学术讨论—Ph-急性淋巴细胞分析.ppt

Ph+急性淋巴细胞白血病的治疗急性淋巴细胞白血病的治疗(zhlio)策策略略军事医学科学院附属医院军事医学科学院附属医院(yyun)全军造血干细胞移植中心全军造血干细胞移植中心胡亮钉胡亮钉第一页，共三十五页。前前 言言 Ph/BCR-ABL阳性阳性ALL是成人是成人ALL中最常见和到目前为止预中最常见和到目前为止预后最差的亚型。后最差的亚型。TKI联合联合(linh)化疗显著改善了该亚型的预后，疗效的改善不仅是化疗显著改善了该亚型的预后，疗效的改善不仅是TKI的作用，而是包括化疗、的作用，而是包括化疗、SCT、二代、二代TKI、分子检测等整、分子检测等整体治疗方案的共同作用。体治疗方案的共同作用。面临难题：面临难题：1）快速发生的对）快速发生的对TKI的耐药；的耐药；2）Ph+ALL发病率随年龄增长而增加，发病率随年龄增长而增加，部分患者无法进行部分患者无法进行allo SCT。第二页，共三十五页。疾疾 病病 分分 布布第三页，共三十五页。主主 要要 问问 题题1、诱导诱导(yudo)(yudo)和巩固治疗和巩固治疗2 2、维持治疗、维持治疗3 3、针对、针对CNSCNS的治疗的治疗4 4、干细胞移植、干细胞移植5 5、微小残留病的临床意义、微小残留病的临床意义6 6、儿童、儿童Ph+ALLPh+ALL患者的治疗患者的治疗7 7、TKITKI耐药机制耐药机制第四页，共三十五页。1.诱导和巩固诱导和巩固(gngg)治疗治疗 在伊马替尼与化疗联合的过程中试用了许多方案。最初的方案是伊在伊马替尼与化疗联合的过程中试用了许多方案。最初的方案是伊马替尼与化疗交替给药的，之后采用同时给药，也试验过伊马替尼与马替尼与化疗交替给药的，之后采用同时给药，也试验过伊马替尼与较低强度的化疗联合，以观察是否能减轻治疗相关毒性，或序贯给药。较低强度的化疗联合，以观察是否能减轻治疗相关毒性，或序贯给药。在缺乏在缺乏(quf)(quf)随机研究的情况下进行比较，各诱导方案的结果类似，随机研究的情况下进行比较，各诱导方案的结果类似，CRCR率都超过率都超过90%-95%90%-95%。第五页，共三十五页。伊马替尼联合化疗伊马替尼联合化疗(hu lio)(hu lio)治疗治疗Ph+Ph+急淋疗效比较急淋疗效比较第六页，共三十五页。1.诱导和巩固诱导和巩固(gngg)治疗治疗 1.11.1年轻患者应用伊马替尼与化疗联合方案年轻患者应用伊马替尼与化疗联合方案 当前年轻患者的标准当前年轻患者的标准(biozhn)(biozhn)方案为方案为4-54-5种在种在ALLALL治疗中有代表性治疗中有代表性的细胞毒药物，加上每日的细胞毒药物，加上每日400mg-800mg400mg-800mg伊马替尼。伊马替尼。CRCR超过超过90%90%；总；总严重毒性发生率与以往单用化疗无差别。随访时间尚短（严重毒性发生率与以往单用化疗无差别。随访时间尚短（1-21-2年）年），预期，预期OS36%-76%OS36%-76%与历史对照，加入伊马替尼后的优势明显，但长与历史对照，加入伊马替尼后的优势明显，但长期疗效尚难评估，因为大多数患者在第一次缓解后就进行了干细胞期疗效尚难评估，因为大多数患者在第一次缓解后就进行了干细胞移植，这也是早期复发率较低的可能原因之一。移植，这也是早期复发率较低的可能原因之一。第七页，共三十五页。伊马替尼联合伊马替尼联合Hyper-CVAD+/-SCTHyper-CVAD+/-SCT治疗治疗CR1CR1（年龄（年龄6060岁）患者岁）患者(hunzh)(hunzh)疗效疗效第八页，共三十五页。1.诱导诱导(yudo)和巩固治疗和巩固治疗1.2 1.2 老年患者含伊马替尼联合化疗老年患者含伊马替尼联合化疗(hu lio)(hu lio)方案的应用方案的应用 为了减小高强度化疗在老年为了减小高强度化疗在老年Ph+ALLPh+ALL患者中的毒性，患者中的毒性，GIMEMAGIMEMA进行了一项研究，该进行了一项研究，该研究中研究中6060岁以上患者接受岁以上患者接受4545天伊马替尼（天伊马替尼（800mg/800mg/天）联合强的松进行诱导治疗，天）联合强的松进行诱导治疗，随后使用伊马替尼维持治疗，直至复发或无法耐受。所有患者均获得了完全缓随后使用伊马替尼维持治疗，直至复发或无法耐受。所有患者均获得了完全缓解，在缓解过程中无一例死亡。虽然中位缓解期仅解，在缓解过程中无一例死亡。虽然中位缓解期仅8 8个月，但从诊断起的中位生个月，但从诊断起的中位生存期达到存期达到2020个月。一项正在进行的难治复发个月。一项正在进行的难治复发Ph+ALLPh+ALL难治复发患者治疗的探索性研究难治复发患者治疗的探索性研究显示，长春新碱地塞米松小剂量化疗联合大剂量伊马替尼（显示，长春新碱地塞米松小剂量化疗联合大剂量伊马替尼（800/800/天）在年龄大于天）在年龄大于5555岁患岁患者中有很好的前景，者中有很好的前景，90%90%以上的患者可获得以上的患者可获得CRCR。第九页，共三十五页。1.诱导和巩固诱导和巩固(gngg)治疗治疗1.2 1.2 老年患者含伊马替尼联合化疗方案老年患者含伊马替尼联合化疗方案(fng n)(fng n)的应用的应用 鉴于伊马替尼良好的抗白血病疗效和耐受性，已被作为是鉴于伊马替尼良好的抗白血病疗效和耐受性，已被作为是Ph+Ph+ALLALL年长患者的年长患者的Ph+ALLPh+ALL一线诱导治疗的组成部分。目前的主要问一线诱导治疗的组成部分。目前的主要问题是获得性伊马替尼耐药和缓解后化题是获得性伊马替尼耐药和缓解后化 疗的毒性。疗的毒性。第十页，共三十五页。1.1.诱导诱导(yudo)(yudo)和巩固治疗和巩固治疗1.3 1.3 达莎替尼与化疗达莎替尼与化疗(hu lio)(hu lio)的联合的联合 一项在年轻和老年的初治或以往治疗过的一项在年轻和老年的初治或以往治疗过的Ph+ALLPh+ALL患者中应用达患者中应用达莎替尼与多种细胞毒药物联合的莎替尼与多种细胞毒药物联合的期临床试验结果显示，完全缓解期临床试验结果显示，完全缓解率超过率超过90%90%，分子缓解率，分子缓解率28%-72%28%-72%。SAESAE在年轻和老年患者中均较频在年轻和老年患者中均较频繁，尤其是诱导治疗中，但总的来说是可控的。疗效持续和生存繁，尤其是诱导治疗中，但总的来说是可控的。疗效持续和生存在不同临床试验中都令人鼓舞，但随访时间仍较短。在不同临床试验中都令人鼓舞，但随访时间仍较短。第十一页，共三十五页。达沙替尼联合达沙替尼联合(linh)(linh)Hyper-CVADHyper-CVAD治疗治疗Ph+Ph+急淋疗效急淋疗效缓解缓解(hun ji)(hun ji)时间时间总生存总生存(shngcn)第十二页，共三十五页。1.1.诱导诱导(yudo)(yudo)和巩固治疗和巩固治疗1.3 1.3 单药应用达莎替尼单药应用达莎替尼 在在1818岁患者的诱导治疗中应用达莎替尼，岁患者的诱导治疗中应用达莎替尼，70mg70mg每日两次给药共每日两次给药共1212周，在前周，在前4 4周联合糖皮质激素，可评估的所有患者均获得周联合糖皮质激素，可评估的所有患者均获得(hud)(hud)完全缓解。但随访时间仍然较短（中位完全缓解。但随访时间仍然较短（中位11.211.2月），月），1212周周之后的治疗各异，使结果分析颇含混，之后的治疗各异，使结果分析颇含混，MRDMRD水平与预后相关。检水平与预后相关。检测测8 8例复发患者，例复发患者，6 6例伴有例伴有bcr-ablbcr-abl突变，其中突变，其中5 5例为例为T315IT315I突变。突变。第十三页，共三十五页。2.维持维持(wich)(wich)治疗治疗 迄今为止，对于不能进行异基因干细胞移植迄今为止，对于不能进行异基因干细胞移植(yzh)(yzh)的患者采用何种药物进行最有效的维持的患者采用何种药物进行最有效的维持治疗尚未达成共识。通常伊马替尼单药或联合治疗尚未达成共识。通常伊马替尼单药或联合ALLALL经典维持方案。经典维持方案。大量研究显示以伊马替尼为基础的维持治疗方案疗效并不理想。大量研究显示以伊马替尼为基础的维持治疗方案疗效并不理想。M D Anderson M D Anderson CancerCancer（MDACCMDACC）运用更强的维持治疗方案：伊马替尼）运用更强的维持治疗方案：伊马替尼800mg/d800mg/d持续持续2424个月，每月加入长春个月，每月加入长春新碱和强的松，中间应用新碱和强的松，中间应用2 2次次Hyper-CVADHyper-CVAD方案加伊马替尼强化，最后无限期使用伊马替尼。方案加伊马替尼强化，最后无限期使用伊马替尼。基于实验数据显示基于实验数据显示IFNIFN可以增强伊马替尼的抗白血病作用。对未能进行可以增强伊马替尼的抗白血病作用。对未能进行SCTSCT的患者，可联合的患者，可联合应用伊马替尼与小剂量应用伊马替尼与小剂量IFNIFN。现有的结果令人鼓舞，但还需长期随访观察能否获得更。现有的结果令人鼓舞，但还需长期随访观察能否获得更好的好的无复发生存。无复发生存。第十四页，共三十五页。伊马替尼伊马替尼+小剂量干扰素维持小剂量干扰素维持(wich)(wich)治疗治疗第十五页，共三十五页。3.针对针对(zhndu)(zhndu)CNSCNS的治疗的治疗 中枢神经系统白血病（中枢神经系统白血病（CNS-LCNS-L）是在病程初期较少见（）是在病程初期较少见（5%5%），但是在治），但是在治疗过程中，会出现脑膜白血病的巨大疗过程中，会出现脑膜白血病的巨大(jd)(jd)风险。风险。在脑脊液中，伊马替尼水平为血清水平的在脑脊液中，伊马替尼水平为血清水平的1%1%到到2%2%。因此，。因此，Ph+ALLPh+ALL应应考虑强制性执行中枢神经系统预防治疗。考虑强制性执行中枢神经系统预防治疗。达莎替尼显示出更强的脑脊液穿透性，更容易达到临床所需的活性浓度。达莎替尼显示出更强的脑脊液穿透性，更容易达到临床所需的活性浓度。目前尚未确定是否需要将现有目前尚未确定是否需要将现有CNSCNS预防方案修改为以达莎替尼为基础的预防方案修改为以达莎替尼为基础的方案。方案。第十六页，共三十五页。4.干细胞移植干细胞移植(yzh)(yzh)越来越多的患者应用伊马替尼为基础的诱导治疗和早期缓解后治疗，于越来越多的患者应用伊马替尼为基础的诱导治疗和早期缓解后治疗，于CR1CR1时进行时进行allo SCTallo SCT。无证据显示伊马替尼可导致移植相关疾病和。无证据显示伊马替尼可导致移植相关疾病和TRMTRM。由于同胞供者和无关供者移植在环节时间、非复发死亡率、总生存期上并无差异，使移由于同胞供者和无关供者移植在环节时间、非复发死亡率、总生存期上并无差异，使移植获得更充足的供者。植获得更充足的供者。多项研究表明多项研究表明(biomng)(biomng)移植前接受伊马替尼为基础的治疗，移植后将获得更好移植前接受伊马替尼为基础的治疗，移植后将获得更好的疗效。因此多数研究认为的疗效。因此多数研究认为Ph+ALLPh+ALL一线治疗金标准是首先应用伊马替尼为基础一线治疗金标准是首先应用伊马替尼为基础的方案治疗，的方案治疗，CR1CR1时选择全合同胞或无关供者时选择全合同胞或无关供者allo SCTallo SCT。第十七页，共三十五页。化疗化疗(hu lio)(hu lio)VS VS 化疗化疗+干细胞移植干细胞移植GMALL Study 05/93GMALL Study 05/93第十八页，共三十五页。4.干细胞移植干细胞移植(yzh)(yzh)另有研究显示，伊马替尼诱导治疗后不行另有研究显示，伊马替尼诱导治疗后不行allo SCTallo SCT，OSOS和和DFSDFS与与SCTSCT相似。相似。MDACCMDACC最最近的资料显示移植仅在近的资料显示移植仅在OSOS上有一定优势。未来将探讨上有一定优势。未来将探讨(tnto)(tnto)二代二代TKITKI能否取得相同或优能否取得相同或优于于SCTSCT的效果，尤其是在的效果，尤其是在TRMTRM高风险的患者。高风险的患者。第十九页，共三十五页。4.4.干细胞移植干细胞移植(yzh)(yzh)4.1 4.1 清髓性异基因干细胞移植清髓性异基因干细胞移植 包括强烈的预处理方案在内的治疗，其目的均为减少复发。包括强烈的预处理方案在内的治疗，其目的均为减少复发。KrogerKroger等和等和LaportLaport设设计了包括全身分次照射（计了包括全身分次照射（TBITBI）和依托泊苷加或不加环磷酰胺的移植预处理方案。）和依托泊苷加或不加环磷酰胺的移植预处理方案。TRMTRM主要因为感染和移植物抗宿主病（主要因为感染和移植物抗宿主病（GVHDGVHD），死亡率甚至高于疾病更加进展的患），死亡率甚至高于疾病更加进展的患者者(hunzh)(hunzh)。影响。影响EFSEFS和和OSOS的共同因素包括：疾病状态（的共同因素包括：疾病状态（CR1 vsCR2CR1 vsCR2）和年龄、年龄）和年龄、年龄的界值为的界值为3030岁（移植时）。有研究报告高危岁（移植时）。有研究报告高危Ph+ALLPh+ALL和高危正常核型和高危正常核型ALLALL患者的生存数患者的生存数据是相似的，处于据是相似的，处于CR1CR1的患者的患者5 5年年DFS43%DFS43%。第二十页，共三十五页。4.4.干细胞移植干细胞移植(yzh)(yzh)4.1 4.1 清髓性异基因干细胞移植清髓性异基因干细胞移植 慢性移植物抗宿主病（慢性移植物抗宿主病（CGVHDCGVHD）似乎减少复发风险而未增加）似乎减少复发风险而未增加TRMTRM，但，但严重的急性移植物抗宿主病增加严重的急性移植物抗宿主病增加TRMTRM风险而未减低复发风险。因风险而未减低复发风险。因此，存在广泛的此，存在广泛的CGVHDCGVHD的患者的患者(hunzh)(hunzh)有较好的生存（有较好的生存（.），而），而到到级急性级急性GVHDGVHD生存较差（生存较差（.）。联合供者）。联合供者淋巴细胞输注（淋巴细胞输注（DLIDLI）和隔离位，耐受较好，但疗效短暂；）和隔离位，耐受较好，但疗效短暂；DLIDLI可与二代可与二代TKITKI联合，如尼罗替尼，尚需积累数据。联合，如尼罗替尼，尚需积累数据。第二十一页，共三十五页。4.4.干细胞移植干细胞移植(yzh)(yzh)4.2 4.2 减量异基因干细胞移植减量异基因干细胞移植 为了减少与清髓性异基因干细胞移植相关的为了减少与清髓性异基因干细胞移植相关的TRMTRM，但仍产生，但仍产生GVLGVL效应，减量效应，减量RICRIC方案被用方案被用于不能耐受强化预处理的于不能耐受强化预处理的SCTSCT患者。回顾性分析和单一的前瞻性研究显示，患者。回顾性分析和单一的前瞻性研究显示，RICRIC异异基因干细胞移植在高危成人基因干细胞移植在高危成人ALLALL中是可行中是可行(kxng)(kxng)的，但如移植时机超过的，但如移植时机超过CR1CR1，则可能治，则可能治疗失败。疗失败。在这些研究中，仍有较大的在这些研究中，仍有较大的TRMTRM的发生率和大量疾病进展情况出现，尤其是移植时机的发生率和大量疾病进展情况出现，尤其是移植时机超过超过CR1CR1病例。急性（病例。急性（级）和慢性级）和慢性GVHDGVHD发生率还比较高，分别为发生率还比较高，分别为.和和.，但是疾病进展的发生率在有慢性，但是疾病进展的发生率在有慢性GVHDGVHD患者中明显减低，显示了慢性患者中明显减低，显示了慢性GVHDGVHD抗宿主抗宿主白血病的作用。白血病的作用。第二十二页，共三十五页。慢性慢性(mn xng)(mn xng)GVHDGVHD与疾病预后与疾病预后第二十三页，共三十五页。4.4.干细胞移植干细胞移植(yzh)(yzh)4.3 4.3 自体移植（自体移植（ASCTASCT）自体移植的作用主要在前伊马替尼时代被研究。缺乏前瞻性、随机研究比自体移植的作用主要在前伊马替尼时代被研究。缺乏前瞻性、随机研究比较较ASCTASCT与与allo SCTallo SCT移植的疗效，回顾性分析显示移植的疗效，回顾性分析显示ASTAST的复发率高，疗效较的复发率高，疗效较allo SCTallo SCT差。差。研究者对研究者对ASCTASCT联合联合TKITKI进行评估。进行评估。ShinShin等在化疗间期和自体移植之前应用伊马替尼，等在化疗间期和自体移植之前应用伊马替尼，之后进入维持治疗，由于样本量小，随访时间之后进入维持治疗，由于样本量小，随访时间(shjin)(shjin)短，尚未评价。这项研究有可短，尚未评价。这项研究有可能扩展到二代能扩展到二代TKITKI。第二十四页，共三十五页。5.微小微小(wixio)(wixio)残留病的临床意义残留病的临床意义 在不同的治疗阶段，在不同的治疗阶段，bcr-ablbcr-abl的高水平转录都显示了对化疗和的高水平转录都显示了对化疗和TKITKI反应较差，是疾病复发反应较差，是疾病复发的风险因素。然而，已发表的数据的风险因素。然而，已发表的数据(shj)(shj)并不一致。并不一致。allo SCTallo SCT前不同时间按点检测出的前不同时间按点检测出的MRDMRD水平预后相关，在治疗初期水平预后相关，在治疗初期BCR-ABLBCR-ABL转录水平减低至少转录水平减低至少3 3个对数级是预测低复发率和长个对数级是预测低复发率和长DFSDFS指标。指标。相反地，在另一项前瞻性监测微小残留病研究中，相反地，在另一项前瞻性监测微小残留病研究中，100100名名Ph+ALLPh+ALL应用伊马替尼联合化疗，应用伊马替尼联合化疗，未发现诱导结束与复发率或无复发生存之间的关联性。虽然在血液学完全缓解期未发现诱导结束与复发率或无复发生存之间的关联性。虽然在血液学完全缓解期bcr-ablbcr-abl转录本增加能够预示非移植患者的复发。转录本增加能够预示非移植患者的复发。无论这些差异如何，这些实验都阐释了前瞻性监测微小残留病可以提示患者的复发风险，但无论这些差异如何，这些实验都阐释了前瞻性监测微小残留病可以提示患者的复发风险，但需在各实验室间进行标准化和质控。需在各实验室间进行标准化和质控。第二十五页，共三十五页。第二十六页，共三十五页。5.微小微小(wixio)残留病的临床意义残留病的临床意义5.1 5.1 干细胞移植后预防性或干预性使用伊马替尼干细胞移植后预防性或干预性使用伊马替尼 移植后微小残留病阳性，为高复发风险患者，使靶向应用移植后微小残留病阳性，为高复发风险患者，使靶向应用(yngyng)(yngyng)针对针对ABLABL的酪氨酸激酶抑制剂防止复发，重回的酪氨酸激酶抑制剂防止复发，重回BCR-ABLBCR-ABL阴性状态，在理论上颇有吸引力。阴性状态，在理论上颇有吸引力。移植后一项前瞻性研究证实，包括移植后一项前瞻性研究证实，包括1515例例Ph+ALLPh+ALL、7 7例高危例高危AMLAML，从，从SCTSCT后移植物后移植物植活到植活到365365天接受伊马替尼治疗，成人天接受伊马替尼治疗，成人400mg/d400mg/d，儿童，儿童265mg/d265mg/d，出现，出现1-31-3级恶心、级恶心、呕吐、血清转氨酶升高是伊马替尼用药过程中常见的副作用。呕吐、血清转氨酶升高是伊马替尼用药过程中常见的副作用。第二十七页，共三十五页。5.微小微小(wixio)残留病的临床意义残留病的临床意义5.1 5.1 干细胞移植后预防性或干预性使用伊马替尼干细胞移植后预防性或干预性使用伊马替尼 在一项前瞻性多中心在一项前瞻性多中心(zhngxn)(zhngxn)研究中，研究中，2727例成人例成人Ph+ALLPh+ALL患者于移植后患者于移植后bcr-ablbcr-abl转转录本再次检出后接受伊马替尼治疗，录本再次检出后接受伊马替尼治疗，52%52%患者再次使用伊马替尼治疗后患者再次使用伊马替尼治疗后bcr-ablbcr-abl转录消失，转录消失，PCRPCR转阴中位时间是转阴中位时间是1.51.5月（月（月）。所有获得早期分子反应的患者在月）。所有获得早期分子反应的患者在伊马替尼治疗期间均保持缓解。三例患者在伊马替尼停药后复发。而伊马替尼治疗期间均保持缓解。三例患者在伊马替尼停药后复发。而1313名在名在伊马替尼治疗后无伊马替尼治疗后无PCRPCR转阴的患者转阴的患者1212名复发（名复发（92%92%）。）。因此，移植后对因此，移植后对BCR-ABLBCR-ABL的分子水平检测，可以区分出那些患者将获得长期无病的分子水平检测，可以区分出那些患者将获得长期无病生存期，哪些患者很可能会复发，据此制定治疗方案。生存期，哪些患者很可能会复发，据此制定治疗方案。第二十八页，共三十五页。移植移植(yzh)后应用伊马替尼时机后应用伊马替尼时机第二十九页，共三十五页。6.6.儿童儿童Ph+ALLPh+ALL患者患者(hunzh)(hunzh)的治疗的治疗 Ph+ALLPh+ALL在儿童在儿童ALLALL患者中较少见患者中较少见(5%)(5%)，与成人，与成人ALLALL一样被列为高危或极高危患者。一样被列为高危或极高危患者。研究显示伊马替尼组患者的研究显示伊马替尼组患者的MRDMRD阳性率低于单纯化疗组。第阳性率低于单纯化疗组。第1 1年无事件生存也得以年无事件生存也得以(dy)(dy)改善，从改善，从71%71%提高到提高到95%95%（P=0.02P=0.02）。）。BMTBMT前后接受伊马替尼的患者前后接受伊马替尼的患者1 1年年EFSEFS明明显高于未用伊马替尼者。长期给予伊马替尼治疗的患者中接受过或没有接显高于未用伊马替尼者。长期给予伊马替尼治疗的患者中接受过或没有接受过骨髓移植的患者第受过骨髓移植的患者第1 1年无事件生存上无统计学显著差异。年无事件生存上无统计学显著差异。伊马替尼伊马替尼+化疗是否能得到与异基因同胞或无关供者骨髓移植一样的结果仍需化疗是否能得到与异基因同胞或无关供者骨髓移植一样的结果仍需进一步观察。进一步观察。第三十页，共三十五页。7.TKI7.TKI耐药机制耐药机制(jzh)(jzh)7.1 TKI7.1 TKI耐药机制耐药机制 bcr-ablbcr-abl突变在突变在80%-90%80%-90%使用伊马替尼过程中复发的使用伊马替尼过程中复发的Ph+ALLPh+ALL患者中被发现，最主要的是患者中被发现，最主要的是P-P-looploop和和T315IT315I突变。使用达莎替尼者复发常常与突变。使用达莎替尼者复发常常与T315IT315I突变相关，突变相关，P-loopP-loop突变较少见。这种突突变较少见。这种突变是否在没有使用过变是否在没有使用过TKITKI的患者中已经存在，已成为一个焦点问题。的患者中已经存在，已成为一个焦点问题。PfeiferPfeifer等监测出在大约等监测出在大约40%40%的未接受的未接受TKITKI的的Ph+ALLPh+ALL患者中存在低水平的酪氨酸激酶结构域突变。复发时，大多数病例主要的细胞患者中存在低水平的酪氨酸激酶结构域突变。复发时，大多数病例主要的细胞克隆具有同一种突变。克隆具有同一种突变。SoveriniSoverini等同样等同样(tngyng)(tngyng)报道了较高的报道了较高的BCR-ABLBCR-ABL突变率，许多是出现在突变率，许多是出现在Ph+Ph+ALLALL耐药患者。耐药患者。还没有广为人知的额外还没有广为人知的额外TKITKI耐药机制在这所有的病人中都显示了出来。约耐药机制在这所有的病人中都显示了出来。约1/31/3患者除患者除PhPh染色体以染色体以外还具有其他细胞遗传学异常，并与预后不良相关。外还具有其他细胞遗传学异常，并与预后不良相关。SRCSRC激酶家族成员参与了激酶家族成员参与了bcr-ablbcr-abl阳性阳性ALLALL的发病和的发病和伊马替尼耐药出现。该发现提示同时抑制伊马替尼耐药出现。该发现提示同时抑制ScrScr和和Bcr-AblBcr-Abl激酶可以使激酶可以使Ph+ALLPh+ALL患者受益。患者受益。第三十一页，共三十五页。7.TKI7.TKI耐药机制耐药机制(jzh)(jzh)7.2 TKI7.2 TKI耐药机制耐药机制 ABLABL酪氨酸激酶结构域点突变是造成酪氨酸激酶结构域点突变是造成Ph+ALLPh+ALL对伊马替尼耐药的主要原因，因此各种作用于突变的对伊马替尼耐药的主要原因，因此各种作用于突变的Bcr-Bcr-AblAbl或其信号转导通路的药物被研制出来。有些或其信号转导通路的药物被研制出来。有些(yuxi)(yuxi)第二代第二代ABLTKIABLTKI具有显著的耐伊马替尼具有显著的耐伊马替尼BCR/ABLBCR/ABL突变活突变活性，达莎替尼已被证明在性，达莎替尼已被证明在Ph+ALLPh+ALL中具有最广谱的作用，而且已被认可为中具有最广谱的作用，而且已被认可为bcr-ablbcr-abl阳性白血病的第二线阳性白血病的第二线用药。达莎替尼是一种多靶点的激酶抑制剂，可抑制用药。达莎替尼是一种多靶点的激酶抑制剂，可抑制Bcr-AblBcr-Abl、SRCSRC家族激酶、蝶素受体激酶、家族激酶、蝶素受体激酶、PDGFRPDGFR和和KITKIT以及其他分子。在二期研究中，达莎替尼可以快速诱导使伊马替尼耐药或不耐受的以及其他分子。在二期研究中，达莎替尼可以快速诱导使伊马替尼耐药或不耐受的Ph+ALLPh+ALL患者产生血液学和细胞遗传学反应。患者产生血液学和细胞遗传学反应。为了强化疗效，有研究者进行了一项小型的二期研究，为了强化疗效，有研究者进行了一项小型的二期研究，1414名患者，名患者，3 3名患有中枢系统白血病，应用达莎替名患有中枢系统白血病，应用达莎替尼联合尼联合Hyper-CVADHyper-CVAD化疗方案治疗。对所有的病人有效，化疗方案治疗。对所有的病人有效，71%71%的患者获得了完全缓解，的患者获得了完全缓解，64%64%获得了主要分子学反获得了主要分子学反应。中位随访应。中位随访6 6个月，个月，7 7名患者保持在名患者保持在CR/CRpCR/CRp。为了达到完全缓解，在做抢救性治疗前就应该做突变分析。发现为了达到完全缓解，在做抢救性治疗前就应该做突变分析。发现T315IT315I者应该考虑进行实验性治疗，因为此突变对者应该考虑进行实验性治疗，因为此突变对所有的二代所有的二代ABLABL酪氨酸激酶抑制剂耐药。酪氨酸激酶抑制剂耐药。第三十二页，共三十五页。第三十三页，共三十五页。结结 论论预防预防(yfng)(yfng)复发是关键复发是关键干细胞移植是目前治疗干细胞移植是目前治疗Ph+ALL Ph+ALL 的金标准的金标准密切监测密切监测MRDMRD或或TKDTKD突变突变努力方向或探索：努力方向或探索：扩大干细胞移植的适应症（如扩大干细胞移植的适应症（如RICRIC在老年患者在老年患者)使用使用TKITKI在不移植的情况下治愈在不移植的情况下治愈Ph+ALLPh+ALL免疫或细胞治疗免疫或细胞治疗降低移植前的化疗强度（如新的降低移植前的化疗强度（如新的TKITKI的使用）的使用）第三十四页，共三十五页。内容(nirng)总结Ph+急性淋巴细胞白血病的治疗策略。面临难题：1）快速发生的对TKI的耐药。现有的结果令人鼓舞，但还需长期随访观察能否获得更好的无复发生存。包括强烈的预处理方案在内的治疗，其目的均为减少复发。Pfeifer等监测出在大约40%的未接受TKI的Ph+ALL患者(hunzh)中存在低水平的酪氨酸激酶结构域突变。降低移植前的化疗强度（如新的TKI的使用）第三十五页，共三十五页。