第十六章-肝功能不全.ppt

病理病理(bngl)生理学教研室生理学教研室第一页，共七十一页。病例病例:患者，男，患者，男，4848岁，不睡，有时大声哭叫，打骂家人，岁，不睡，有时大声哭叫，打骂家人，家人疑患者为精神病，要求住精神病科治疗。家人疑患者为精神病，要求住精神病科治疗。既往史：既往史：7 7年前发现有慢性肝炎年前发现有慢性肝炎(n yn)(n yn)。未愈。未愈。体检发现：体检发现：极不合作极不合作,T37.9，心率，心率 96次次/分，血压分，血压90/60mmHg，肝病面容，巩膜、皮肤黄染，面部及上胸部有数个蜘蛛肝病面容，巩膜、皮肤黄染，面部及上胸部有数个蜘蛛痣，大小鱼际发红，腹呈蛙腹状，腹壁静脉曲张，有明痣，大小鱼际发红，腹呈蛙腹状，腹壁静脉曲张，有明显移动性浊音，肝、脾触诊不满意，双下肢凹陷性水肿。显移动性浊音，肝、脾触诊不满意，双下肢凹陷性水肿。第二页，共七十一页。实验室检查：实验室检查：RBCRBC：4.24.210101212/L,Hb110g/L,WBC 5.0/L,Hb110g/L,WBC 5.010109 9/L/L，分类正常，分类正常，HBAg(+),HBAg(+),血清胆红素血清胆红素65mmol/L65mmol/L，白蛋，白蛋白白14.4g/L 14.4g/L 球蛋白球蛋白39.6g/L 39.6g/L 血氨血氨140140g/dLg/dL。住院当日突然呕血约住院当日突然呕血约150ml，血为暗红色、有血块、，血为暗红色、有血块、经止血不再呕血，但病人出现意识模糊，言语经止血不再呕血，但病人出现意识模糊，言语(yny)错错乱，继之昏迷。经乳果糖灌肠、静滴精氨酸，鼻饲左乱，继之昏迷。经乳果糖灌肠、静滴精氨酸，鼻饲左旋多巴，旋多巴，2天后神志恢复。给予足够热量，高维生素，天后神志恢复。给予足够热量，高维生素，低脂肪饮食，限制水、钠摄入量、病情逐渐稳定。低脂肪饮食，限制水、钠摄入量、病情逐渐稳定。诊断诊断(zhndun)？治疗治疗(zhlio)是否合适？是否合适？第三页，共七十一页。第一节第一节第四页，共七十一页。机体可出现机体可出现(chxin)黄疸、出血、感染、肾功黄疸、出血、感染、肾功能能障碍及脑性脑病等临床综合征。障碍及脑性脑病等临床综合征。肝功能不全肝功能不全(Hepatic insufficiency)各种各种(zhn)病因病因肝脏细胞严重肝脏细胞严重(ynzhng)损害损害代谢、分泌、合成、解毒、代谢、分泌、合成、解毒、免疫功能发生严重障碍免疫功能发生严重障碍肝功能衰竭肝功能衰竭(hepatic failure)第五页，共七十一页。肝脏肝脏(gnzng)疾病的常见病因疾病的常见病因营养性因素营养性因素(yn s)(yn s)：饥饿、摄入亚硝酸盐、黄曲霉菌等。：饥饿、摄入亚硝酸盐、黄曲霉菌等。生物性因素生物性因素:寄生虫、钩端螺旋体、细菌寄生虫、钩端螺旋体、细菌(xjn)(xjn)、病毒。、病毒。化学性因素化学性因素:如四氯化碳、氯仿、磷、锑、砷剂如四氯化碳、氯仿、磷、锑、砷剂 等，抗生素、中枢神经类药、麻醉等，抗生素、中枢神经类药、麻醉 剂等。慢性酒精中毒剂等。慢性酒精中毒遗传因素：肝豆状核变性、半乳糖血症等。遗传因素：肝豆状核变性、半乳糖血症等。免疫性因素：慢性活动性肝炎等。免疫性因素：慢性活动性肝炎等。第六页，共七十一页。肝脏细胞肝脏细胞(xbo)肝实质细胞（肝细胞肝实质细胞（肝细胞）肝脏肝脏肝非实质细胞：肝巨噬细胞（枯否细胞）、肝非实质细胞：肝巨噬细胞（枯否细胞）、肝星形细胞（贮脂细胞）、肝脏相关淋巴细肝星形细胞（贮脂细胞）、肝脏相关淋巴细胞（胞（Pit细胞）和肝窦内皮细胞。细胞）和肝窦内皮细胞。第七页，共七十一页。肝脏功能：肝脏功能：在物质代谢中的作用在物质代谢中的作用1、糖代谢、糖代谢2、脂类代谢、脂类代谢3、蛋白质代谢、蛋白质代谢4、维生素代谢、维生素代谢5、激素、激素(js)代谢中的作用代谢中的作用生物转化作用生物转化作用排泄作用排泄作用通过肝糖原的合成通过肝糖原的合成(hchng)、分解与糖异生来维持血糖的分解与糖异生来维持血糖的相对浓度。受胰岛素及胰高相对浓度。受胰岛素及胰高血糖素的调节血糖素的调节有助于脂类的消化、吸收；有助于脂类的消化、吸收；是脂肪酸分解、合成、改造及酮体是脂肪酸分解、合成、改造及酮体生成的主要场所；生成的主要场所；合成脂蛋白的主要场所；合成脂蛋白的主要场所；胆固醇代谢胆固醇代谢(dixi)的主要器官。的主要器官。合成多种血浆蛋白质，合成多种血浆蛋白质，氨基酸脱氨基、合成尿素解氨基酸脱氨基、合成尿素解氨毒氨毒吸收、贮存和转化作用吸收、贮存和转化作用主要通过灭活激素发主要通过灭活激素发挥调节作用挥调节作用非营养性物质在肝脏内，经过氧非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增质获得极性基团，增加水溶性，易于随胆汁或尿液加水溶性，易于随胆汁或尿液排出体外。排出体外。胆汁酸、胆红素等胆汁酸、胆红素等当肝内脂类含量超过肝重的当肝内脂类含量超过肝重的5%5%时，称为脂肪肝时，称为脂肪肝(fatty liver)(fatty liver)。第八页，共七十一页。那么肝功能障碍那么肝功能障碍(zhng i)(zhng i)时会出现什么时会出现什么？为什么？为什么？第九页，共七十一页。1 1、代谢障碍、代谢障碍、代谢障碍、代谢障碍Metabolic dysfunctionMetabolic dysfunction （1 1）糖代谢障碍）糖代谢障碍）糖代谢障碍）糖代谢障碍表现：低血糖表现：低血糖表现：低血糖表现：低血糖HypoglycemiaHypoglycemia 机制机制机制机制(jzh)(jzh)：（1 1）大量肝细胞坏死，肝糖原储备减少；）大量肝细胞坏死，肝糖原储备减少；）大量肝细胞坏死，肝糖原储备减少；）大量肝细胞坏死，肝糖原储备减少；（2 2）肝细胞内质网上葡萄糖）肝细胞内质网上葡萄糖）肝细胞内质网上葡萄糖）肝细胞内质网上葡萄糖-6-6-磷酸酶活性磷酸酶活性磷酸酶活性磷酸酶活性 降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍；降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍；降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍；降低，肝糖原转变为葡萄糖过程障碍；（3 3）肝细胞灭活胰岛素的功能降低。）肝细胞灭活胰岛素的功能降低。）肝细胞灭活胰岛素的功能降低。）肝细胞灭活胰岛素的功能降低。第十页，共七十一页。（2）蛋白代谢蛋白代谢(dixi)障碍：障碍：表现：低白蛋白血症表现：低白蛋白血症Hypoproteinemia （血浆胶体渗透压下降，运输功能下降）（血浆胶体渗透压下降，运输功能下降）机制：肝细胞合成白蛋白机制：肝细胞合成白蛋白albumin的能力下降的能力下降第十一页，共七十一页。2、水、电解质代谢紊乱、水、电解质代谢紊乱(wnlun)（1）肝性腹水）肝性腹水机制：机制：门脉高压门脉高压血浆胶体渗透压下降血浆胶体渗透压下降淋巴回流受阻淋巴回流受阻钠水潴留钠水潴留肾小球滤过率肾小球滤过率GFR下降下降醛固酮增多醛固酮增多心房利钠肽降低心房利钠肽降低第十二页，共七十一页。（2）电解质代谢紊乱）电解质代谢紊乱 低钾血症低钾血症Hypokalemia,机制：肝细胞对醛固酮的灭活能力下降；机制：肝细胞对醛固酮的灭活能力下降；肝性腹水时，有效循环血量肝性腹水时，有效循环血量醛固酮分泌醛固酮分泌(fnm)低钠血症低钠血症hyponatremia机制：有效循环血量机制：有效循环血量ADH的分泌的分泌和灭活和灭活水潴留水潴留稀释性低钠血症稀释性低钠血症钠水潴留钠水潴留稀释性低钠血症稀释性低钠血症低低Na+血症时，水进入细胞内，引起细胞水肿。血症时，水进入细胞内，引起细胞水肿。第十三页，共七十一页。3、胆汁分泌和排泄障碍、胆汁分泌和排泄障碍表现：黄疸表现：黄疸jaundice 机制：机制：（1）白蛋白降低，非脂型胆红素的运输障碍）白蛋白降低，非脂型胆红素的运输障碍（2）肝脏对非脂型胆红素摄取、结合障碍；肝脏对非脂型胆红素摄取、结合障碍；（3）肝细胞转化非脂型胆红素的能力下降肝细胞转化非脂型胆红素的能力下降(xijing)；（4）肝脏对胆汁排泄障碍。肝脏对胆汁排泄障碍。表现：胆汁淤滞表现：胆汁淤滞Intrahepaticcholestasis 机制：胆汁酸（胆汁酸是胆汁流的重要驱动机制：胆汁酸（胆汁酸是胆汁流的重要驱动力）的摄入、运载、排泄障碍。力）的摄入、运载、排泄障碍。第十四页，共七十一页。第十五页，共七十一页。4、凝血与纤溶障碍、凝血与纤溶障碍表现：诱发表现：诱发DIC机制：凝血因子合成减少机制：凝血因子合成减少 重要的抗凝物质（蛋白重要的抗凝物质（蛋白(dnbi)C、抗凝血酶、抗凝血酶）合成下降）合成下降 纤溶酶原、抗纤溶酶合成下降纤溶酶原、抗纤溶酶合成下降 激活的凝血因子和纤溶酶原激活物灭活减少激活的凝血因子和纤溶酶原激活物灭活减少第十六页，共七十一页。5、生物转化功能障碍、生物转化功能障碍（1）药物代谢障碍）药物代谢障碍（2）解毒功能障碍）解毒功能障碍（3）激素灭活功能）激素灭活功能(gngnng)减弱减弱1、很多药物可损害肝细胞，同时损害的肝细、很多药物可损害肝细胞，同时损害的肝细胞也降低了对药物的代谢能力；胞也降低了对药物的代谢能力；2、白蛋白减少，血中游离、白蛋白减少，血中游离(yul)的药物增多；的药物增多；3、肝硬化侧支循环的建立使药物免于被细胞、肝硬化侧支循环的建立使药物免于被细胞代谢。代谢。肝脏的解毒功能肝脏的解毒功能(gngnng)降低及侧支降低及侧支循环的建立循环的建立灭活胰岛素、醛固酮、抗利尿激素、雌激素的灭活胰岛素、醛固酮、抗利尿激素、雌激素的能力下降能力下降第十七页，共七十一页。（二）肝枯否细胞与肠源性内毒素血症（二）肝枯否细胞与肠源性内毒素血症：1、来源：枯否细胞存在于肝窦内的巨噬细胞，来源于、来源：枯否细胞存在于肝窦内的巨噬细胞，来源于骨髓及血液中的单核细胞骨髓及血液中的单核细胞2、作用：、作用：（1）吞噬、清除来自肠道的异物、病毒细菌等）吞噬、清除来自肠道的异物、病毒细菌等（2）监视、抑制、杀伤肿瘤）监视、抑制、杀伤肿瘤(zhngli)细胞细胞（3）清除衰老、破碎的红细胞）清除衰老、破碎的红细胞3、对肝细胞的损害、对肝细胞的损害（Kupffer细胞被激活）细胞被激活）（1）产生活性氧杀灭细菌，同时可损害肝细胞；产生活性氧杀灭细菌，同时可损害肝细胞；（2）可产生一系列生物活性物质和各种细胞因子，损伤肝脏）可产生一系列生物活性物质和各种细胞因子，损伤肝脏（3）释放组织因子，启动凝血系统）释放组织因子，启动凝血系统4、肠源性内毒素血症、肠源性内毒素血症1、肝脏枯否细胞吞噬功能障碍；肝脏枯否细胞吞噬功能障碍；2、门门-体分流使肠道毒素体分流使肠道毒素(ds)直接进入体循环；直接进入体循环；3、内毒素从结肠漏出过多内毒素从结肠漏出过多4、肠道内毒素吸收过多肠道内毒素吸收过多5、内毒素的清除减少内毒素的清除减少第十八页，共七十一页。（三）肝星形细胞与肝纤维化（三）肝星形细胞与肝纤维化1、作用：、作用：肝星形细胞沿肝窦内皮细胞的外侧面伸出树枝状突起，肝星形细胞沿肝窦内皮细胞的外侧面伸出树枝状突起，包围肝窦内皮细胞，也与肝细胞相连。其胞体可以舒包围肝窦内皮细胞，也与肝细胞相连。其胞体可以舒缩，使肝窦内径缩，使肝窦内径(nijn)发生改变调节肝窦血流。发生改变调节肝窦血流。2、肝硬化的形成：、肝硬化的形成：正常肝脏，星形细胞处于静止期，肝脏受损后，在坏正常肝脏，星形细胞处于静止期，肝脏受损后，在坏死灶内及周边区星形细胞被活化，使肝脏纤维化。死灶内及周边区星形细胞被活化，使肝脏纤维化。第十九页，共七十一页。（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍（四）肝窦内皮细胞与肝功能障碍特点：可产生抗凝因子，但其血栓调节蛋白表达低下，特点：可产生抗凝因子，但其血栓调节蛋白表达低下，易凝血。缺乏基底膜，并有许多小孔，有利于物质交易凝血。缺乏基底膜，并有许多小孔，有利于物质交换换(jiohun)。肝窦内皮细胞损伤，产生一些生物活性物质和细胞因肝窦内皮细胞损伤，产生一些生物活性物质和细胞因子，造成肝细胞损害子，造成肝细胞损害第二十页，共七十一页。（五）肝脏（五）肝脏(gnzng)相关淋巴细胞与肝功能障碍相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞肝脏相关淋巴细胞(liver-associatedlymphocytes,LAL)粘附在肝窦壁的淋巴细胞，其中含有穿孔素、粘附在肝窦壁的淋巴细胞，其中含有穿孔素、蛋白聚糖分子等物质。蛋白聚糖分子等物质。慢性肝炎时，慢性肝炎时，LAL可通过粘附分子粘附于可通过粘附分子粘附于肝窦内皮细胞和肝细胞，可杀伤携带病毒肝窦内皮细胞和肝细胞，可杀伤携带病毒的肝细胞，也可对肝脏造成一定的损伤。的肝细胞，也可对肝脏造成一定的损伤。第二十一页，共七十一页。腹水腹水(fshu)第二十二页，共七十一页。第二节第二节 肝性脑病肝性脑病 （hepatic encephalopathy)hepatic encephalopathy)概念、分类、分期概念、分类、分期 发病机制发病机制 影响肝性脑病发生的因素影响肝性脑病发生的因素 肝性脑病治疗肝性脑病治疗(zhlio)(zhlio)的病理生理学基础的病理生理学基础第二十三页，共七十一页。一、概念、分类与分期一、概念、分类与分期(fn q)(fn q)1 1、概念：、概念：肝性脑病（肝性脑病（hepatic encephalopathy)hepatic encephalopathy)：继发于严重：继发于严重肝病的一系列神经精神综合征。肝病的一系列神经精神综合征。2 2、分类：、分类：可分为内源性和外源性。可分为内源性和外源性。或分为急性、亚急性及慢性或分为急性、亚急性及慢性3 3、分期、分期第一期（前驱期）：轻微的精神神经症状，少数人可出第一期（前驱期）：轻微的精神神经症状，少数人可出现扑翼样震颤。现扑翼样震颤。第二期（昏迷前期）：精神症状比较明显，精神错乱、第二期（昏迷前期）：精神症状比较明显，精神错乱、睡眠障碍、行为失常，扑翼样震颤极易引出并波及大关睡眠障碍、行为失常，扑翼样震颤极易引出并波及大关节。病理反射多（节。病理反射多（+），脑电图异常。），脑电图异常。第三期（昏睡期）：有明显昏睡和精神错乱，肌张力增高，第三期（昏睡期）：有明显昏睡和精神错乱，肌张力增高，木僵，病理反射（木僵，病理反射（+），脑电图异常。），脑电图异常。第四期（昏迷期）：完全丧失神志第四期（昏迷期）：完全丧失神志(shnzh)，不能唤醒。，不能唤醒。第二十四页，共七十一页。肝性脑病各期的临床表现肝性脑病各期的临床表现性格性格(xngg)、行为改变、行为改变扑翼样震颤扑翼样震颤(zhnchn)精神失常、意识精神失常、意识(ysh)障障碍碍昏迷昏迷第二十五页，共七十一页。二二.肝性脑病的肝性脑病的发病发病(f bng)(f bng)机制机制氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说GABAGABA学说学说综合学说综合学说.第二十六页，共七十一页。第二十七页，共七十一页。氨中毒氨中毒(zhng d)(zhng d)(ammonia intoxication)(ammonia intoxication)学说学说 提出这一学说的依据：提出这一学说的依据：1.肝硬化患者高蛋白饮食或摄入较多含氮物质肝硬化患者高蛋白饮食或摄入较多含氮物质（铵盐、尿素）易诱发肝性脑病（铵盐、尿素）易诱发肝性脑病;2.大约有大约有80%肝性脑病患者血氨升高。说明血氨肝性脑病患者血氨升高。说明血氨升高与肝性脑病的发生有密切关系。升高与肝性脑病的发生有密切关系。3.用降低血氨的办法，脑病缓解；用降低血氨的办法，脑病缓解；4.给门体分流术后的狗喂饲肉食，可诱发肝性脑给门体分流术后的狗喂饲肉食，可诱发肝性脑病。病。提出提出“氨中毒学说氨中毒学说”第二十八页，共七十一页。血氨的来源与去路：血氨的来源与去路：肠道细菌肠道细菌(xjn)(xjn)门静脉门静脉1.1.肠道食物蛋白肠道食物蛋白 NH NH3 3 尿素尿素 肾脏排出肾脏排出 2.2.肌肉收缩时其中腺苷酸分解可产肌肉收缩时其中腺苷酸分解可产NHNH3 33.3.肾肾(肾小管上皮细胞的谷氨酰胺分解产生肾小管上皮细胞的谷氨酰胺分解产生)鸟氨酸循环鸟氨酸循环(xnhun)(xnhun)肝肝第二十九页，共七十一页。氨的生成氨的生成(shnchn)与清除示意图与清除示意图氨基酸氨基酸尿素尿素(nios)鸟氨酸鸟氨酸循环循环(xnhun)肠肠肌肉肌肉血血肝肝肾肾NH3的生成的生成NH3的清除的清除第三十页，共七十一页。1 1.血氨水平升高的原因血氨水平升高的原因（1 1）尿毒合成不足）尿毒合成不足,氨的清除不足氨的清除不足 肝功能障碍，肝内酶系统损害，使鸟肝功能障碍，肝内酶系统损害，使鸟氨酸循环受阻，氨酸循环受阻，NHNH3 3转变为尿素的过程障转变为尿素的过程障碍；碍；ATPATP供应减少；侧枝供应减少；侧枝(czh)(czh)循环形成、门循环形成、门-体体分流术，使分流术，使NHNH3 3绕过肝脏入血。绕过肝脏入血。第三十一页，共七十一页。（2 2）氨的产生过多）氨的产生过多 上消化道出血上消化道出血 肠道细菌肠道细菌 血液蛋白质血液蛋白质 NH NH3 3 肝硬化时胃肠道功能肝硬化时胃肠道功能(gngnng)(gngnng)紊乱，未消化的蛋紊乱，未消化的蛋白质白质 细菌生长活跃，产细菌生长活跃，产NHNH3 3 合并肝肾综合征合并肝肾综合征 血尿素血尿素 弥散到胃肠道弥散到胃肠道 尿素酶尿素酶 尿素尿素 NH NH3 3 肌肉震颤产生肌肉震颤产生NHNH3 3 .第三十二页，共七十一页。血氨升高血氨升高(shno)的原因的原因脑脑清除清除(qngch)不不足足生成生成(shnchn)增多增多鸟氨酸鸟氨酸循环循环NH3肠细菌肠细菌尿素尿素氨基酸氨基酸尿素酶尿素酶尿素尿素第三十三页，共七十一页。2.2.氨对脑组织的毒性作用氨对脑组织的毒性作用正常正常NHNH3 3在血液中（弱酸）以在血液中（弱酸）以NHNH4 4+存在，不易通过血脑屏障，存在，不易通过血脑屏障，当当NHNH3 3后后NHNH3 3可自由通过血脑屏障，另外当通透性增高时可自由通过血脑屏障，另外当通透性增高时NHNH3 3也也可易通过血脑屏障。可出现以下作用：可易通过血脑屏障。可出现以下作用：（1 1）干扰脑组织的能量代谢：）干扰脑组织的能量代谢：主要是干扰葡萄糖生物氧化主要是干扰葡萄糖生物氧化(ynghu)(ynghu)的正常进行。的正常进行。第三十四页，共七十一页。氨对脑组织的毒性氨对脑组织的毒性(d xn)作用作用第三十五页，共七十一页。NH3+a-酮戊二酸酮戊二酸NH3+谷氨酸谷氨酸谷氨酰胺谷氨酰胺消耗消耗(xioho)a-酮戊二酸：酮戊二酸：ATP消耗消耗NADH：ATP消耗消耗ATP：ATP NADHATP第三十六页，共七十一页。(2)使脑内神经递质发生改变使脑内神经递质发生改变（谷氨酸、乙酰胆碱等兴奋性递质减少；谷氨酰胺、（谷氨酸、乙酰胆碱等兴奋性递质减少；谷氨酰胺、r-氨基丁酸等抑制性递质增多）氨基丁酸等抑制性递质增多）1）氨抑制丙酮酸氧化氨抑制丙酮酸氧化(ynghu)脱羧过程脱羧过程丙酮酸丙酮酸乙酰乙酰COA+胆碱胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱NH3第三十七页，共七十一页。r-氨基丁酸转氨酶氨基丁酸转氨酶3）r-氨基丁酸氨基丁酸琥珀酸琥珀酸谷氨酸谷氨酸NH32）NH3 +谷氨酸谷氨酸 谷氨酰胺谷氨酰胺第三十八页，共七十一页。K+Na+NH3NH3（3 3）氨对神经细胞膜的抑制作用）氨对神经细胞膜的抑制作用 1 1）氨干扰神经细胞膜氨干扰神经细胞膜NaNa+-K K+ATPATP酶活性，酶活性，2 2）氨可与钾离子竞争氨可与钾离子竞争(jngzhng)(jngzhng)通过细胞膜上，细胞内缺钾。通过细胞膜上，细胞内缺钾。第三十九页，共七十一页。用氨中毒学说难以解释的事实：用氨中毒学说难以解释的事实：1、肝性昏迷患者、肝性昏迷患者(hunzh)约约20%血氨是正常的，有的肝血氨是正常的，有的肝硬硬化患者血氨很高但不发生昏迷化患者血氨很高但不发生昏迷2、有些病人在昏迷初期血氨虽然明显升高，但经、有些病人在昏迷初期血氨虽然明显升高，但经处理后血氨转为正常时症状无好转处理后血氨转为正常时症状无好转3、暴发性肝炎病人，减氨疗法无效果、暴发性肝炎病人，减氨疗法无效果第四十页，共七十一页。第四十一页，共七十一页。假性神经递质学说假性神经递质学说(falseneurotransmitterhepothesis)由于由于Parkes在在1970年报道左旋多巴治疗年报道左旋多巴治疗肝性昏迷获得成功，其后肝性昏迷获得成功，其后Fischer等提出假性等提出假性神经递质学说。该学说认为，肝性脑病的发神经递质学说。该学说认为，肝性脑病的发生是由于假神经递质在网状结构的神经突触生是由于假神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍障碍(zhngi)，从而引起神经系统的功能障碍，从而引起神经系统的功能障碍(zhngi)。第四十二页，共七十一页。网状结构网状结构位于中枢神经系统的中轴位位于中枢神经系统的中轴位置，对维持大脑皮层置，对维持大脑皮层(dno-pcng)兴奋和醒觉有兴奋和醒觉有特殊作用。特殊作用。第四十三页，共七十一页。脑干网状结构的主要机能脑干网状结构的主要机能1.1.觉醒与觉醒与睡眠睡眠的调节的调节2.2.注意力注意力3.3.调节肌肉张力调节肌肉张力4.4.呼吸调节呼吸调节 5.5.心血管反射心血管反射(fnsh)(fnsh)中枢中枢6.6.呕吐中枢呕吐中枢病变时可能出现的临床表现病变时可能出现的临床表现1.1.意识障碍意识障碍2.2.幻觉幻觉3.3.眩晕眩晕4.4.眼球运动障碍眼球运动障碍5.5.循环功能障碍循环功能障碍6.6.呼吸呼吸(hx)(hx)功能障碍功能障碍7.7.呃逆呃逆第四十四页，共七十一页。多巴胺多巴胺去甲去甲(qji)肾上腺素肾上腺素苯乙醇胺苯乙醇胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺脑干网状结构脑干网状结构觉醒觉醒(juxng)觉醒觉醒(juxng)障碍障碍嗜睡嗜睡昏迷昏迷竞争竞争皮层皮层网状结构示意图网状结构示意图生理生理肝性脑病肝性脑病第四十五页，共七十一页。正常正常(zhngchng)及假神经递质及假神经递质去甲去甲(qji)肾上腺肾上腺素素苯苯乙醇胺乙醇胺多巴胺多巴胺羟苯羟苯乙醇胺乙醇胺第四十六页，共七十一页。肠肠苯丙氨酸苯丙氨酸酪氨酸酪氨酸苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺酪胺酪胺单胺氧化酶单胺氧化酶氧化氧化(ynghu)分解分解侧侧枝枝循循环环肝肝血液血液(xuy)脑脑酪胺酪胺苯乙胺苯乙胺羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺苯乙醇胺苯乙醇胺-羟化酶羟化酶第四十七页，共七十一页。第四十八页，共七十一页。正常情况正常情况(qngkung)下下血浆支链氨基酸血浆支链氨基酸(BCAA):亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸(AAA):苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸BCAA/AAA=3-3.5。肝性脑病时肝性脑病时BCAA/AAA=0.6-1.2。第四十九页，共七十一页。.为什么比值降低为什么比值降低(jingd)呢？呢？().肝功能障碍时肝功能障碍时,对胰岛素的灭活减少。对胰岛素的灭活减少。胰岛素胰岛素肌肉分解、利用肌肉分解、利用BCAA()肝功能障碍胰高血糖素灭活减少，肝功能障碍胰高血糖素灭活减少，胰高血糖素胰高血糖素组织蛋白分解代谢组织蛋白分解代谢使大量使大量AAA从肝脏和肌肉释放入血从肝脏和肌肉释放入血().肝功能障碍肝功能障碍,AAA在肝转化能力在肝转化能力BCAAAAAAAA第五十页，共七十一页。2.氨基酸失衡氨基酸失衡(shhn)与肝性脑病与肝性脑病支链氨基酸与芳香族氨基酸支链氨基酸与芳香族氨基酸同一个载体同一个载体第五十一页，共七十一页。支链氨基酸支链氨基酸芳香族氨基酸芳香族氨基酸苯丙氨酸苯丙氨酸苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸芳香族氨基芳香族氨基(nj)酸脱羧酶酸脱羧酶酪胺酪胺-羟化酶羟化酶羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺酪氨酸酪氨酸羟化酶羟化酶多巴多巴多巴胺多巴胺去甲去甲(qji)肾上腺素肾上腺素多巴多巴脱羧酶脱羧酶-羟羟化酶化酶色氨酸色氨酸5-5-羟色胺羟色胺血浆血浆(xujing)色氨酸羟色氨酸羟化酶化酶脑脑苯丙氨酸羟化酶苯丙氨酸羟化酶血脑屏障血脑屏障第五十二页，共七十一页。假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡学说不能解释的现象不能解释的现象1、在动物实验中，使正常大鼠脑的多巴胺和去甲肾上腺、在动物实验中，使正常大鼠脑的多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍然清醒素减少，动物仍然清醒(qngxng)。2、慢性肝病患者、慢性肝病患者BCAA/AAA比值均低于正常。比值均低于正常。3、给某些肝性脑病的肝硬化患者输注、给某些肝性脑病的肝硬化患者输注BCAA，脑病未见明，脑病未见明显改善。显改善。第五十三页，共七十一页。第五十四页，共七十一页。1980年在家兔实验性肝性脑年在家兔实验性肝性脑病中发现血清病中发现血清(xuqng)GABA水平升高，水平升高，在发生肝性脑病的动物和患者均在发生肝性脑病的动物和患者均发现发现GABA受体数量增多。受体数量增多。第五十五页，共七十一页。血清血清GABA主要来源于肠道，经门静脉入主要来源于肠道，经门静脉入肝被清除。肝被清除。正常情况下，血清正常情况下，血清GABA不能通过血脑屏不能通过血脑屏障，但实验发现障，但实验发现(fxin)肝功能衰竭（血脑屏障通肝功能衰竭（血脑屏障通透性增强）时透性增强）时GABA通过血脑屏障进入脑通过血脑屏障进入脑组织增多。进入脑组织的组织增多。进入脑组织的GABA与突触前与突触前后神经元的特异性后神经元的特异性GABA受体相结合而发受体相结合而发挥其抑制作用挥其抑制作用.第五十六页，共七十一页。肠 Cl-GABA脑神经元突脑神经元突触前后触前后(qinhu)膜上膜上GABA受体受体血脑屏障血脑屏障第五十七页，共七十一页。（五）其它（五）其它(qt)神经毒质在肝性脑病中的作用神经毒质在肝性脑病中的作用1、含硫氨基酸、含硫氨基酸含硫化合物含硫化合物肝肝解解毒毒(jid)升高升高(shno)可可从呼吸道排出从呼吸道排出肝臭肝臭抑制尿抑制尿素合成素合成抑制线粒体抑制线粒体的呼吸过程的呼吸过程抑制抑制Na-K-ATP酶活性酶活性肠道细菌肠道细菌严重肝病严重肝病正常正常第五十八页，共七十一页。2、脂肪酸、脂肪酸肝清除肝清除(qngch)抑制抑制(yzh)神经细胞神经细胞Na-K-ATP酶活酶活性性3、酪氨酸、酪氨酸酚酚肝解毒肝解毒(jid)4、色氨酸、色氨酸吲哚、甲基吲哚吲哚、甲基吲哚肝解毒肝解毒正常正常严重肝病严重肝病可引起肝性脑病可引起肝性脑病第五十九页，共七十一页。三、肝性脑病的影响三、肝性脑病的影响(yngxing)因素因素第六十页，共七十一页。1、氮的负荷增加、氮的负荷增加外源：上消化出血，过量蛋白饮食，输血外源：上消化出血，过量蛋白饮食，输血(shxu)内源：肝肾综合征等所致的氮质血症、低钾性内源：肝肾综合征等所致的氮质血症、低钾性碱中毒或呼吸性碱中毒、便秘、感染等碱中毒或呼吸性碱中毒、便秘、感染等内源性氮负荷过重内源性氮负荷过重第六十一页，共七十一页。2、血脑屏障通透性增加、血脑屏障通透性增加TNF-可使血可使血脑脑屏障内皮屏障内皮细细胞骨架重胞骨架重组组，使，使其通透性增高其通透性增高(znggo)。IL-6也可使血也可使血脑脑屏障的通透性，增屏障的通透性，增强强氨的弥散氨的弥散效果效果严严重肝病患者合并的高碳酸血症、脂肪酸以及重肝病患者合并的高碳酸血症、脂肪酸以及饮饮酒等也可使血酒等也可使血脑脑屏障通透性增高屏障通透性增高第六十二页，共七十一页。3、脑敏感性增高、脑敏感性增高严重严重(ynzhng)肝病患者，体内各种神经毒质增肝病患者，体内各种神经毒质增多，在毒性物质的作用下，脑对药物或氨等毒多，在毒性物质的作用下，脑对药物或氨等毒性物质的敏感性增高。因而当使用止痛、镇静、性物质的敏感性增高。因而当使用止痛、镇静、麻醉以及氯化铵等药物时，则易诱发肝性脑病。麻醉以及氯化铵等药物时，则易诱发肝性脑病。感染、缺氧、电解质紊乱等也可增强脑对毒感染、缺氧、电解质紊乱等也可增强脑对毒性物质的而诱发肝性脑病性物质的而诱发肝性脑病第六十三页，共七十一页。四、四、肝性脑病防治的病理生理基础肝性脑病防治的病理生理基础（一）防止诱因（一）防止诱因1、减少氮负荷：严格控制蛋白摄入量氮负荷，以糖、减少氮负荷：严格控制蛋白摄入量氮负荷，以糖为主供应能量。为主供应能量。2、避免饮食粗糙质硬，防止上消化道大出血。、避免饮食粗糙质硬，防止上消化道大出血。3、防止便秘，以减少肠道有毒物质进入体内、防止便秘，以减少肠道有毒物质进入体内4、注意预防因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发、注意预防因利尿、放腹水、低血钾等情况诱发(yuf)肝肝性脑病性脑病5、由于患者血脑屏障通透性增强、脑敏感性增高，、由于患者血脑屏障通透性增强、脑敏感性增高，用药要慎重。用药要慎重。第六十四页，共七十一页。（二）降低血氨：（二）降低血氨：1、口服乳果糖：一方面导泻，减少毒、口服乳果糖：一方面导泻，减少毒素产生和吸收素产生和吸收(xshu)。另一方面肠道。另一方面肠道PH，NH3NH4+，吸引血，吸引血NH3向向肠道扩散。肠道扩散。2、纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，特别、纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，特别是要注意纠正碱中毒是要注意纠正碱中毒3、应用谷氨酸结合氨、精氨酸维持鸟氨酸、应用谷氨酸结合氨、精氨酸维持鸟氨酸循环，降低血氨。循环，降低血氨。4、口服新霉素等抑制肠道细菌，减少产氨。、口服新霉素等抑制肠道细菌，减少产氨。第六十五页，共七十一页。（三）其他治疗措施（三）其他治疗措施(cush)可口服或静注以支链氨基酸为主的氨基酸混可口服或静注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，纠正氨基酸的不平衡。可给左旋多巴，促合液，纠正氨基酸的不平衡。可给左旋多巴，促进患者清醒。进患者清醒。临床上也配合采取一些保护脑细胞功能、维临床上也配合采取一些保护脑细胞功能、维持呼吸畅、防止脑水肿等措施。持呼吸畅、防止脑水肿等措施。（四）肝移植（四）肝移植第六十六页，共七十一页。第三节第三节肝肾综合征肝肾综合征（hepatorenalsyndrome,HRS）概念：是指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，概念：是指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭肾功能衰竭一、病因和类型：一、病因和类型：各种类型的严重肝病，均可导各种类型的严重肝病，均可导肝肝肾综合征。肾综合征。但多数情况下为肝性功能性肾功能衰竭，如持续但多数情况下为肝性功能性肾功能衰竭，如持续时间长则可引起时间长则可引起(ynq)急性肾小管坏死，引起急性肾小管坏死，引起(ynq)肝性器质性肾功能衰竭。肝性器质性肾功能衰竭。第六十七页，共七十一页。二、肝肾综合征的发病二、肝肾综合征的发病(fbng)机制机制1、肾交感神经张力增高、肾交感神经张力增高2、肾素、肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统激活醛固酮系统激活3、激肽系统活动异常、激肽系统活动异常4、前列腺素、白三烯的作用、前列腺素、白三烯的作用5、内皮素、内皮素-16、内毒素血症、内毒素血症7、假性神经递、假性神经递质的作用质的作用肾血流量肾血流量肝衰肾素灭肝衰肾素灭活减少活减少(jinsho)，肾血，肾血管收缩管收缩有效循环血减少有效循环血减少（肝硬化晚期大（肝硬化晚期大量腹水形成或放量腹水形成或放腹水；上消化大腹水；上消化大道出血；大量利道出血；大量利尿；血管扩张。）尿；血管扩张。）交感交感-肾上腺髓质肾上腺髓质系统兴奋，儿茶系统兴奋，儿茶酚归增多，使肾酚归增多，使肾小动脉收缩小动脉收缩(shusu)，滤过率下降。，滤过率下降。肾脏可产生肾脏可产生PGs，其中，其中PGE2、PGI2、PGA2有舒有舒张血管的作用，张血管的作用，TXA2有有收缩血管的作用。肾病收缩血管的作用。肾病综合征患者综合征患者PGs减少，减少，而而TXA2增多。白三烯也增多。白三烯也增多。增多。第六十八页，共七十一页。参考书：参考书：1.1.赵克森，金丽娟主编赵克森，金丽娟主编 病理生理学人民军医出版社病理生理学人民军医出版社 北京北京(bi(bi jnjn)第一版第一版19991999年年4 4月月2.2.王迪汛，金惠铭主编人体病理生理学人民卫生出版社北京王迪汛，金惠铭主编人体病理生理学人民卫生出版社北京 第二第二版版20022002年年8 8月月3.3.金惠铭主编金惠铭主编 病理生理学病理生理学 人民卫生出版社人民卫生出版社 北京北京 第五版第五版 2001 2001年年2 2月月4.4.陈主初主编陈主初主编 病理生理学病理生理学 人民卫生出版社人民卫生出版社 北京北京 第一版第一版 2001 2001年年8 8月月5.5.吴其夏，余应年，卢建主编新编病理生理学中国协和医科大吴其夏，余应年，卢建主编新编病理生理学中国协和医科大学出版社学出版社 北京北京 第一版，第一版，19991999年年9 9月月6.6.朱妙章主编大学生理学高等教育出版社朱妙章主编大学生理学高等教育出版社 北京北京 第五版第五版20022002年年3 3月月第六十九页，共七十一页。思考题：思考题：1肝性脑病的概念是什么？2血氨增高的原因有哪些(n(n xi)xi)？3氨对脑的毒性作用表现在哪些方面？4简述假性神经递质与肝性昏迷的关系。5简述芳香族氨基酸与肝性昏迷的关系。6影响肝性脑病的因素有哪些？第七十页，共七十一页。内容(nirng)总结肝功能不全。机制：胆汁酸（胆汁酸是胆汁流的重要驱动。1、很多药物可损害肝细胞，同时损害的肝细。（1）尿毒合成不足,氨的清除不足。2）氨可与钾离子竞争通过细胞膜上，细胞内缺钾。TNF-可使血脑屏障内皮细胞骨架重组，使其通透性增高。（一）防止诱因1、减少(jinsho)氮负荷：严格控制蛋白摄入量氮负荷，以糖。概念：是指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾功能衰竭。6影响肝性脑病的因素有哪些第七十一页，共七十一页。