。31/05/202422休止角的测定方法休止角的测定方法休止角休止角31/05/202423（二）粉体的流动性（二）粉体的流动性改善流动性的方法改善流动性的方法1)适当增加粒径；适当增加粒径；2)控制湿度；控制湿度；3)改善粒子形态及表面粗糙度；改善粒子形态及表面粗糙度；4)添加润滑剂、助流剂。添加润滑剂、助流剂。31/05/2024241 1、吸湿性吸湿性水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为增加的相对湿度称为临界相对湿度（临界相对湿度（critical relative humidity,CRH）。（三）粉体的吸湿性与润湿性（三）粉体的吸湿性与润湿性31/05/202425（五）粉体的吸湿性与润湿性（五）粉体的吸湿性与润湿性水溶性药物的吸湿平衡曲线水溶性药物的吸湿平衡曲线1-尿素尿素 2-枸橼酸枸橼酸 3-酒石酸酒石酸 4-对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠31/05/202426测定测定CRH的意义的意义（1）CRH值可作为药物吸湿性指标，一般值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿；愈大，愈不易吸湿；（2）为生产、）为生产、贮藏的环境提供参考；贮藏的环境提供参考；（3）为选择防湿性辅料提供参考。）为选择防湿性辅料提供参考。（五）粉体的吸湿性与润湿性（五）粉体的吸湿性与润湿性31/05/2024272、润湿性润湿性（wetting）指粉体表面吸附的空气被液体置换的现象。指粉体表面吸附的空气被液体置换的现象。粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等固体制剂粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。的崩解性、溶解性等具有重要意义。润湿性用接触角润湿性用接触角 表示。表示。（五）粉体的吸湿性与润湿性（五）粉体的吸湿性与润湿性31/05/202428=0，完完全全润润湿湿；=180，完完全全不不润润湿湿；=0-90，易易被被润润湿；湿；=90-180，不易被润湿。，不易被润湿。31/05/202429第三节第三节 散剂散剂Powders31/05/202430一、概述一、概述1、定义、定义散剂散剂(powders)是是指一种或多种药物与辅料均指一种或多种药物与辅料均匀混合制成的粉末状制剂。可供内服和外用。匀混合制成的粉末状制剂。可供内服和外用。2、粒径要求、粒径要求一般散剂能通过一般散剂能通过6号筛的不少号筛的不少95%；难溶性；难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通7号筛的不少号筛的不少95%；眼用散应能全部通；眼用散应能全部通9号筛。号筛。31/05/2024313 3、特点、特点粒径小，比表面积大、易分散、吸收迅速、起效快；粒径小，比表面积大、易分散、吸收迅速、起效快；外用散的覆盖面积大，具保护和收敛等作用；外用散的覆盖面积大，具保护和收敛等作用；剂量易控制，便于婴幼儿和老人服用；剂量易控制，便于婴幼儿和老人服用；工艺简单，储存、运输、携带较方便；工艺简单，储存、运输、携带较方便；不良臭味、刺激性与化学活性也相应增加，挥发性不良臭味、刺激性与化学活性也相应增加，挥发性成分易散失。成分易散失。一、概述一、概述31/05/202432二、散剂的制备二、散剂的制备制备工艺：制备工艺：物料物料粉碎粉碎过筛过筛混合混合分剂量分剂量质量检查质量检查包装包装辅料辅料散剂散剂31/05/202433（一）粉碎一）粉碎（crushing）1 1、定义、定义借助机械力将大块物料破碎成适宜大小的颗粒或细粉的借助机械力将大块物料破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。操作。二、散剂的制备二、散剂的制备外加力：冲击外加力：冲击 压缩压缩 剪切剪切 弯曲弯曲 研磨研磨31/05/202434（一）粉碎一）粉碎2、目的、目的（1）减小粒径，增加比表面积。）减小粒径，增加比表面积。（2）改善不同物料粉末混合的均匀性。）改善不同物料粉末混合的均匀性。（3）提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散）提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度。度。（4）调节物料粉末的流动性。）调节物料粉末的流动性。（5）减少外用时因颗粒大而带来的刺激性。）减少外用时因颗粒大而带来的刺激性。（6）加速有效成分的提取。）加速有效成分的提取。31/05/2024353、常用粉碎方法、常用粉碎方法（1）单独与混合粉碎）单独与混合粉碎单独单独 混合混合 串研法粉碎串研法粉碎 串油法粉碎串油法粉碎氧化、还原、贵重、刺激性、毒性药；氧化、还原、贵重、刺激性、毒性药；性质、硬度相似的。性质、硬度相似的。（一）粉碎一）粉碎31/05/202436串研法串研法含糖多的粘性药物，吸湿性强，含糖多的粘性药物，吸湿性强，须先将处方中其他干燥的药物粉碎，然后取须先将处方中其他干燥的药物粉碎，然后取一部分粉末与此类药物掺研，使成不规则的一部分粉末与此类药物掺研，使成不规则的碎块和颗粒，在碎块和颗粒，在6060以下充分干燥后再粉碎。以下充分干燥后再粉碎。串油法串油法含脂肪油较多的药物，需先捣成含脂肪油较多的药物，需先捣成稠糊状，再与已粉碎的其他药物掺研粉碎。稠糊状，再与已粉碎的其他药物掺研粉碎。含脂肪多的药材（如杏仁、桃仁等）含脂肪多的药材（如杏仁、桃仁等）含糖多的药材（如桂元肉、熟地、天冬）含糖多的药材（如桂元肉、熟地、天冬）（一）粉碎一）粉碎31/05/2024373 3、常用粉碎方法、常用粉碎方法（2 2）干法与湿法粉碎）干法与湿法粉碎 干法干法 湿法湿法(加液研磨加液研磨)水飞法水飞法 低温粉碎低温粉碎 干燥使水分干燥使水分5%5%非极性，晶型药，刺激性强，毒药材非极性，晶型药，刺激性强，毒药材（一）粉碎一）粉碎31/05/202438水飞法水飞法将药物和水共置于研钵或球磨机中一起研将药物和水共置于研钵或球磨机中一起研磨，使细粉漂浮于液面或混悬于水中，然后将此混悬磨，使细粉漂浮于液面或混悬于水中，然后将此混悬液倾去，余下的粗粉加水反复操作，至全部药物研磨液倾去，余下的粗粉加水反复操作，至全部药物研磨完毕。所得混悬液合并，沉降，倾去上层清液，将湿完毕。所得混悬液合并，沉降，倾去上层清液，将湿粉干燥即可得到细粉。粉干燥即可得到细粉。低温粉碎低温粉碎利用物料在低温状态下的脆性，借用机利用物料在低温状态下的脆性，借用机械应力而破碎的方法。械应力而破碎的方法。（一）粉碎一）粉碎31/05/2024394、常用粉碎设备、常用粉碎设备（1）研钵）研钵（2）球磨机）球磨机贵重物料，无菌粉碎贵重物料，无菌粉碎（3）冲击式粉碎机）冲击式粉碎机万能万能（4）流能磨）流能磨/气流粉碎机气流粉碎机（5）超微粉碎机）超微粉碎机（一）粉碎一）粉碎31/05/202440小型万能粉碎机小型万能粉碎机31/05/202441球磨机是在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大球磨机是在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大小的钢球构成。小的钢球构成。特点：结构简单，密闭操作，粉尘少，适于毒、剧或贵重药物特点：结构简单，密闭操作，粉尘少，适于毒、剧或贵重药物及具吸湿性或刺激性强的药物粉碎等。及具吸湿性或刺激性强的药物粉碎等。31/05/20244231/05/202443超微粉碎机超微粉碎机物料在磨筒内受到高加速度撞击、切磋、挤压、切割等作用，物料在磨筒内受到高加速度撞击、切磋、挤压、切割等作用，细胞级破碎细胞级破碎31/05/202444（三）筛分（三）筛分（sieving）二、散剂的制备二、散剂的制备1 1、定义、定义借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。2 2、药筛、药筛（1 1）冲眼筛）冲眼筛在金属板上冲出圆形的筛孔而成。在金属板上冲出圆形的筛孔而成。（2 2）编织筛）编织筛用具有一定机械强度的金属丝或非金属丝编织而成。用具有一定机械强度的金属丝或非金属丝编织而成。31/05/202445 3、目数、目数制药工业上，常制药工业上，常用用目数目数表示筛号表示筛号及粉末的粗细，及粉末的粗细，即以每英寸即以每英寸(25.4mm)长度长度上的筛孔数目表上的筛孔数目表示。示。（三）筛分三）筛分31/05/2024464、粉末的分等、粉末的分等粉末细度粉末细度中国药典中国药典20102010年版规定年版规定最粗粉最粗粉能全部通过一号筛，但能通过三号筛不超过能全部通过一号筛，但能通过三号筛不超过20%20%的粉末的粉末粗粉粗粉能全部通过二号筛，但能通过四号筛不超过能全部通过二号筛，但能通过四号筛不超过40%40%的粉末的粉末中粉中粉能全部通过四号筛，但能通过五号筛不超过能全部通过四号筛，但能通过五号筛不超过60%60%的粉末的粉末细粉细粉能全部通过五号筛，但能通过六号筛不超过能全部通过五号筛，但能通过六号筛不超过95%95%的粉末的粉末最细粉最细粉能全部通过六号筛，但能通过七号筛不超过能全部通过六号筛，但能通过七号筛不超过95%95%的粉末的粉末极细粉极细粉能全部通过八号筛，但能通过九号筛不超过能全部通过八号筛，但能通过九号筛不超过95%95%的粉末的粉末（三）筛分三）筛分31/05/2024475、常用设备、常用设备（三）筛分三）筛分机械筛机械筛摇动筛摇动筛振荡筛振荡筛手工筛手工筛31/05/202448可用马达带动，量少时用手摇动，常用于粒度分布的测定或可用马达带动，量少时用手摇动，常用于粒度分布的测定或少量剧毒药、刺激性药物的筛分。少量剧毒药、刺激性药物的筛分。31/05/202449利用机械或电磁作用使筛产生振动而将药料进行分离。利用机械或电磁作用使筛产生振动而将药料进行分离。特点：分离效率高，单位筛面处理能力大，维修费用低，占地特点：分离效率高，单位筛面处理能力大，维修费用低，占地面积小，重量轻。面积小，重量轻。31/05/202450（四）混合（四）混合（mixing）二、散剂的制备二、散剂的制备1 1、定义、定义把两种以上组分的物质充分混合的操作把两种以上组分的物质充分混合的操作。2 2、目的目的使药物各组分在散剂中混合均匀，色泽一致，使药物各组分在散剂中混合均匀，色泽一致，以保证剂量准确，用药安全有效。以保证剂量准确，用药安全有效。31/05/202451（四）混合四）混合3、混合机理混合机理 对流混合（对流混合（converctive mixing）剪切混合（剪切混合（shear mixing）扩散混合（扩散混合（diffusive mixing）31/05/2024524、混合注意事项混合注意事项（1）混合时间）混合时间小量混合，时间不少于小量混合，时间不少于5分钟；混合设备性能好，时间分钟；混合设备性能好，时间短。短。（2）各组分的混合比例）各组分的混合比例组分比例量相差悬殊时组分比例量相差悬殊时等量递等量递增混合法：增混合法：将量大将量大的物料先研细，然后取出一部分与量小的物料等量混的物料先研细，然后取出一部分与量小的物料等量混合均匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合合均匀，如此倍量增加混合至全部混匀，再过筛混合即成即成。（四）混合四）混合31/05/202453（2）各组分的混合比例）各组分的混合比例剧毒药或药理作用很强的药物，其剂量小，常加一定比剧毒药或药理作用很强的药物，其剂量小，常加一定比例的稀释剂制成例的稀释剂制成稀释散稀释散或或倍散倍散，以便临时配方。，以便临时配方。常用的有十倍散，亦有百倍散，千倍散。常用的有十倍散，亦有百倍散，千倍散。常用的稀释剂有糖粉、淀粉、糊精、碳酸钙、白陶土等常用的稀释剂有糖粉、淀粉、糊精、碳酸钙、白陶土等惰性物质。惰性物质。5、混合注意事项混合注意事项31/05/202454（3）组分密度相差悬殊时组分密度相差悬殊时若密度差异较大时，若密度差异较大时，先装密度小的。先装密度小的。（4）组分的吸附性组分的吸附性量大不易吸附的垫底。量大不易吸附的垫底。（5）组分的粘附性与带电性）组分的粘附性与带电性加入表面活性剂，润滑剂加入表面活性剂，润滑剂。5、混合注意事项混合注意事项31/05/202455（6）含液体或易吸湿成分含液体或易吸湿成分如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），可用无如含结晶水（会因研磨放出结晶水引起湿润），可用无水物代替；水物代替；若是吸湿性很强的药物，则可在低于其若是吸湿性很强的药物，则可在低于其CRH条件下，迅条件下，迅速混合，并密封防潮包装；速混合，并密封防潮包装；若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。（7）形成低共熔化合物形成低共熔化合物将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件将二种或二种以上药物按一定比例混合时，在室温条件 下，出现润湿与液化现象，称做低共熔现象。下，出现润湿与液化现象，称做低共熔现象。尽量避免形成低共熔物的混合比。尽量避免形成低共熔物的混合比。5、混合注意事项混合注意事项31/05/2024566 6、混合方式与设备混合方式与设备(1)混合方式混合方式搅拌混合搅拌混合研磨混合研磨混合过筛混合过筛混合(2)混合设备混合设备容器固定型：槽式；锥形垂直螺旋混合机容器固定型：槽式；锥形垂直螺旋混合机容器旋转型：水平圆筒型、容器旋转型：水平圆筒型、V型、双锥形型、双锥形（四）混合四）混合31/05/202457混合设备混合设备31/05/202458混合设备混合设备31/05/202459（五）分剂量五）分剂量（dividing dose）二、散剂的制备二、散剂的制备1、定义定义将混合均匀的将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。物料，按剂量要求分装的过程。2、方法方法目测法目测法：用于药房小量配置，含毒性药散剂不用此法。：用于药房小量配置，含毒性药散剂不用此法。重量法重量法：剂量准确、效率低，难以机械化。常用于含毒：剂量准确、效率低，难以机械化。常用于含毒性药或贵重细料药的散剂。性药或贵重细料药的散剂。容量法容量法：效率高，准确性稍差。：效率高，准确性稍差。工业上常用。工业上常用。31/05/202460三、质量检查与包装贮存三、质量检查与包装贮存1 1、质量检查、质量检查粒粒度度外观均匀度外观均匀度装量差异装量差异干燥失重干燥失重水分水分微生物限度微生物限度 具体操作及规定见药典。具体操作及规定见药典。31/05/2024612 2、包装贮存、包装贮存选用适宜的包装材料和储存条件。选用适宜的包装材料和储存条件。临界相对湿度临界相对湿度CRH以下保存。以下保存。三、质量检查与包装贮存三、质量检查与包装贮存31/05/202462案例案例 痱子痱子粉粉【处方】【处方】水杨酸水杨酸 11g 薄荷脑薄荷脑 6g 硼酸硼酸 85g 薄荷油薄荷油 6ml 氧化锌氧化锌 60g 樟脑樟脑 6g 升华硫升华硫 40g 淀粉淀粉 100g 麝香草酚麝香草酚 6g 滑石粉滑石粉 加至加至1000g 【制法制法】（1 1）先将）先将麝香草酚、麝香草酚、樟脑樟脑、薄荷脑研磨形成低共、薄荷脑研磨形成低共熔物，与薄荷油混匀；熔物，与薄荷油混匀；（2 2）另将升华硫、水杨酸、硼酸、氧化锌、滑石粉共置球）另将升华硫、水杨酸、硼酸、氧化锌、滑石粉共置球磨机内混合粉碎成细粉，过磨机内混合粉碎成细粉，过100-120目筛；目筛；（3 3）将此细粉置混合筒内，喷入含有薄荷油的上述低共熔）将此细粉置混合筒内，喷入含有薄荷油的上述低共熔物，混匀、过筛、分装，即得。物，混匀、过筛、分装，即得。31/05/202463第四节第四节 固体制剂中间体固体制剂中间体31/05/2024641 1、定义、定义固体分散体固体分散体(solid dispersion)是指药物高度分散（分是指药物高度分散（分子、微晶、胶态或无定形状态）在另一种固体载体材子、微晶、胶态或无定形状态）在另一种固体载体材料中所形成的药物料中所形成的药物-载体的固体分散体系。载体的固体分散体系。（一）概述（一）概述一、固体分散体一、固体分散体31/05/2024652.固体分散体的特点固体分散体的特点高度分散性高度分散性调整药物的溶出特性调整药物的溶出特性增加药物的化学稳定性增加药物的化学稳定性液体药物固体化液体药物固体化老化特性老化特性 固体分散体中药物发生凝聚的过程称为老固体分散体中药物发生凝聚的过程称为老化。固体分散体的高度分散性使其具有较大的表面化。固体分散体的高度分散性使其具有较大的表面自由能，属热力学不稳定体系。自由能，属热力学不稳定体系。31/05/2024663、固体分散体的类型固体分散体的类型 速释型速释型缓（控）释型缓（控）释型 肠溶型肠溶型固态溶液（分子态）固态溶液（分子态）简单低共熔混合物（微晶态）简单低共熔混合物（微晶态）共沉淀物共沉淀物/共蒸发物（胶态共蒸发物（胶态/无定形）无定形）按释药性能按释药性能按分散状态按分散状态31/05/202467（二）载体材料（二）载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响药物的化学稳定性、发生化学变化，不影响药物的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。到最佳分散状态或缓释效果、价廉易得。常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。性三大类。一、固体分散体一、固体分散体31/05/2024681.水溶性载体材料水溶性载体材料 聚乙二醇聚乙二醇 聚维酮（聚维酮（PVP）表面活性剂类表面活性剂类 有机酸类有机酸类 糖类糖类 醇类醇类（二）载体材料（二）载体材料2.难溶性载体材料难溶性载体材料 纤维素类纤维素类 聚丙烯酸树脂类聚丙烯酸树脂类 脂质类脂质类 31/05/202469（二）载体材料（二）载体材料3肠肠溶性载体材料溶性载体材料（1）纤维素类）纤维素类常常用用的的有有纤纤维维醋醋法法酯酯（CAP）、邻邻苯苯二二甲甲酸酸羟羟丙丙甲甲纤纤维素（维素（HPMCP）以及以及羧甲乙纤维素（羧甲乙纤维素（CMEC）等。等。（2）聚丙烯酸树脂）聚丙烯酸树脂常用常用Eudragit L及及 Eudragit S树脂，分别相当于国产树脂，分别相当于国产号及号及号聚丙烯酸树脂，前者在号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中以上的介质中溶解，后者在溶解，后者在pH7以上的介质中溶解。以上的介质中溶解。31/05/202470（三）固体分散体制备方法（三）固体分散体制备方法1.熔融法熔融法2.溶剂法溶剂法3.溶剂溶剂-熔融法熔融法4.溶剂溶剂-喷雾（冷冻）干燥法喷雾（冷冻）干燥法5.研磨法研磨法6.双螺旋挤压法双螺旋挤压法31/05/202471（四）固体分散体的验证（四）固体分散体的验证1、体外溶出试验（溶解度及溶出速率）、体外溶出试验（溶解度及溶出速率）2、物理分析法（热分析法和、物理分析法（热分析法和X射线衍射法）射线衍射法）3、红外光谱法、红外光谱法4、核磁共振谱法、核磁共振谱法31/05/2024721、定义、定义包合物（包合物（Inclusion compound）系指一种分子系指一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内而形成的络被包嵌于另一种分子的空穴结构内而形成的络合物。合物。包包合合物物由由主主分分子子（host molecule）和和客客分分子子（guest molecule）两种组分组成。）两种组分组成。（一）概述（一）概述二、包合物二、包合物包合材料包合材料药物药物31/05/202473（一）概述（一）概述2、包合物的分类包合物的分类按主分子的构成分为：按主分子的构成分为：多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚；多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚；单分子包合物：环糊精；单分子包合物：环糊精；大分子包合物：葡聚糖凝胶。大分子包合物：葡聚糖凝胶。按主分子形成空穴的几何形状分为：按主分子形成空穴的几何形状分为：管形包合物；管形包合物；笼形包合物；笼形包合物；层状包合物。层状包合物。31/05/202474管形包合物管形包合物层状包合物层状包合物笼笼形形包包合合物物31/05/202475、特点特点提高药物的稳定性；提高药物的稳定性；增大药物的溶解度，提高药物的生物利用度；增大药物的溶解度，提高药物的生物利用度；掩盖药物的不良气味或味道，降低药物的刺激性与毒掩盖药物的不良气味或味道，降低药物的刺激性与毒副作用；副作用；使液态药物固体化，防止挥发性药物成分的散失。使液态药物固体化，防止挥发性药物成分的散失。（一）概述（一）概述31/05/202476环糊精环糊精胆酸胆酸淀粉淀粉纤维素纤维素蛋白质蛋白质核酸核酸（二）包合材料（二）包合材料 二、包合物二、包合物31/05/202477（二）包合材料（二）包合材料1 1、环糊精的结构与性质、环糊精的结构与性质环环糊糊精精（Cyclodextrin,CD）是是淀淀粉粉在在环环糊糊精精葡葡聚聚糖糖转转位位酶酶作作用用下下的的分分解解产产物物,是是由由612个个D-葡葡萄萄糖糖分分子子以以1,4-糖糖苷苷键键连连接接而而成成的的环环状状低低聚聚糖糖化化合物。合物。常常用用、三三种种环环糊糊精精（6、7、8个个葡葡萄萄糖糖单单元）。元）。31/05/202478（二）包合材料（二）包合材料2、-CD特征：空穴内径适合药物包合（包嵌）特征：空穴内径适合药物包合（包嵌）优势优势：1）包合性好；）包合性好；2）毒性小；）毒性小；3）随温度升高溶解度增加；）随温度升高溶解度增加；4）易代谢、吸收。）易代谢、吸收。31/05/202479二、包合物二、包合物（四）包合方法（四）包合方法1、饱和水溶液法、饱和水溶液法2、研磨法、研磨法3、超声波法、超声波法4、喷雾干燥或冷冻干燥法、喷雾干燥或冷冻干燥法31/05/202480二、包合物二、包合物X射线衍射法射线衍射法红外光谱法红外光谱法核磁共振法核磁共振法荧光光谱法荧光光谱法圆二色谱法圆二色谱法 热分析法热分析法薄层色谱法薄层色谱法紫外分光光度法紫外分光光度法相溶解法相溶解法（五）包合物的验证（五）包合物的验证31/05/20248131/05/202482