学术讨论—第二十五章-血液及造血系统药理.ppt

第二十五章第二十五章 血液及造血血液及造血(zo xu)(zo xu)系系统药理统药理 第一页，共一百二十页。第一节第一节 止血药和抗凝血药止血药和抗凝血药l血凝血凝与与纤溶纤溶 是一对矛盾是一对矛盾l生理情况下生理情况下 血凝血凝 纤溶纤溶l 保证血液流动性保证血液流动性l病理情况下病理情况下 平衡被破坏平衡被破坏(phui)l 则可导致则可导致l止血药和抗凝血药主要通过影响凝血过程和纤溶过程止血药和抗凝血药主要通过影响凝血过程和纤溶过程而发挥作用（图而发挥作用（图27-1）动态平衡动态平衡出血性疾病出血性疾病血栓血栓(xushun)栓塞性栓塞性疾病疾病第二页，共一百二十页。第三页，共一百二十页。l一、止血药一、止血药l一）促进凝血因子生成一）促进凝血因子生成(shn chn)药药l维生素维生素K（vitamin K）l K1 植物性食物如植物性食物如l 天然天然 菠菜、番茄等菠菜、番茄等 l K2 肠道细菌合成肠道细菌合成l维生素维生素Kl K3l 人工合成人工合成l K4 脂溶性脂溶性 需要需要胆汁胆汁(dnzh)协助协助吸收吸收水溶性水溶性 不需胆汁不需胆汁(dnzh)协助即可吸收协助即可吸收第六页，共一百二十页。l药理作用药理作用l参与参与(cny)肝内凝血因子肝内凝血因子、的合成的合成。作为羧化酶的辅酶，促使上述因子前体物质中的谷氨作为羧化酶的辅酶，促使上述因子前体物质中的谷氨酸残基酸残基-羧化，并通过羧化，并通过Ca2+连接磷脂表面连接磷脂表面(biomin)，从而，从而使这些因子具有凝血活性。使这些因子具有凝血活性。第七页，共一百二十页。l临床应用临床应用l1维维生生素素K缺缺乏乏引引起起的的出出血血 梗梗阻阻性性黄黄疸疸、胆胆瘘瘘及及慢慢性性腹腹泻泻等等疾疾病病，早早产产儿儿、新新生生儿儿及及长长期期(chngq)服服用用广广谱谱抗抗生素患者生素患者l2凝凝血血酶酶原原过过低低的的出出血血 长长期期应应用用香香豆豆素素类类、水水杨杨酸酸类等药，可抑制肝内凝血酶原的合成而导致出血类等药，可抑制肝内凝血酶原的合成而导致出血因肠道中缺乏因肠道中缺乏(quf)胆胆汁汁肠道少菌肠道少菌使肠道大肠使肠道大肠(dchng)埃希菌受抑制，肠道维生素埃希菌受抑制，肠道维生素K合成合成第八页，共一百二十页。l3胆绞痛胆绞痛 维生素维生素K1或或K3肌注有解痉、止痛作用肌注有解痉、止痛作用l4用用于于解解救救(jiji)杀杀鼠鼠药药“敌敌鼠鼠钠钠”等等中中毒毒 需需大大剂剂量静脉给药量静脉给药第九页，共一百二十页。l不良反应不良反应l维维生生素素K1静静脉脉注注射射过过快快可可出出现现面面部部潮潮红红、出出汗汗、胸胸闷闷、血血压压(xuy)下下降降，甚甚至至虚虚脱脱，故故以以肌肌注注为为宜宜。口口服服维维生生素素K3或或K4常常引引起起恶恶心心、呕呕吐吐等等胃胃肠肠反反应应。较较大大剂剂量量维维生生素素K3和和K4可可致致新新生生儿儿、早早产产儿儿溶溶血血性性贫贫血血、高高胆胆红红素素血血症症及及核核黄黄疸疸。G-6-PD缺乏者也可诱发溶血。缺乏者也可诱发溶血。第十页，共一百二十页。l酚磺乙胺（酚磺乙胺（etamsylate，止血敏），止血敏）l能能促促进进血血小小板板生生成成，增增强强血血小小板板的的聚聚集集和和粘粘附附，促进血小板释放凝血活性物质促进血小板释放凝血活性物质(wzh)，缩短凝血时间，缩短凝血时间l并并能能增增强强毛毛细细血血管管的的抵抵抗抗力力，降降低低毛毛细细血血管管通通透透性性l作用迅速，维持时间长（作用迅速，维持时间长（46h）l用用于于防防治治手手术术出出血血、内内脏脏出出血血、血血小小板板减减少少性性紫紫癜癜等。毒性小，静脉注射偶见过敏反应。等。毒性小，静脉注射偶见过敏反应。第十一页，共一百二十页。l二）二）抗纤维蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药l氨氨甲甲苯苯(ji bn)酸酸（p-aminomethylbenzoic acid，PAMBA，对对羧羧基基苄苄胺胺、抗抗血血纤纤溶溶芳芳酸酸、止止血血芳芳酸）酸）l药理作用药理作用l 纤溶酶原激活因子纤溶酶原激活因子l 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 纤维蛋白纤维蛋白l 纤维蛋白纤维蛋白l 降解产物降解产物（-）（-）大剂量大剂量(jling)作用作用(zuyng)强而持久强而持久第十二页，共一百二十页。l临床应用临床应用l1纤纤维维蛋蛋白白(xin wi dn bi)溶溶解解亢亢进进所所致致出出血血 如如产产后后出出血血，肝肝、肺肺、胰胰、前前列列腺腺、甲甲状状腺腺、肾肾上上腺腺等等手术时的异常出血。手术时的异常出血。l2链链激激酶酶和和尿尿激激酶酶过过量量所所致致出出血血 氨氨甲甲苯苯酸酸是是链链激激酶酶和和尿尿激激酶酶的的拮拮抗抗药药，使使纤纤溶溶酶酶原原不不能能转转变变为为纤纤溶溶酶酶，故可止血。故可止血。第十三页，共一百二十页。l不良反应不良反应l 毒毒性性小小，副副作作用用少少。过过量量可可致致血血栓栓形形成成，并并可可诱诱发心肌梗死。有血栓形成倾向发心肌梗死。有血栓形成倾向(qngxing)者禁用者禁用。第十四页，共一百二十页。l氨甲环酸（氨甲环酸（tranexamic acid，抗血纤，抗血纤溶环酸、止血环酸、凝血酸）溶环酸、止血环酸、凝血酸）l药理作用和临床应用同氨甲苯酸。止血效果较氨甲苯药理作用和临床应用同氨甲苯酸。止血效果较氨甲苯酸显著。不良反应较多，可出现头痛、头晕、嗜睡、酸显著。不良反应较多，可出现头痛、头晕、嗜睡、恶心恶心(xn)、呕吐、食欲不振等。、呕吐、食欲不振等。第十五页，共一百二十页。l抑肽酶（抑肽酶（aprotinin）l为为广广谱谱蛋蛋白白酶酶抑抑制制剂剂，既既能能抑抑制制纤纤溶溶酶酶原原激激活活因因子子，又又能能直直接接抑抑制制纤纤溶溶酶酶。作作用用迅迅速速而而强强大大，可可用用于于各各种种纤纤溶溶亢亢进进引引起起的的出出血血。本本品品还还可可抑抑制制胰胰蛋蛋白白酶酶、糜糜蛋蛋白白酶酶等等的的活活性性，阻阻止止胰胰腺腺中中各各种种激激活活因因子子的的作作用用，故故可可用用于于防防治治(fngzh)胰胰腺腺炎炎。毒毒性小，偶可引起过敏反应。性小，偶可引起过敏反应。第十六页，共一百二十页。l三）作用于血管三）作用于血管(xugun)的止血药的止血药l垂体后叶素（垂体后叶素（pituitrin）l是从猪、牛、羊的神经垂体中提取的制品是从猪、牛、羊的神经垂体中提取的制品l缩宫素（催产素）缩宫素（催产素）加压素加压素（抗利尿素）（抗利尿素）l垂体后叶素口服易破坏，只能注射给药垂体后叶素口服易破坏，只能注射给药第十七页，共一百二十页。l药理作用药理作用l1止止血血 所所含含加加压压素素能能直直接接作作用用于于血血管管平平滑滑肌肌，使使小小动动脉脉、小小静静脉脉及及毛毛细细血血管管收收缩缩，尤尤内内脏脏血血管管（肺肺血血管管、肠肠系系膜膜血血管管），可可使使血血流流减减少少，静静脉脉压压降降低低，血血小小板板易易于于在在破破裂裂血血管管处处聚聚集集形形成成血血栓栓而而止止血。血。l2抗利尿抗利尿 加压素可增加加压素可增加(zngji)肾远曲小管和集肾远曲小管和集合管对水的再吸收，使尿量减少，发挥抗利尿作合管对水的再吸收，使尿量减少，发挥抗利尿作用。用。第十八页，共一百二十页。l临床应用临床应用l1用于用于肺咯血肺咯血及门脉高压引起及门脉高压引起(ynq)的的上消化道出血上消化道出血。l2治疗治疗尿崩症尿崩症。第十九页，共一百二十页。l不良反应不良反应l 可可出出现现面面色色苍苍白白、心心悸悸、胸胸闷闷、恶恶心心、腹腹痛痛、血血压压升升高高(shn o)及及过过敏敏反反应应等等。高高血血压压及及冠冠心心病病患者禁用。患者禁用。第二十页，共一百二十页。l安特诺新（安特诺新（adrenosin，安络血），安络血）l 通透性降低通透性降低l主要促使毛细血管主要促使毛细血管l 断端回缩断端回缩l用用于于毛毛细细血血管管性性出出血血，如如过过敏敏性性紫紫癜癜、鼻鼻衄衄、视视网膜出血等。网膜出血等。l本本药药毒毒性性(d xn)低低，用用量量过过大大可可诱诱发发精精神神失失常常，有精神病史或癫痫病史者慎用。有精神病史或癫痫病史者慎用。第二十一页，共一百二十页。l四）凝血因子制剂四）凝血因子制剂l凝血因子复合物（凝血因子复合物（prothrombin complex concentrate）l是由健康人新鲜血浆分离而得，含有凝血因子是由健康人新鲜血浆分离而得，含有凝血因子、及少量其他血浆蛋白的混合制剂。主及少量其他血浆蛋白的混合制剂。主要用于先天性凝血因子要用于先天性凝血因子缺乏的乙型血友病、肝缺乏的乙型血友病、肝脏脏(gnzng)疾病、香豆素类抗凝药过量及维生素疾病、香豆素类抗凝药过量及维生素K依依赖凝血因子赖凝血因子、缺乏所致的出血。缺乏所致的出血。第二十二页，共一百二十页。l不良反应有发热，畏寒等过敏反应，可产生血栓不良反应有发热，畏寒等过敏反应，可产生血栓(xushun)，肝病患者易引起弥散性血管内凝血，应慎用。，肝病患者易引起弥散性血管内凝血，应慎用。第二十三页，共一百二十页。l抗血友病球蛋白（抗血友病球蛋白（antihemophilic globulin，抗甲种血友病因子、冻干人，抗甲种血友病因子、冻干人凝血因子凝血因子）l含凝血因子含凝血因子及少量纤维蛋白及少量纤维蛋白(xin wi dn bi)原。主要原。主要用于甲型血友病的治疗。也可用于溶血性血友病、抗用于甲型血友病的治疗。也可用于溶血性血友病、抗因子因子抗体所致严重出血。输注过快可引起头痛，抗体所致严重出血。输注过快可引起头痛，发热，荨麻疹。发热，荨麻疹。第二十四页，共一百二十页。l五）增加五）增加(zngji)血小板的药物血小板的药物l重组人血小板生成素（重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rHu-TPO，特比澳），特比澳）l是通过是通过DNA重组技术生产，对巨核细胞生成的各阶段重组技术生产，对巨核细胞生成的各阶段均有刺激作用，包括前体细胞的繁殖和多倍体巨核细均有刺激作用，包括前体细胞的繁殖和多倍体巨核细胞的发育成熟，从而明显升高血小板的数目。用于恶胞的发育成熟，从而明显升高血小板的数目。用于恶性肿瘤化疗后所致的血小板减少症。不良反应较少，性肿瘤化疗后所致的血小板减少症。不良反应较少，偶有发热、肌肉酸痛、头晕等。严重心、脑血管疾病偶有发热、肌肉酸痛、头晕等。严重心、脑血管疾病者以及其他血液高凝状态疾病者禁用。者以及其他血液高凝状态疾病者禁用。第二十五页，共一百二十页。l二、抗凝血药二、抗凝血药l一）体内、外抗凝血药一）体内、外抗凝血药l肝素（肝素（heparin）l肝肝素素是是从从猪猪、牛牛肠肠粘粘膜膜或或肺肺中中提提取取(tq)的的一一种种粘粘多多糖糖硫硫酸酸酯酯。分分子子量量为为530kD，平平均均约约12kD，带带有有大量阴电荷大量阴电荷（硫酸根约占（硫酸根约占40%），呈，呈强酸性强酸性。第二十六页，共一百二十页。l体内过程体内过程l肝肝素素为为带带大大量量阴阴电电荷荷的的大大分分子子物物质质，不不易易通通过过生生物物膜膜，口口服服不不吸吸收收，皮皮下下注注射射血血浆浆浓浓度度较较低低，肌肌内内注注射射可可致致局局部部(jb)血血肿肿，应应避避免免使使用用。静静脉脉给给药药，抗抗凝凝作作用用立立即即发发生生。主主要要留留存存在在血血液液中中，很很少少进进入入组组织织，在在肝肝中中破破坏坏，极极少少以以原原形形从从肾肾排排出出。半半衰衰期期随随剂剂量量增增加而延长，静注常用量半衰期为加而延长，静注常用量半衰期为12h。第二十七页，共一百二十页。l药理作用药理作用l 1抗凝血体内抗凝血体内、外抗凝、外抗凝l 作用作用(zuyng)迅速而强大迅速而强大 l抗抗凝凝机机制制：是是通通过过激激活活血血浆浆中中抗抗凝凝血血酶酶（AT-）所致。所致。AT-是一种是一种2 球蛋白，可与凝血因子球蛋白，可与凝血因子a、a、a、a、a等含丝氨酸的蛋白酶结合成复合物并抑等含丝氨酸的蛋白酶结合成复合物并抑制制(yzh)这些因子，肝素与这些因子，肝素与AT-结合后，可显著加速结合后，可显著加速AT-的抑制作用（达千倍以上）。的抑制作用（达千倍以上）。l 此外，肝素此外，肝素(n s)还可减少血小板的粘附性和聚集性。还可减少血小板的粘附性和聚集性。第二十八页，共一百二十页。l2其他其他(qt)降血脂降血脂促使脂蛋白酯酶从各组织促使脂蛋白酯酶从各组织释放入血，加速乳糜微粒，极低密度脂蛋白的分释放入血，加速乳糜微粒，极低密度脂蛋白的分解代谢。抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈解代谢。抑制炎症介质活性和炎症细胞活动，呈现抗炎作用；抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管现抗炎作用；抑制血管平滑肌细胞增生，抗血管内膜增生等作用。内膜增生等作用。第二十九页，共一百二十页。l临床应用临床应用l1血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病 用用于于深深静静脉脉血血栓栓、肺肺栓栓塞塞、脑脑血管栓塞以及急性心肌梗死，可防止血栓形成与扩大。血管栓塞以及急性心肌梗死，可防止血栓形成与扩大。l2弥弥漫漫性性血血管管内内凝凝血血（DIC）早早期期应应用用，可可防防止止微微血血栓栓形形成成，改改善善重重要要器器官官的的供供血血，并并避避免免(bmin)纤纤维维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。l3其其他他 心心血血管管手手术术、心心导导管管检检查查、体体外外循循环环、血血液液透析、器官移植、断肢再植等。透析、器官移植、断肢再植等。第三十页，共一百二十页。l不良反应不良反应l 过量可致自发性出血过量可致自发性出血 l轻度：停药即可轻度：停药即可l严严重重：静静脉脉(jngmi)缓缓注注肝肝素素特特殊殊解解毒毒药药鱼鱼精精蛋蛋白白，1mg鱼精蛋白可中和鱼精蛋白可中和100单位肝素，每次剂量单位肝素，每次剂量 50mg。l部分病人（部分病人（5%）可发生短暂性）可发生短暂性血小板减少血小板减少l孕妇应用可引起孕妇应用可引起早产早产及及死胎死胎l长长期期应应用用（36个个月月）可可引引起起骨骨质质疏疏松松和和自自发发性性骨骨折折。偶见过敏反应偶见过敏反应如皮疹、药热、哮喘等。如皮疹、药热、哮喘等。第三十一页，共一百二十页。l禁禁忌忌证证：肝肝肾肾功功能能不不全全、有有出出血血倾倾向向、溃溃疡疡病病、严严重重高高血血压压、脑脑手手术术(shush)、脊脊髓髓手手术术(shush)、眼眼科科手手术术(shush)后、孕妇及产后不久的妇女禁用。后、孕妇及产后不久的妇女禁用。第三十二页，共一百二十页。l低分子量肝素（低分子量肝素（low molecular weight heparin，LMWH）l指分子量低于指分子量低于6.5kD的肝素，可由普通肝素直接的肝素，可由普通肝素直接分离而得或由普通肝素降解分离而得或由普通肝素降解(jin ji)后再分离而得。后再分离而得。与肝素相比具有以下特点：与肝素相比具有以下特点：选择性抑制选择性抑制a活活性，而对凝血酶（性，而对凝血酶（a）及其他凝血因子的抑制作）及其他凝血因子的抑制作用较弱，抗血栓作用较肝素强，又降低了出血的危用较弱，抗血栓作用较肝素强，又降低了出血的危险。（肝素对凝血酶发挥作用，须与凝血酶和险。（肝素对凝血酶发挥作用，须与凝血酶和AT-三者结合形成复合物，对三者结合形成复合物，对第三十三页，共一百二十页。la灭活则只需与灭活则只需与AT-结合。结合。LMWH分子较短，不分子较短，不能与能与AT-和凝血酶同时结合形成复合物，因此和凝血酶同时结合形成复合物，因此主要对主要对a发挥作用。发挥作用。LMWH抗凝血因子抗凝血因子a活性活性/抗凝血活性比值为抗凝血活性比值为1.54.0，而普通肝素为，而普通肝素为1左右，左右，分子量越低，抗凝血因子分子量越低，抗凝血因子a活性越强，这样就活性越强，这样就使抗血栓作用与出血使抗血栓作用与出血(ch xi)作用分离，保持了肝作用分离，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血素的抗血栓作用而降低了出血(ch xi)的危险。）的危险。）对血小板功能影响较少，不易引起血小板减少对血小板功能影响较少，不易引起血小板减少症。症。t1/2比肝素长比肝素长24倍，静脉注射活性可维持倍，静脉注射活性可维持12h，皮下注射每日，皮下注射每日1次次第三十四页，共一百二十页。l即可。但使用即可。但使用LMWH时，仍应注意时，仍应注意(zh y)出血等不良出血等不良反应的发生。反应的发生。l临床常用的临床常用的LMWH有有替地肝素替地肝素（tedelparin）、）、依诺肝素依诺肝素（enoxaparin）、）、弗希肝素弗希肝素（fraxiparin）、）、洛吉肝素洛吉肝素（logiparin）、）、洛莫洛莫肝素肝素（lomoparin）等。）等。第三十五页，共一百二十页。l替地肝素替地肝素适用于深部静脉血栓或术后引起的血栓适用于深部静脉血栓或术后引起的血栓栓塞性疾病。栓塞性疾病。依诺肝素依诺肝素分子质量为分子质量为3.55.5kD，主，主要用于深部静脉血栓、外科手术和整形外科（如膝，要用于深部静脉血栓、外科手术和整形外科（如膝，髋关节更换手术）术后静脉血栓形成的防治、血液髋关节更换手术）术后静脉血栓形成的防治、血液透析时防止透析时防止(fngzh)体外循环凝血的发生。此药较少发体外循环凝血的发生。此药较少发生出血，如误入静脉或大剂量皮下注射可引起严重生出血，如误入静脉或大剂量皮下注射可引起严重出血，可用鱼精蛋白对抗。出血，可用鱼精蛋白对抗。第三十六页，共一百二十页。l藻酸双酯钠（藻酸双酯钠（alginic sodium diester，多糖硫酸酯），多糖硫酸酯）l其抗凝作用相当肝素的其抗凝作用相当肝素的1/31/2。尚有降低血粘。尚有降低血粘度、抗血小板聚集、降脂、改善度、抗血小板聚集、降脂、改善(gishn)微循环作用。微循环作用。除用于防治血栓形成外，也用于治疗高脂血症及不除用于防治血栓形成外，也用于治疗高脂血症及不稳定型心绞痛。稳定型心绞痛。第三十七页，共一百二十页。l水蛭素（水蛭素（hirudin）l是水蛭唾液中抗凝成分，含是水蛭唾液中抗凝成分，含65个氨基酸残基，分子个氨基酸残基，分子量约为量约为7Kd。是强效、特异的凝血酶抑制剂是强效、特异的凝血酶抑制剂。它以。它以1 1分子比直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点分子比直接与凝血酶的催化位点和阴离子外位点结合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解结合抑制凝血酶活性，抑制凝血酶的蛋白水解(shuji)功功能，因此抑制纤维蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的能，因此抑制纤维蛋白的生成，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。现已用基因血小板聚集和分泌，从而抑制血栓形成。现已用基因重组水蛭素，作用与天然水蛭素相同。重组水蛭素和重组水蛭素，作用与天然水蛭素相同。重组水蛭素和水蛭素口服不被吸收，静注后进入细胞间隙，不易水蛭素口服不被吸收，静注后进入细胞间隙，不易第三十八页，共一百二十页。l透过血脑屏障。主要透过血脑屏障。主要(zhyo)以原形经肾脏迅速排出，以原形经肾脏迅速排出，t1/2约约1h。临床主要用于预防术后血栓形成、经皮。临床主要用于预防术后血栓形成、经皮冠脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌冠脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及体外循、血液透析及体外循环等。肾衰患者慎用。环等。肾衰患者慎用。第三十九页，共一百二十页。l二）二）体内抗凝血药体内抗凝血药l香豆素类香豆素类l是一类是一类(y li)含有含有4-羟基香豆素基本结构的物质。常用羟基香豆素基本结构的物质。常用药物有药物有华法林华法林（warfarin，苄丙酮香豆素）、，苄丙酮香豆素）、双香双香豆素豆素（dicoumarol）、）、醋硝香豆素醋硝香豆素（acenocoumarol，硝苄丙酮香豆素、新抗凝），硝苄丙酮香豆素、新抗凝）l它们的药理作用和临床用途基本相同，仅所用剂量、它们的药理作用和临床用途基本相同，仅所用剂量、作用快慢和维持时间长短不同。作用快慢和维持时间长短不同。第四十页，共一百二十页。图图27-2第四十一页，共一百二十页。l华法林（华法林（warfarin，苄丙酮香豆素），苄丙酮香豆素）l体内过程体内过程l口服吸收慢而且不规则。华法林口服吸收最快而完全，口服吸收慢而且不规则。华法林口服吸收最快而完全，故应用最广泛。在血中绝大部分与血浆蛋白结合。故应用最广泛。在血中绝大部分与血浆蛋白结合。1224h生效，生效，13天达峰，一般可持续天达峰，一般可持续47天。天。经肝代谢，但醋硝香豆素大部分以原形经肝代谢，但醋硝香豆素大部分以原形(yunxng)经肾经肾排出。排出。第四十二页，共一百二十页。l药理作用药理作用l 体内抗凝体内抗凝 缓慢、持久缓慢、持久l机制：化学结构与机制：化学结构与VK相似，相似，竞争性拮抗竞争性拮抗VK，使肝内，使肝内凝血因子凝血因子、的合成受阻。的合成受阻。l对巳合成的凝血因子无影响，故对巳合成的凝血因子无影响，故体外用药体外用药(yn yo)无效无效。口服口服(kuf)1224h生效，生效，3天作用达高峰，可维天作用达高峰，可维34天天因口服需待凝血因子因口服需待凝血因子、耗竭后才显效，耗竭后才显效，故生效慢，停药后需待新的凝血因子故生效慢，停药后需待新的凝血因子、恢复至一定水平后作用才消失，故维持时间持久恢复至一定水平后作用才消失，故维持时间持久第四十三页，共一百二十页。l临床应用临床应用l 主主要要用用于于防防治治血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病可可防防止止血血栓栓形形成成与与发展发展l优点优点：口服有效，作用时间较长，价廉：口服有效，作用时间较长，价廉l缺缺点点：显显效效慢慢，难难以以急急需需；作作用用过过于于(guy)持持久久，不不易易控控制制l治疗开始治疗开始13天常与肝素合用天常与肝素合用l使使用用时时应应定定时时测测定定凝凝血血酶酶原原时时间间，将将凝凝血血酶酶原原时时间间（PT）维持在）维持在1824秒（正常值为秒（正常值为12秒）秒）第四十四页，共一百二十页。l不良反应不良反应l 过过量量自自发发性性出出血血 停停药药 并并用用大大量量维维生生素素K对对抗抗，必要时输新鲜血浆或全血以补充凝血因子，必要时输新鲜血浆或全血以补充凝血因子l其他不良反应有其他不良反应有胃肠反应胃肠反应、过敏过敏、致畸致畸等等l罕罕见见“华华法法林林诱诱导导的的皮皮肤肤坏坏死死”，通通常常发发生生在在用用药药(yn yo)后后37天内天内l禁忌证同肝素禁忌证同肝素第四十五页，共一百二十页。l三）三）体外抗凝血药体外抗凝血药l枸橼酸钠（枸橼酸钠（sodium citrate，柠檬酸钠），柠檬酸钠）l作用作用(zuyng)、用途、用途l 体外抗凝体外抗凝l枸橼酸根离子枸橼酸根离子+Ca2+血浆血浆 可溶性络合物可溶性络合物 l 难解离难解离l 血血Ca2+抗凝血抗凝血l仅用于仅用于体外血液保存体外血液保存 2.5%-10ml/100ml第四十六页，共一百二十页。l不良反应不良反应l 大大量量输输血血(1 000ml)或或输输血血速速度度过过快快时时，机机体体不不能能及及时时氧氧化化枸枸橼橼酸酸根根离离子子，可可引引起起血血Ca2+，导导致致心心功功能能不不全全、血血压压降降低低、手手足足抽抽搐搐。新新生生儿儿及及幼幼儿儿(yu r)因因酶酶系系统统发发育育不不健健全全，输输血血时时容容易易发发生生，必必要要时时可可应用应用钙盐钙盐防治。防治。第四十七页，共一百二十页。第二节第二节 抗血小板药和纤维蛋白抗血小板药和纤维蛋白(xin wi dn bi)(xin wi dn bi)溶解药溶解药l一、抗血小板药一、抗血小板药l抗抗血血小小板板药药是是一一类类抑抑制制血血小小板板粘粘附附(zhn f)、聚聚集集和和释放功能的抗血栓形成药。释放功能的抗血栓形成药。第四十八页，共一百二十页。l阿司匹林（阿司匹林（aspirin）l小小剂剂量量时时抑抑制制血血小小板板中中的的前前列列腺腺素素合合成成酶酶，使使血血栓栓素素A2（TXA2）合合成成减减少少，但但不不抑抑制制血血管管内内皮皮中中的的前前列列腺腺素素合合成成酶酶，故故不不影影响响PGI2的的合合成成，因因此此抑抑制制血血小小板板的的功功能能，防防止止血血栓栓形形成成。对对血血小小板板功功能能亢亢进进而而引引起起的的血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病效效果果肯肯定定；对对急急性性(jxng)心心肌肌梗梗死死或或不不稳稳定定型型心心绞绞痛痛患患者者，可可降降低低再再梗梗死死率率及及死死亡亡率率；对对一一过过性性脑脑缺缺血血也也可可减减少少发发生生率率及及死死亡亡率。率。第四十九页，共一百二十页。l利多格雷（利多格雷（ridogrel）l利多格雷利多格雷是强大是强大(qingd)的的TXA2合成酶抑制剂合成酶抑制剂，并兼并兼有中度有中度TXA2受体阻断作用受体阻断作用，可直接干扰，可直接干扰TXA2的合的合成，拮抗成，拮抗TXA2的作用。用于心肌梗死、心绞痛及缺的作用。用于心肌梗死、心绞痛及缺血性脑卒中的治疗，对血小板血栓及冠脉血栓的作血性脑卒中的治疗，对血小板血栓及冠脉血栓的作用比阿司匹林及水蛭素更有效，不良反应较轻，如用比阿司匹林及水蛭素更有效，不良反应较轻，如胃肠反应等。胃肠反应等。第五十页，共一百二十页。l奥扎格雷（奥扎格雷（ozagrel）l奥扎格雷可奥扎格雷可抑制抑制TXA2合成酶合成酶，抗血小板聚集，抗血小板聚集，并并具有解除血管痉挛具有解除血管痉挛(jn lun)的作用的作用。能抑制脑血栓形。能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛。用于蛛网膜下腔出血手术后血成和脑血管痉挛。用于蛛网膜下腔出血手术后血管痉挛及其并发脑缺血症状的改善。有出血倾向。管痉挛及其并发脑缺血症状的改善。有出血倾向。第五十一页，共一百二十页。l双嘧达莫（双嘧达莫（dipyridamole，潘生丁），潘生丁）l能能抑抑制制血血小小板板内内磷磷酸酸二二酯酯酶酶，使使cAMP降降解解；抑抑制制血血管管内内皮皮细细胞胞及及红红细细胞胞对对腺腺苷苷的的摄摄取取，血血浆浆腺腺苷苷浓浓度度并并激激活活腺腺苷苷环环化化酶酶，使使血血小小板板内内cAMP含含量量，从从而而抑抑制制Ca2+的的活活化化，血血小小板板的的粘粘附附、聚聚集集(jj)及及释释放放功功能能；内内源源性性PG活活性性；轻轻度度抑抑制制血血小小板板PG合合成成酶酶，使使TXA2生生成成。可可与与阿阿司司匹匹林林合合用用预预防防血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病，也也可可与与华华法法林林合合用用预预防防心心脏脏瓣瓣膜膜置置换换术后血栓形成术后血栓形成。第五十二页，共一百二十页。l噻氯匹啶（噻氯匹啶（ticlopidine）l为为一一强强效效血血小小板板抑抑制制剂剂。能能抑抑制制ADP、花花生生四四烯烯酸酸、胶胶原原、凝凝血血酶酶和和血血小小板板活活化化因因子子等等所所引引起起的的血血小小板板聚聚集集和和释释放放，防防止止血血栓栓(xushun)形形成成和和发发展展。用用于于预预防防急性心肌再梗死，脑血管和冠状动脉栓塞性疾病急性心肌再梗死，脑血管和冠状动脉栓塞性疾病。第五十三页，共一百二十页。l前列环素（前列环素（prostacyclin，依前列醇），依前列醇）l可可激活腺苷酸环化酶激活腺苷酸环化酶而使而使cAMP浓度增高，能抑制浓度增高，能抑制多种诱导剂引起多种诱导剂引起(ynq)的血小板聚集与释放，有扩张的血小板聚集与释放，有扩张血管、抗血栓形成作用。前列环素极不稳定，半衰血管、抗血栓形成作用。前列环素极不稳定，半衰期仅期仅23min。静滴用于急性心肌梗死、外周闭塞静滴用于急性心肌梗死、外周闭塞性血管疾病性血管疾病等。等。第五十四页，共一百二十页。l血小板糖蛋白血小板糖蛋白(GP)b/a受体阻断药受体阻断药lGPb/a受体是引起血小板聚集的粘附蛋白的特受体是引起血小板聚集的粘附蛋白的特异性的识别、结合位点，因此阻断异性的识别、结合位点，因此阻断GPb/a受体即受体即可有效抑制各种诱导剂激活可有效抑制各种诱导剂激活(j hu)血小板聚集。血小板聚集。阿昔阿昔单抗单抗（abciximab）是这类药物中第一个用于临）是这类药物中第一个用于临床的药物，主要作为施行血管成形术等手术患者床的药物，主要作为施行血管成形术等手术患者的辅助药，通常与阿司匹林或肝素合用的辅助药，通常与阿司匹林或肝素合用 第五十五页，共一百二十页。l二、纤维蛋白溶解药（二、纤维蛋白溶解药（fibrinolytic drugs，溶栓药），溶栓药）l纤维蛋白溶解药是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶，纤维蛋白溶解药是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶，加速纤维蛋白降解，导致血栓溶解的药物加速纤维蛋白降解，导致血栓溶解的药物(yow)。l链激酶（链激酶（streptokinase，SK，溶栓酶），溶栓酶）l链激酶是从链激酶是从C组组溶血性链球菌培养液中制取的一溶血性链球菌培养液中制取的一种蛋白质，目前已能用种蛋白质，目前已能用DNA重组技术生产。重组技术生产。第五十六页，共一百二十页。l药理作用药理作用l 纤溶酶原纤溶酶原 纤溶酶纤溶酶 纤维蛋白纤维蛋白l l 纤维蛋白纤维蛋白l 降解产物降解产物l对于形成已久并已经机化的血栓则无溶解对于形成已久并已经机化的血栓则无溶解(rngji)作用作用结合结合(jih)溶栓溶栓链激酶链激酶链激酶链激酶-纤溶酶原纤溶酶原(mi yun)复合物复合物（+）第五十七页，共一百二十页。l临床应用临床应用l 临临床床用用于于治治疗疗急急性性血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病如如肺肺栓栓塞塞、深深静静脉脉栓栓塞塞、脑脑栓栓塞塞、眼眼底底血血管管栓栓塞塞和和急急性性心心肌肌梗梗死死等等。但须但须早期用药早期用药，血栓形成不超过血栓形成不超过6h疗效最佳疗效最佳。l链链激激酶酶可可影影响响循循环环中中纤纤维维蛋蛋白白原原和和其其他他凝凝血血因因子子（和和），介介导导低低纤纤维维蛋蛋白白原原血血症症和和加加重重(jizhng)出出血血倾倾向向。故故在在应应用用链链激激酶酶时时，避避免免同同时时应应用用抗抗凝凝血药和抗血小板药。血药和抗血小板药。第五十八页，共一百二十页。l不良反应不良反应l主主要要是是易易引引起起自自发发性性出出血血，可可表表现现为为皮皮肤肤、粘粘膜膜出出血血，偶偶发发颅颅内内出出血血，可可静静脉脉注注射射抗抗纤纤维维蛋蛋白白溶溶解解药药氨氨甲甲苯苯酸酸等等解解救救。因因有有抗抗原原性性，可可引引起起皮皮疹疹、畏畏寒寒、发发热热等等过过敏敏反反应应，在在应应用用前前先先用用H1受受体体阻阻断断药药异异丙丙嗪嗪或或地地塞塞米米松松可可减减少少发发生生。出出血血性性疾疾病病、严严重重高高血血压压、消消化化性性溃溃疡疡(kuyng)、有有脑脑出出血血史史或或近近期期手手术术史史者者禁用禁用。第五十九页，共一百二十页。l尿激酶（尿激酶（urokinase，UK）l是是由由人人肾肾细细胞胞合合成成，自自尿尿中中分分离离而而得得，无无抗抗原原性性。能能直直接接(zhji)激激活活纤纤溶溶酶酶原原变变为为纤纤溶溶酶酶，使使已已形形成成的的纤纤维维蛋蛋白白溶溶解解。临临床床应应用用同同链链激激酶酶，因因价价格格昂昂贵贵，主主要要用用于于对对链链激激酶酶过过敏敏或或耐耐受受者者。主主要要不不良良反反应应为为自自发性出血发性出血，应定时检测血凝情况。，应定时检测血凝情况。第六十页，共一百二十页。l阿尼普酶（阿尼普酶（anistreplase）l又名茴香酰化纤溶酶原又名茴香酰化纤溶酶原-链激酶激活剂复活链激酶激活剂复活(fhu)物物（APSAC）。为）。为链激酶与赖氨酸纤溶酶原以链激酶与赖氨酸纤溶酶原以1 1的的比例形成的第二代溶栓药比例形成的第二代溶栓药。赖氨酸纤溶酶原的活。赖氨酸纤溶酶原的活性中心暂时被封闭。进入血液的阿尼普酶弥散到性中心暂时被封闭。进入血液的阿尼普酶弥散到血栓纤维蛋白表面，通过复合物的赖氨酸纤溶酶血栓纤维蛋白表面，通过复合物的赖氨酸纤溶酶原活性中心部位与纤维蛋白结合，缓慢去茴香酰原活性中心部位与纤维蛋白结合，缓慢去茴香酰化，活性部位重新开放，激活血栓上纤维蛋白表化，活性部位重新开放，激活血栓上纤维蛋白表面的纤溶酶原为纤溶酶，溶解血栓。阿尼普酶选面的纤溶酶原为纤溶酶，溶解血栓。阿尼普酶选择性纤维蛋白溶栓作用择性纤维蛋白溶栓作用第六十一页，共一百二十页。l强，很少引起全身性纤溶活性增强。一次静脉注射强，很少引起全身性纤溶活性增强。一次静脉注射即可。血浆即可。血浆t1/2为为90105min。l临床用于发病临床用于发病6h内的急性心肌梗死内的急性心肌梗死(xn j n s)患者的患者的血管再通。不良反应有出血、过敏及血压下降等。血管再通。不良反应有出血、过敏及血压下降等。第六十二页，共一百二十页。l重组葡激酶（重组葡激酶（staphylokinase，SAK）l是从金黄色葡萄球菌中分离出来的一种能够特异是从金黄色葡萄球菌中分离出来的一种能够特异性溶解血栓的酶类物质，现已能用性溶解血栓的酶类物质，现已能用DNA重组技术重组技术制备。葡激酶制备。葡激酶与血栓中的纤溶酶原有较高的亲和与血栓中的纤溶酶原有较高的亲和力力，在血栓部位与纤溶酶原结合，激活纤溶酶原转，在血栓部位与纤溶酶原结合，激活纤溶酶原转变变(zhunbin)为纤溶酶，从而溶解血栓。临床用于治疗为纤溶酶，从而溶解血栓。临床用于治疗急性心肌梗死等血栓性疾病。不良反应与链激酶相急性心肌梗死等血栓性疾病。不良反应与链激酶相似，但免疫原性比链激酶强。似，但免疫原性比链激酶强。第六十三页，共一百二十页。l重组组织型纤溶酶原激活剂重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）l内源性内源性t-PA由血管内皮产生，目前已用由血管内皮产生，目前已用DNA重组技重组技术制备。是一种含术制备。是一种含527个氨基酸的糖蛋白，静注后个氨基酸的糖蛋白，静注后迅速从血中消除（需滴注），主要在肝内代谢。迅速从血中消除（需滴注），主要在肝内代谢。lrt-PA的特点的特点：激活血栓中已与纤维蛋白结合的纤溶酶：激活血栓中已与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使其转变为纤溶酶而溶解原，使其转变为纤溶酶而溶解(rngji)血栓，对循环血液血栓，对循环血液中纤溶酶原几无影响。用于治疗急性心肌梗死和肺梗死中纤溶酶原几无影响。用于治疗急性心肌梗死和肺梗死（6h内，越早效果越好）。剂量过大也引起出血。内，越早效果越好）。剂量过大也引起出血。第六十四页，共一百二十页。l瑞特普酶（瑞特普酶（reteplase）l为为第三代溶栓药第三代溶栓药，是通过基因重组技术，改良天然，是通过基因重组技术，改良天然溶栓药的结构，提高选择性溶栓效果，半衰期延溶栓药的结构，提高选择性溶栓效果，半衰期延长，减少用药剂量和不良反应。长，减少用药剂量和不良反应。l瑞特普酶有以下瑞特普酶有以下优点优点(yudin)：溶栓疗效高，生效溶栓疗效高，生效快，耐受性好；快，耐受性好；生产成本低，给药方法简便，不生产成本低，给药方法简便，不需要按体重调整给药剂量。临床主要用于急性心肌需要按体重调整给药剂量。临床主要用于急性心肌梗死患者，常见不良反应有出血、血小板减少症，梗死患者，常见不良反应有出血、血小板减少症，有出血倾向患者慎用。有出血倾向患者慎用。第六十五页，共一百二十页。第三节第三节 抗贫血抗贫血(pnxu)(pnxu)药药l贫贫血血是是指指循循环环血血液液中中红红细细胞胞数数或或血血红红蛋蛋白白量量低低于于正常值。正常值。l贫血的类型贫血的类型(lixng)及治疗的药物及治疗的药物l 缺铁性贫血缺铁性贫血 铁剂铁剂l 叶酸叶酸l 巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血l 维生素维生素B12l 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 中西医结合中西医结合 第六十六页，共一百二十页。l一、铁制剂一、铁制剂(zhj)l临床上常用的铁