第二十五章-抗精神失常药2.ppt

第十八章第十八章 抗精神失常药抗精神失常药 Antipsychotic Agents苏州大学药学院药理学系苏州大学药学院药理学系盛瑞盛瑞第四篇 中枢神经(zhngshshnjng)系统药理学第一页，共四十三页。概述概述(i sh)精神失常是多种原因精神失常是多种原因(yunyn)引起精神活动障碍的疾引起精神活动障碍的疾病病包括包括精神病，亦称精神分裂症精神病，亦称精神分裂症 （抗精神病药）（抗精神病药）抑郁症抑郁症（抗抑郁症药）（抗抑郁症药）躁狂症躁狂症 （抗躁狂症药）（抗躁狂症药）焦虑症焦虑症 (抗焦虑症药抗焦虑症药-苯二氮卓类药苯二氮卓类药)第二页，共四十三页。概述概述(i sh)目前，中国精神疾病的患病率从目前，中国精神疾病的患病率从70年代的年代的3.2上上升至升至15.56。北京各类精神障碍病人约。北京各类精神障碍病人约34万多人。万多人。全球抑郁症患者每年以全球抑郁症患者每年以113的增长率逐年递增。的增长率逐年递增。“精神疾病时代精神疾病时代”悄然悄然(qiorn)来临，人类已由躯体来临，人类已由躯体疾病时代进入精神疾病时代，精神疾病将是疾病时代进入精神疾病时代，精神疾病将是21世世纪的流行病纪的流行病。有鉴于此，精神疾病在当今乃至以后的时期理应有鉴于此，精神疾病在当今乃至以后的时期理应引起人们更多的关注。引起人们更多的关注。第三页，共四十三页。精神失常的治疗精神失常的治疗(zhlio)历史历史1900疟疾治疗（疟疾治疗（1917年）年）睡眠疗法睡眠疗法(shu min lio f)（1922年）年）胰岛素休克治疗（胰岛素休克治疗（1927年）年）戊四氮致惊疗法（戊四氮致惊疗法（19331936年）年）精神外科治疗（精神外科治疗（1936年）年）电休克治疗（电休克治疗（1936年）年）锂盐治疗（锂盐治疗（1949年）年）第四页，共四十三页。精神失常的治疗精神失常的治疗(zhlio)历史历史1950 氯丙嗪（氯丙嗪（1952年）年）甲丙氨酯（甲丙氨酯（1955年）年）丙咪嗪（丙咪嗪（1957年）年）奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氟哌啶醇 1970氯氮平氯氮平1980利培酮，奥氮平，思瑞康利培酮，奥氮平，思瑞康 第五页，共四十三页。第一节第一节 抗精神病药抗精神病药临床上主要用于治疗精神分裂症，但对其他精神失临床上主要用于治疗精神分裂症，但对其他精神失常（如躁狂抑郁症）的躁狂症状也有效常（如躁狂抑郁症）的躁狂症状也有效精神分裂症：精神活动与现实脱离为主要特征精神分裂症：精神活动与现实脱离为主要特征根据临床症状分为根据临床症状分为I型和型和型型 I型：阳性症状为主（幻觉和妄想型：阳性症状为主（幻觉和妄想(wngxing)）型：阴性症状为主（情感淡漠、主动性缺乏）型：阴性症状为主（情感淡漠、主动性缺乏）第六页，共四十三页。精神分裂症的发病精神分裂症的发病(f bng)机制机制精神分裂症的病因与脑内精神分裂症的病因与脑内DA系统活动过强有关系统活动过强有关使用使用左旋多巴左旋多巴可使精神分裂症病人可使精神分裂症病人(bngrn)症状恶症状恶化化苯丙胺促使囊泡释放苯丙胺促使囊泡释放DA和和NE，并阻止再摄取，并阻止再摄取已证明可引起精神分裂症和加重精神病症状已证明可引起精神分裂症和加重精神病症状(甲基苯丙胺甲基苯丙胺“冰毒冰毒(bn d)”)第七页，共四十三页。Basal ganglia：基底：基底(j d)核核/基底神经节基底神经节Substantia nigra：黑质：黑质Tegmentum：被盖，大脑脚盖，脑桥背侧部：被盖，大脑脚盖，脑桥背侧部Nucleus accumbens：伏核：伏核Hypothalamus：下丘脑：下丘脑第八页，共四十三页。抗精神病药（抗精神病药（antipsychotics）影响中枢影响中枢DA通路的通路的DA功能功能中脑中脑-边缘系统边缘系统：情绪与行为功能：情绪与行为功能中脑中脑-皮质系统皮质系统：认知、思想、感觉、理解、联想：认知、思想、感觉、理解、联想黑质黑质(hi zh)-纹状体纹状体：锥体外系功能：锥体外系功能结节结节-漏斗部漏斗部：内分泌功能：内分泌功能第九页，共四十三页。抗精神病药抗精神病药第一代抗精神病药第一代抗精神病药吩噻嗪类：氯丙嗪吩噻嗪类：氯丙嗪硫杂蒽类：氯普噻吨硫杂蒽类：氯普噻吨丁酰苯类：氟哌啶醇丁酰苯类：氟哌啶醇第二代抗精神病药第二代抗精神病药二苯二氮卓类：氯氮平二苯二氮卓类：氯氮平苯并异恶唑类：利培酮苯并异恶唑类：利培酮二苯丁酰哌啶类：五氟利多二苯丁酰哌啶类：五氟利多(l du)第十页，共四十三页。氯丙嗪（氯丙嗪（chlorpromazine)冬眠冬眠(dngmin)灵（灵（wintermin)第一代经典抗精神病药，开创了药物治疗精神疾第一代经典抗精神病药，开创了药物治疗精神疾病的历史。病的历史。从从1950年代初，氯丙嗪用于治疗精神年代初，氯丙嗪用于治疗精神(jngshn)分裂分裂症和躁狂症，进入了精神症和躁狂症，进入了精神(jngshn)药理学发展的黄金药理学发展的黄金阶段。阶段。氯丙嗪的发现改变了精神分裂病患者的预后，并氯丙嗪的发现改变了精神分裂病患者的预后，并在西方国家掀起了非住院化运动，使许多精神病在西方国家掀起了非住院化运动，使许多精神病患者不必终身强迫关锁在医院里患者不必终身强迫关锁在医院里氯丙嗪的发现氯丙嗪的发现(fxin)具有里程碑式的意义具有里程碑式的意义第十一页，共四十三页。氯丙嗪（氯丙嗪（chlorpromazine)-药理作用药理作用对中枢神经系统的作用对中枢神经系统的作用抗精神病作用抗精神病作用镇吐作用镇吐作用对体温调节的影响对体温调节的影响加强中枢抑制加强中枢抑制(yzh)药的作用药的作用对植物神经系统的作用对植物神经系统的作用对内分泌系统的影响对内分泌系统的影响第十二页，共四十三页。抗精神病作用抗精神病作用(zuyng)机制机制阻断中脑阻断中脑(zhngno)-边缘系统及中脑边缘系统及中脑-皮层通路皮层通路DA2 受体受体特点特点进入浅睡眠，易唤醒，醒后神智清楚进入浅睡眠，易唤醒，醒后神智清楚加大剂量不引起麻醉，不抑制呼吸加大剂量不引起麻醉，不抑制呼吸在意识存在的条件下消除攻击行为在意识存在的条件下消除攻击行为 第十三页，共四十三页。治疗治疗(zhlio)精神病精神病对急性患者疗效较好，能解除病人的躁狂、兴奋、对急性患者疗效较好，能解除病人的躁狂、兴奋、攻击状态；对慢性精神分裂症疗效较差攻击状态；对慢性精神分裂症疗效较差解除或减轻幻觉与妄想等阳性症状，对冷漠等阴解除或减轻幻觉与妄想等阳性症状，对冷漠等阴性症状效果差性症状效果差主要主要(zhyo)应用于应用于I型精神分裂症患者型精神分裂症患者治疗躁狂症及其他精神病伴有兴奋、紧张及妄想治疗躁狂症及其他精神病伴有兴奋、紧张及妄想的患者的患者第十四页，共四十三页。镇吐作用镇吐作用(zuyng)去水吗啡去水吗啡多巴胺受体多巴胺受体呕吐呕吐氯丙嗪氯丙嗪拮拮抗抗受受体体小小剂剂量量大剂量大剂量抑制呕吐中枢抑制呕吐中枢第十五页，共四十三页。呕吐呕吐(u t)和顽固性呃逆和顽固性呃逆对尿毒症、胃肠炎、放射病、癌症呕吐有效对尿毒症、胃肠炎、放射病、癌症呕吐有效对洋地黄、吗啡等药物所致呕吐有效对洋地黄、吗啡等药物所致呕吐有效对顽固性呃逆有显著疗效对顽固性呃逆有显著疗效对晕动病（晕船对晕动病（晕船(yn chun)、晕车）所致的呕吐无效、晕车）所致的呕吐无效第十六页，共四十三页。对体温对体温(twn)调节的影响调节的影响机制机制抑制下丘脑体温抑制下丘脑体温(twn)调节中枢，使体温调节中枢，使体温(twn)调节调节失灵失灵特点特点不但降低发热体温，还降低正常体温不但降低发热体温，还降低正常体温降温作用受环境温度的影响降温作用受环境温度的影响环境温度越低，降温作用越明显环境温度越低，降温作用越明显第十七页，共四十三页。物理降温物理降温(jing wn)配配合合机体体温机体体温(twn)降到正常体温降到正常体温(twn)以下以下降低基础代谢，降低基础代谢，机体机体(jt)对各种对各种病理刺激反应减病理刺激反应减低低提高组织对缺氧的提高组织对缺氧的耐受力（脑组织）耐受力（脑组织）扩张血管，增加器扩张血管，增加器官血液供应，改善官血液供应，改善微循环微循环氯丙嗪氯丙嗪低温麻醉与人工冬眠低温麻醉与人工冬眠机体进入机体进入“冬眠冬眠”状态状态第十八页，共四十三页。人工人工(rngng)冬眠冬眠使用使用冬眠合剂：氯丙嗪异丙嗪哌替啶冬眠合剂：氯丙嗪异丙嗪哌替啶，使患，使患者处于沉睡状态，降低体温、代谢和组织耗氧量者处于沉睡状态，降低体温、代谢和组织耗氧量临床常用于严重的创伤、感染性休克、高热惊厥、临床常用于严重的创伤、感染性休克、高热惊厥、甲状腺危象和妊娠毒血症等的辅助甲状腺危象和妊娠毒血症等的辅助(fzh)治疗治疗第十九页，共四十三页。氯丙嗪氯丙嗪阻断阻断(z dun)受体受体阻断阻断(z dun)M受体受体口干、便秘口干、便秘(bin m)、视力、视力模糊模糊翻转翻转Ad的的升压效应升压效应抑制血管运抑制血管运动中枢动中枢直接舒张血直接舒张血管平滑肌的管平滑肌的作用作用血管扩张血管扩张血压血压第二十页，共四十三页。氯丙嗪氯丙嗪促性腺激素的分泌促性腺激素的分泌(fnm)卵泡刺激素和黄体卵泡刺激素和黄体(hungt)生成素释放生成素释放排卵延迟排卵延迟(ynch)下丘脑释放催乳素抑下丘脑释放催乳素抑制因子制因子催乳素分泌催乳素分泌乳房肿大及泌乳乳房肿大及泌乳促皮质激素促皮质激素生长激素生长激素抑制抑制结节结节-漏斗部漏斗部D2受体受体第二十一页，共四十三页。氯丙嗪（氯丙嗪（chlorpromazine)-药理作用药理作用对中枢神经对中枢神经(zhngshshnjng)系统的作用系统的作用抗精神病作用抗精神病作用镇吐作用镇吐作用对体温调节的影响对体温调节的影响加强中枢抑制药的作用加强中枢抑制药的作用对植物神经系统的作用对植物神经系统的作用对内分泌系统的影响对内分泌系统的影响第二十二页，共四十三页。不良反应不良反应锥体外系反应：发生率较高锥体外系反应：发生率较高(30)精神异常：嗜睡、困倦、无力等精神异常：嗜睡、困倦、无力等内分泌紊乱：表现为催乳素增多而性激素减少。内分泌紊乱：表现为催乳素增多而性激素减少。外周抗胆碱样作用：视力模糊外周抗胆碱样作用：视力模糊(m hu)、口干、便秘、口干、便秘心血管系反应：阻断心血管系反应：阻断受体，体位性低血压受体，体位性低血压过敏反应：皮疹、皮炎过敏反应：皮疹、皮炎其他：粒细胞缺乏、肝损害其他：粒细胞缺乏、肝损害第二十三页，共四十三页。锥体外系反应锥体外系反应(fnyng)震颤麻痹（帕金森综合症）：肌张力增高、面容震颤麻痹（帕金森综合症）：肌张力增高、面容呆板、肌肉震颤呆板、肌肉震颤 静坐不能：坐立不安、反复徘徊静坐不能：坐立不安、反复徘徊(pi hui)急性肌张力障碍：强迫性张口、伸舌、斜颈、呼急性肌张力障碍：强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍、吞咽困难吸运动障碍、吞咽困难 迟发性运动障碍（迟发性运动障碍（TD）第二十四页，共四十三页。迟发性运动障碍迟发性运动障碍(tardive dyskinesia,TD)最常见的为口最常见的为口-舌舌-颊三联症（颊三联症（BLM综合征）：表综合征）：表现为口唇及舌重复地、不可控制地运动现为口唇及舌重复地、不可控制地运动(yndng)，如，如吸吮、转舌、舔舌、咀嚼、噘嘴、鼓腮、歪颌、吸吮、转舌、舔舌、咀嚼、噘嘴、鼓腮、歪颌、转颈等。转颈等。又称迟发性多动症，持续性运动障又称迟发性多动症，持续性运动障碍，它是一种特殊而持久的锥体外碍，它是一种特殊而持久的锥体外系反应，主要见于长期（系反应，主要见于长期（1年以上年以上(yshng)）服用大剂量抗精神病药的患）服用大剂量抗精神病药的患者者第二十五页，共四十三页。锥体外系反应的机制锥体外系反应的机制(jzh)与治疗与治疗震颤麻痹（帕金森综合症）、静坐不能、急性肌震颤麻痹（帕金森综合症）、静坐不能、急性肌张力障碍与阻断黑质张力障碍与阻断黑质纹状体通路之纹状体通路之DA受体，致受体，致使锥体外系胆碱能神经功能相对亢进所致，故可使锥体外系胆碱能神经功能相对亢进所致，故可用抗胆碱药纠正用抗胆碱药纠正TD可能由于抗精神病药长期阻滞突触后可能由于抗精神病药长期阻滞突触后DA受体，受体，使突触后使突触后DA受体对受体对DA的反应的反应(fnyng)增强敏感。一增强敏感。一旦诊断明确，应及时减药或停药：一般在停药后旦诊断明确，应及时减药或停药：一般在停药后数月或数月或12年内运动障碍可逐渐地缓解或消退。年内运动障碍可逐渐地缓解或消退。第二十六页，共四十三页。2、锥体外系反应、锥体外系反应(fnyng)锥体外系反应锥体外系反应(fnyng)帕金森综合症帕金森综合症急性急性(jxng)肌张力肌张力障碍障碍静坐不能静坐不能迟发性运动障碍迟发性运动障碍减少药量，停药减少药量，停药抗胆碱药苯海索抗胆碱药苯海索及时停药及时停药不可用抗胆碱药不可用抗胆碱药可用抗可用抗DA药药第二十七页，共四十三页。不良反应不良反应锥体外系反应：发生率较高锥体外系反应：发生率较高(30)精神异常：嗜睡、困倦、无力等精神异常：嗜睡、困倦、无力等内分泌紊乱：表现为催乳素增多而性激素减少。内分泌紊乱：表现为催乳素增多而性激素减少。外周抗胆碱样作用：视力模糊外周抗胆碱样作用：视力模糊(m hu)、口干、便秘、口干、便秘心血管系反应：阻断心血管系反应：阻断受体，体位性低血压受体，体位性低血压过敏反应：皮疹、皮炎过敏反应：皮疹、皮炎其他：粒细胞缺乏、肝损害其他：粒细胞缺乏、肝损害第二十八页，共四十三页。结节漏斗结节漏斗(ludu)通路通路抗精神病作用抗精神病作用(zuyng)阻断(z dun)D2受体内分泌内分泌中脑皮质通路中脑皮质通路中脑边缘通路中脑边缘通路黑质纹状体黑质纹状体通路通路锥体外系锥体外系氯丙嗪氯丙嗪体位性低血压体位性低血压口干、便秘口干、便秘视力模糊、心动过速视力模糊、心动过速阻断阻断受体受体阻断阻断M受体受体第二十九页，共四十三页。硫杂蒽类硫杂蒽类氟哌噻吨氟哌噻吨（flupentixol三氟噻吨三氟噻吨、复康素）、复康素）抗精神病作用抗精神病作用(zuyng)和不良反应同氯丙嗪和不良反应同氯丙嗪适用于慢性精神分裂症病人的维持治疗适用于慢性精神分裂症病人的维持治疗禁用于躁狂症病人禁用于躁狂症病人 第三十页，共四十三页。丁酰苯类丁酰苯类氟哌啶醇（氟哌啶醇（haloperidol)作用机制与吩噻嗪相似；选择性阻断作用机制与吩噻嗪相似；选择性阻断(z dun)D2受体受体抗焦虑症、抗精神病作用强而久，镇吐作用亦较抗焦虑症、抗精神病作用强而久，镇吐作用亦较强，但镇静作用弱强，但镇静作用弱第三十一页，共四十三页。苯酰胺类苯酰胺类舒必利（舒必利（sulpiride）对阴性、阳性症状均有效，但弱对阴性、阳性症状均有效，但弱锥体外系反应轻；但高催乳素血症重锥体外系反应轻；但高催乳素血症重还有抗抑郁作用还有抗抑郁作用(zuyng)，可用于治疗抑郁症，可用于治疗抑郁症第三十二页，共四十三页。氯氮平（氯氮平（clozapine）选择性阻断选择性阻断(z dun)中脑边缘系统与中脑皮质系统中脑边缘系统与中脑皮质系统D4受体受体也阻断也阻断5-HT2A受体受体抗精神病作用较强，也适用于慢性精神分裂症抗精神病作用较强，也适用于慢性精神分裂症几无锥体外系反应几无锥体外系反应可引起粒细胞减少可引起粒细胞减少第三十三页，共四十三页。利培酮（利培酮（risperidone）拮抗拮抗D2受体和受体和5HT受体受体适用于急性和慢性精神分裂症，对阳性症状（幻适用于急性和慢性精神分裂症，对阳性症状（幻觉、妄想、思维障碍、敌视、怀疑）和阴性症状觉、妄想、思维障碍、敌视、怀疑）和阴性症状（反应迟钝、情绪（反应迟钝、情绪(qng x)淡漠、社交退缩、少语）淡漠、社交退缩、少语）均有效，对认知功能及情感障碍亦有改善作用均有效，对认知功能及情感障碍亦有改善作用锥体外系反应较轻。锥体外系反应较轻。第三十四页，共四十三页。五氟利多五氟利多(l du)（penfluridol）长效抗精神病药，每周一次可维持疗效长效抗精神病药，每周一次可维持疗效(lioxio)锥体外系反应常见锥体外系反应常见适用于慢性患者维持与巩固疗效。适用于慢性患者维持与巩固疗效。第三十五页，共四十三页。5HTNANA躁狂(zo kun)抑郁抑郁(yy)第二节第二节 抗躁狂症药抗躁狂症药躁狂的发生是由于躁狂的发生是由于(yuy)中枢中枢5HT不足，伴有中枢不足，伴有中枢NE过多所致。过多所致。第三十六页，共四十三页。常用常用(chn yn)抗躁狂症药抗躁狂症药抗精神病药抗精神病药氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平等氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平等抗癫痫药抗癫痫药卡马西平、丙戊酸钠，氯硝安定卡马西平、丙戊酸钠，氯硝安定(ndng)，罗拉西，罗拉西泮泮钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂维拉帕米维拉帕米碳酸锂（碳酸锂（lithium carbonate）第三十七页，共四十三页。碳酸锂（碳酸锂（lithium carbonate）作用机制作用机制抑制脑内抑制脑内NA和和DA释放释放促进促进NA再摄取再摄取促进促进5HT的释放的释放临床应用临床应用(yngyng)主要用于治疗躁狂症主要用于治疗躁狂症对精神分裂症的兴奋躁动也有效对精神分裂症的兴奋躁动也有效不良反应多，安全范围窄不良反应多，安全范围窄对服药者应每日测定血锂浓度对服药者应每日测定血锂浓度(血锂血锂2.0mmol/L，中毒，中毒)突触间隙突触间隙(jin x)的的NA浓度浓度第三十八页，共四十三页。第三节第三节 抗抑郁药抗抑郁药选择性选择性5-HT再摄取再摄取(shq)抑制剂抑制剂氟西汀，舍曲林氟西汀，舍曲林5-HT及及NA再摄取抑制剂再摄取抑制剂文拉法辛文拉法辛NA摄取抑制剂摄取抑制剂(三环类、四环类三环类、四环类)丙咪嗪、马普替林丙咪嗪、马普替林5-HT2受体拮抗剂：曲唑酮受体拮抗剂：曲唑酮单胺氧化酶抑制药：苯乙肼单胺氧化酶抑制药：苯乙肼第三十九页，共四十三页。丙咪嗪抗抑郁作用丙咪嗪抗抑郁作用(zuyng)机制机制丙丙咪咪嗪突触前膜对突触前膜对NA再摄取再摄取(shq)抑制抑制(yzh)突触间隙突触间隙NA浓度浓度 促进突触传递功能促进突触传递功能 抗抑郁抗抑郁 第四十页，共四十三页。丙咪嗪（丙咪嗪（imipramine，米帕明），米帕明）药理作用药理作用中枢神经系统：中枢神经系统：提高情绪，精神振奋，明显出现抗抑郁作用。提高情绪，精神振奋，明显出现抗抑郁作用。植物植物(zhw)神经系统作用：阻断神经系统作用：阻断M胆碱受体胆碱受体心血管系统：心血管系统：低血压、心律失常低血压、心律失常第四十一页，共四十三页。思考题思考题人工冬眠人工冬眠氯丙嗪临床应用有哪些？氯丙嗪临床应用有哪些？氯丙嗪抗精神病的作用机理是什么？氯丙嗪抗精神病的作用机理是什么？试述氯丙嗪阻断脑内四条试述氯丙嗪阻断脑内四条DA能神经通路的能神经通路的 DA受受体所产生的药理作用或不良反应。体所产生的药理作用或不良反应。冬眠灵过量或中毒所致冬眠灵过量或中毒所致(su zh)血压下降，为什么不血压下降，为什么不能应用肾上腺素治疗？能应用肾上腺素治疗？简述碳酸锂抗躁狂症作用机理简述碳酸锂抗躁狂症作用机理.简述米帕明抗抑郁症作用机理简述米帕明抗抑郁症作用机理.第四十二页，共四十三页。内容(nirng)总结第十八章 抗精神失常药 Antipsychotic Agents。根据临床症状分为I型和型。苯丙胺促使囊泡释放DA和NE，并阻止再摄取已证明可引起精神分裂症和加重精神病症状。影响中枢DA通路(tngl)的DA功能。解除或减轻幻觉与妄想等阳性症状，对冷漠等阴性症状效果差。抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵。不但降低发热体温，还降低正常体温。机体体温降到正常体温以下。选择性阻断中脑边缘系统与中脑皮质系统D4受体第四十三页，共四十三页。