第十八章-抗精神失常药.docx

第十八章抗精神失常药授课时间 2010年4月7日授课对象 临床医学2008级16班授课教师喻泽兰授课时数：2学时目的和要求：1.掌握氯丙嗪药理作用、作用机理、临床应用及不良反应。2.熟悉内容: 抗精神病药物分类及代表药，舒必利、氯氮平、利培酮作用特点；米帕酮作用机理及应用。3.了解内容: 其他吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类抗精神病特点及应用；抗抑郁症药分类；碳酸锂作用机理及应用。重点难点：重点：1抗精神病药常见药物分类2氯丙嗪药理作用、临床用途及常见不良反应3碳酸锂的作用及原理，适应证及注意事项4三环类抗抑郁症药作用及原理，药物相互作用。难点：1.氯丙嗪抗精神病作用机制。2.氯丙嗪通过多巴胺受体的作用而产生广泛药理作 用的机制。3.氯丙嗪对中枢神经系统、植物神经系统及内分泌系统的影响4.碳酸锂抗躁狂作用机制。教学内容：概述：概念：精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病，其中，最常见的是精神分裂症，其次为情感障碍，包括双相情感障碍、单相抑郁症和躁狂症等。抗精神失常药的分类：精神分裂症抗精神病药（antipsychotic drugs）躁狂症抗躁狂药（antimanic drugs）抑郁症抗抑郁药（antidepressants） 焦虑症抗焦虑药（anxiolytics）第一节抗精神病药精神病又称精神分裂症，主要表现病人的思维、情感、行为发生异常，所谓“分裂”即病人的精神活动和行为与客观现实相脱离为主要特征。根据临床症状，将其分为两型，即型和型。前者以阳性症状（幻觉、妄想）为主，后者则以阴性状症（情感淡漠，主动性缺乏）为主。 抗精神病药又称神经安定药（neurolepticsdrugs）,因为主要用于治疗精神分裂症，也称为抗精神分裂症药（antischizophrenic drugs）按其化学结构分为吩噻嗪类、丁酰苯类、硫杂蒽类及其他类。 这部分药大多对型治疗效果好，对其他精神病的躁狂症状也有效，对型则效果较差甚至无效。 机制:1.阻断中脑边缘系统和中脑皮质系统DA受体这一机制与广泛认可的精神分裂症的病因学说（苯丙胺、尸检）相吻合，目前临床应用的各种高效抗精神病药均为强效DA受体拮抗药。2.阻断5HT受体如氯氮平、利培酮等非经典抗精神病药。一. 吩噻嗪类：氯丙嗪是这类药物的典型代表，也是目前应用最广的抗精神病药物，上世纪50年代初法国应用氯丙嗪治疗精神病获得成功，带来了精神分裂症临床治疗学的重大突破，使数以万计的精神分裂症患者脱离了传统的电休克治疗的痛苦，也引发了药物学家对该类药物的极大兴趣，带动了抗精神病药物的研究和发展，并取得了较大成就。 氯丙嗪（chlorpromazine冬眠灵wintermin）冬眠灵主要阻断脑内多巴胺（dopamine，DA）受体，这是其抗精神病作用的机理，也是其长期应用产生锥体外系反应等严重不良反应的基础。脑内多巴胺能神经通路的分布及主要功能1.黑质-纹状体系统：该通路所含有的DA占全脑含量的 70%以上，是锥体外系运动功能的高级中枢，主要调控锥体外系运动功能。2.中脑-边缘系统： 调控情绪和感情表达活动；3.中脑-皮层系统： 调节认知、思想、感觉、理解和推理能力；4.结节-漏斗系统： 调控垂体激素的分泌和体温调节；5.延髄化学感受区： 调控呕吐反应。中脑-边缘系统和中脑-皮层系统主要调控人类的精神活动。精神分裂症（尤其是I型）是由于中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体功能亢进所致。氯丙嗪除阻断脑内DA受体外，还可阻断M胆碱受体、肾上腺素受体、H1受体、5HT受体。药理作用及机制1、对中枢神经系统的作用 抗精神病作用：氯丙嗪对中枢神经系统有较强的抑制作用，对正常人可出现安静、活动减少、感情淡漠和注意力下降，在安静环境下易入睡，但易唤醒。对精神分裂症患者，能迅速控制兴奋躁动状态，大剂量连续用药能消除患者的幻觉和妄想等症状，减轻思维障碍，使病人恢复理智，情绪安定生活自理。对抑郁无效，甚至可以使之加剧镇吐作用：特点：镇吐作用强，对妊娠、中毒等引起呕吐有效。不能对抗前庭刺激所致的呕吐。机理：小剂量抑制CTZ D2受体，大剂量抑制呕吐中枢。对体温调节的作用要注意与解热镇痛药比较：特点：降温作用随环境温度而变化，环境温度愈低降温作用愈明显，环境温度升高时体温也可升高。对发热者和正常体温者均有降低体温作用。机理：抑制下丘脑体温调节中枢，使产热减少，散热增加。 2.对植物神经系统的作用 阻断受体：扩张血管，血压下降，连续用有耐受性。阻断M受体：口干，便秘3.对内分泌系统的影响氯丙嗪阻断结节漏斗系统中的D2亚型受体可抑制多种激素的分泌。 体内过程吸收：口服吸收慢而不规则、肌注吸收迅速。分布：90以上与血浆蛋白结合。高亲脂性，脑内浓度可达血浆浓度的十倍。消除：经肝代谢，肾排泄。脂溶性高，易蓄积于脂肪组织，停药后数周乃至半年后，尿中仍可检出其代谢物；不同个体口服剂量相同，血药浓度可差10倍以上，故给药剂量应个体化。临床应用 1.精神病分裂症主要用于 I型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉、妄想为主）的治疗，尤其对急性患者效果显著，但不能根治，需长期用药，甚至终生治疗。慢性精神分裂症患者疗效较差，对II型精神分裂症患者无效甚至加重病情2.呕吐和顽固性呃逆氯丙嗪对多种药物（如洋地黄、吗啡四环素等）和疾病（如尿毒症和恶性肿瘤）引起的呕吐具有显著的镇吐作用。对顽固性呃逆也有显著疗效。氯丙嗪对晕动症所致呕吐无效。晕动症应用抗组胺药止呕。3.人工冬眠与低温麻醉定义:氯丙嗪与其他中枢抑制药（度冷丁、异丙嗪）合用，可使患者深睡，体温、基础代谢及组织耗氧量均降低，增强患者对缺氧的耐受力，减轻机体对伤害性刺激的反应，并可使植物神经传导阻滞及中枢神经系统反应性降低，机体处于这种状态，称为“人工冬眠”。意义：有利于机体度过危险的缺氧缺能阶段为进行其他有效的对因治疗争得时间。冬眠合剂组成：氯丙嗪、度冷丁、异丙嗪适应证：严重创、烧伤，感染中毒性休克，高热惊厥，破伤风，甲状腺危象等病症的辅助治疗。氯丙嗪加物理降温（冰袋、冰浴）可用于低温麻醉。不良反应1.常见不良反应：中枢抑制症状（嗜睡、淡漠、无力等）；M受体阻断症状（视力模糊、口干、无汗、便秘、眼压升高等）；a受体阻断症状（血压下降、体位性低血压、鼻塞、及反射性心悸等），出现低血压用去甲肾上腺素纠正。 2.锥体外系反应 长期服用氯丙嗪可出现三种反应。 帕金森综合症（Parkinsoism）：表情呆板，肌张力增高，动作迟缓，肌肉震颤、流涎等； 静坐不能（akathisia)：坐立不安，反复徘徊（强迫症状）； 急性肌张力障碍（acute dystonia)：多出现用药后15天。表现强迫性张口、伸舌、斜颈、吞咽困难、呼吸运动障碍等。 机制：阻断黑质纹状体D2样受体，胆碱能神经功能增强所致，药物减量，停药可减轻或消除；可用中枢抗胆碱药缓解（安坦）。迟发性运动障碍（tardive dyskinsia)部分患者长期用药后引起的一种特殊而持久的运动障碍，表现头面部不自主刻板运动，舞蹈样手足徐动症。机制：可能是因DA受体长期被阻断、受体敏感性增加或反馈性促进突触前膜DA释放增加所致。此反应难以治疗，用抗胆碱药反使症状加重，抗DA药使此反应减轻。停药后长期不消失。 3.药源性精神异常：氯丙嗪本身可以引起精神异常，应与原有疾病加以鉴别，一旦发生应立即减量或停药。 4. 内分泌系统反应：长期用药会引起内分泌系统紊乱，如乳腺增大。5.过敏反应：皮疹，光敏性皮炎，肝损害、黄疸，粒细胞减少等。 6.急性中毒：一次吞服大剂量氯丙嗪后，可致急性中毒，患者出现昏睡、血压下降至休克水平，此时应立即对症治疗。 7.其它:惊厥与癫痫，性功能障碍等。其他吩噻嗪类药物特点及应用奋乃静(perpheenazine)：作用缓和，具有镇静作用，心血管、肝脏及造血系统副作用比氯丙嗪轻。三氟拉嗪(trifluoperazine)、氟奋乃（fluphenazine)：镇静作用具有明显抗幻觉妄想作用，适用于偏执型和慢性精分症。硫利达嗪（thioridazine,甲硫达嗪）：镇静作用明显，锥体外系副作用小，老年人易耐受，作用缓和二、硫杂蒽类：基本结构、基本药理作用与吩噻嗪类十分相似。氯普噻吨（chlorprothixene，泰尔登）作用特点 调整情绪，控制焦虑抑郁的作用较氯丙嗪强，抗幻觉妄想作用、抗肾上腺素与抗胆碱作用较弱，不良反应较轻，锥体外系症状也较少。适用征带强迫状态或焦虑抑郁情绪的精分症患者同类药氟哌噻吨三、丁酰苯类氟哌啶醇 （haloperidol）机理： 能选择性阻断D2样受体，有很强的抗精神病作用。特点：1.能明显控制各种精神运动兴奋，对慢性症状疗效较好。2.对心血管系统的副作用较轻、对肝功能影响小。不良反应：锥体外系反应发生率高、程度严重。氟哌利多（droperidol）应用： 临床主要与芬太尼配合使用，使病人处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚，对环境淡，被称为神经阻滞镇痛术neuroleptanalgesia)，可以进行小的手术。四、其它类舒必利 (sulpiride)机理：苯甲酰胺类，选择性地阻断中脑边缘系统D2受体。特点：1.对紧张型精神分裂症疗效高，显效快，有药物电休克之称。2.锥体外系不良反应较少，因对中脑一边缘系统的D2受体有高度亲和力，对纹状体的亲和力较低。氯氮平 (clozepine) 机理：特异性阻断中脑皮质，中脑边缘系统的D4亚型受体，协调5HT与DA系统的相互作用和平衡。特点：对精神分裂症的疗效与氯丙嗪接近，见效快，多在一周内见效。也可用于长期给予氯丙嗪等抗精神病药物引起的迟发运动障碍，可获明显改善，原有精神疾病也得到控制。优点：抗精神病作用强而几无锥体外系反应。不良反应：粒细胞缺乏，应用时应检测血象。利培酮(risperidone，维思通）是新近研制并投入临床使用的第二代非典型抗精神病药物。特点：1.对阳性症状（幻觉、妄想、思维障碍、敌视、怀疑）和阴性症状（反应迟钝、情绪淡漠、社交退缩、少语）均有效，对认知功能及情感障碍亦有改善作用。2.药量小，用药方便，锥体外系反应及抗胆碱反应均轻，目前已成为治疗精神分裂症的一线药物。3.易被病人耐受，治疗依从性优于其他抗精神病药。适用于急性和慢性精神分裂症，躁狂抑郁症： 躁狂抑郁症又称情感性精神障碍(affective disorders)，是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。 躁狂或抑郁两者之一反复发作单相型 躁狂和抑郁两者交替发作双相型病因 单胺学说，可能与脑内单胺类功能失衡有关, 5-HT均。 NA躁狂（情绪高涨，联想敏捷，活动增多） NA抑郁（情绪低落，言语减少，精神运动迟缓等）药物治疗学基础，按单胺学说理论 凡能提高中枢功能，降低NA功能抗躁狂症； 凡能提高中枢5-HT功能，提高NA功能抗抑郁症。第二节 抗躁狂症药（antimania drug）碳酸锂（lithium carbonate）应用史1817年发现，原先用于治疗痛风。1949年Cade发现锂的镇静作用，首先应用于躁狂病人。1960s年代，有了血锂浓度的测定后，其价值重新得到肯定。至今仍是双相情感障碍躁狂发作和预防复发的首选药物。体内过程口服吸收快而完全，在体内无代谢变化，经肾脏排泄，在近曲小管与钠竞争重吸收，增加钠盐可促锂排出。临床应用作用：主要以锂离子形式发挥作用。是治疗躁狂症的首选药。治疗时对正常人精神活动几无影响，但对躁狂病人则疗效显著，控制躁发作，使患者言谈和行为恢复正常。对精神分裂症的躁狂症状亦有较好疗效。机制： 1.抑制神经末梢Ca+依赖性NA和DA释放；促进神经细胞对突触间隙中NA的再摄取，增加其转化和灭活，而降低突触间隙中NA浓度。 2.增加色氨酸摄取，促进5-HT的生成和释放，使突触间隙中5-HT浓度增加，锂能使5-HT受体敏感化。 3.抑制磷脂酶C及肌醇磷脂系统中磷酸酶的作用，阻抑三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）的信使作用（躁狂症时此系统作用明显增加）。 不良反应1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等（与锂盐刺激粘膜有关）。2.锂盐中毒：锂盐安全范围较窄，易出现中毒症状。表现: 恶心、呕吐、腹痛、腹泻和细微震颤。严重中毒时表现精神紊乱、反射亢进、明显震颤、发音困难、惊厥、直至昏迷与死亡。抢救措施：立即停药，洗胃导泻补充生理盐水，促锂盐排出。必要时进行血液透析。3.锂盐中毒预防：每日进行血锂浓度监测，并调整剂量。用药期间保持钠的摄入量，避免使用排钠利尿。（治疗浓度）1.5mmol/L出现中毒2.0mmol/L 严重中毒。第三节抗抑郁症药1.三环类（TCAs）：丙米嗪、多塞平、 阿米替林。2.NA再摄取抑制药：地昔帕明、马普替林、去甲替林、阿莫沙平。3.5-HT再摄取抑制药：氟西汀、帕罗西丁。4.其他抗抑郁症药：曲唑酮、米安色林、吗氯贝胺丙米嗪（imipramine,米帕明）药理作用与机制 对抑郁症患者，能明显提高情绪，精神振奋，消除自责，减轻运动抑制，连续用药23周后疗效才显著，故不作应急治疗用药。 对正常人，不仅不表现兴奋或提高情绪 ，反而出现思睡，乏力，注意力不集中，思维能力降低等现象。 机制：阻断NA、5-HT在神经末梢（前膜）的再摄取，从而使突触间隙的递质浓度增高，而发挥抗抑郁作用。不良反应及注意 1、外周抗胆碱反应 本品可阻断M受体，引起口干、便秘、视力模糊等常见，可在用药过程中逐渐消失，但可致眼压升高、肠麻痹、排尿困难、尿潴留等，必须停药处理，必要时注射新斯的明。前列腺肥大、青光眼患者禁用。 2、心血管反应 可见心率加快，体位性低血压，剂量过大对心脏有直接抑制作用，可致心律失常，诱发心衰、心梗等；高血压、心脏病患者禁用。3、精神异常反应 老年 或用药过量可出现躁狂兴奋、恐惧症发作。双相型抑郁症可转为躁狂发作。故本品只适用于单相型抑郁症治疗。其它三环类抗抑郁症药作用比较见课件表：地昔帕明（desipramine去甲丙米嗪）是一强效NA再摄取抑制剂，其效率为抑制5HT再摄取的100倍以上，应用于轻中度抑郁症，脑内NA缺乏为主的抑郁症。氟西汀（amitriptyline，百忧解）是一种强效选择性5HT摄取抑制剂，比抑制NA摄取作用强200倍。对抑郁症的疗放与TCAs相当，耐受性与超量安全性优于TCAs。此外该药对强迫症、贪食症亦有疗效。氟西汀与MAO抑制剂合用时须警惕 “5-羟色胺综合征”的发生。诺米芬新（nomifensine） 显著抑制NA、DA再摄取，对5-HT再摄取抑制作用弱。抗胆碱作用及心血管作用极弱。适用于各型抑郁症，尤其老年患者易接受思考题：1多巴胺受体的分布及功能意义，氯丙嗪的药理作用和多巴胺受体的关系。2比较氯丙嗪与解热镇痛药对体温调节的特点机制及临床应用的不同。3试述躁狂发作和抑郁发作的治疗。内容总结（1）第十八章抗精神失常药授课时间 2010年4月7日授课对象 临床医学2008级16班授课教师喻泽兰授课时数：2学时目的和要求：1.掌握氯丙嗪药理作用、作用机理、临床应用及不良反应（2）体内过程口服吸收快而完全，在体内无代谢变化，经肾脏排泄，在近曲小管与钠竞争重吸收，增加钠盐可促锂排出