学术讨论—第二十八章-合成抗菌药.ppt

第二十八章第二十八章 合成合成(hchng)抗菌抗菌药药 第一节第一节 喹诺酮类喹诺酮类概述概述 是是一一类类(y li)含含有有4-喹喹酮酮母母核核的的合合成成抗抗菌菌药药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。按合成的年代及抗菌特点分为四代。第一代第一代(60 年代年代)：萘啶酸，：萘啶酸，已被淘汰。已被淘汰。第二代第二代(70 年代年代)：吡哌酸吡哌酸等。吡哌酸对等。吡哌酸对G-菌菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。感染。第一页，共二十七页。第三代第三代(80 年代年代)：氟喹诺酮类氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸口服易吸收、广谱（革兰阳性菌也有活性）、抗菌活性增强，收、广谱（革兰阳性菌也有活性）、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染用于尿道或肠道感染(gnrn)（或全身感染（或全身感染(gnrn)）。）。第四代第四代(90 年代年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替莫西沙星、吉米沙星、加替沙星沙星等，为最新氟喹诺酮品种。抗菌谱广，对革等，为最新氟喹诺酮品种。抗菌谱广，对革兰阴性和阳性菌都有效，对支原体和衣原体也有兰阴性和阳性菌都有效，对支原体和衣原体也有效。毒性相对来说较低。效。毒性相对来说较低。第二页，共二十七页。体内过程体内过程 (1)口服吸收好、血药浓度相对较高；口服吸收好、血药浓度相对较高；(2)半衰期较长，血浆蛋白结合率低；半衰期较长，血浆蛋白结合率低；(3)体内分布广，组织药浓等于体内分布广，组织药浓等于(dngy)或大于或大于血浓。血浓。经肝代谢、由肾排出。经肝代谢、由肾排出。第三页，共二十七页。【抗菌作用】【抗菌作用】喹诺酮类为杀菌剂。喹诺酮类为杀菌剂。第二代：第二代：抗菌谱窄，抗菌谱窄，对对G-菌菌有效有效，对铜绿假单胞，对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度(nngd)(nngd)低，低，尿中浓度尿中浓度(nngd)(nngd)高，可用于泌尿道和消化道感染。高，可用于泌尿道和消化道感染。第三代：第三代：抗菌作用抗菌作用-G-菌菌 G+菌，对衣原体，支菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。原体，军团菌及结核菌均有较强活性。第四代第四代：抗菌谱较广，对部分：抗菌谱较广，对部分(b(b fen)fen)厌氧厌氧菌、菌、G G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高。明显提高。第四页，共二十七页。机制机制(jzh)主要是通过抑制细菌的主要是通过抑制细菌的DNA 回旋酶（回旋酶（包包括拓扑异构酶括拓扑异构酶），而影响细菌），而影响细菌DNA 的的复复制制。DNA 回旋酶：回旋酶：主主要要影响影响(yngxing)DNA合成过程中合成过程中切切口封闭功能，而阻碍细菌口封闭功能，而阻碍细菌DNADNA合合成。在成。在G-菌中菌中喹诺酮主要喹诺酮主要抑制抑制DNA回旋酶。回旋酶。拓扑异构酶拓扑异构酶：负责将子代的负责将子代的DNADNA解环连，喹诺酮类抑制解环连，喹诺酮类抑制(y(y zhzh)此酶，此酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌菌中中喹诺酮类主要影响拓扑异构酶。一一般般治治疗疗浓浓度度的的喹喹诺诺酮酮对对人人体体细细胞胞此此酶酶影影响响小小，不影响人体细胞生长代谢。不影响人体细胞生长代谢。第五页，共二十七页。【耐药性耐药性】常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌】常见耐药菌包括金葡菌，肠球菌和假单胞菌等。和假单胞菌等。产生原因产生原因:（1）基因突变：基因突变：靶酶靶酶(细菌细菌DNA回旋酶回旋酶)结构改变结构改变(药药物对其亲和力降低）；物对其亲和力降低）；（2 2）胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少；（3 3）主动主动(zhdng)排出系统加强，促抗菌药外排。排出系统加强，促抗菌药外排。第六页，共二十七页。【临床应用临床应用】常常用用第三代产品。第三代产品。氟喹诺酮类氟喹诺酮类适用于治疗敏感适用于治疗敏感G-菌、菌、G+菌菌引起的感染。引起的感染。包括：包括：泌尿道感染、肠道感染、呼吸道泌尿道感染、肠道感染、呼吸道感染、感染、骨骼骨骼(gg)系统感染系统感染（骨髓炎和骨关节骨髓炎和骨关节感染感染）、皮肤软组织感染）、皮肤软组织感染等各种感染。等各种感染。第七页，共二十七页。【不良反应】发生率仅为【不良反应】发生率仅为5%胃肠道反应胃肠道反应CNS反应：头昏、头痛反应：头昏、头痛(tutng)、失眠、眩晕、情、失眠、眩晕、情绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和绪不安等，严重时偶见复视、抽搐、神志改变和幻觉、幻视；幻觉、幻视；过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和过敏反应：如血管神经性水肿、皮肤瘙痒和皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；皮疹，个别病人出现光敏性皮炎；软骨损害：软骨损害：少数少数可出现关节疼痛和可出现关节疼痛和炎症（炎症（水肿）水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。，所以不宜用于儿童和孕妇。第八页，共二十七页。二、常用的喹诺酮类药物（二、常用的喹诺酮类药物（小字小字(xio z)排排）环丙沙星环丙沙星 抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，抗菌谱广，为临床常用的喹诺酮类中体外抗菌最强者，对对G G-作用强于作用强于G G+菌菌 。对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐对氨基糖苷类、第三代头孢菌素耐药的药的G G+、G G-对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。对本药仍敏感。对厌氧菌多数无效。诺氟沙星（氟哌酸）诺氟沙星（氟哌酸）诺氟沙星（氟哌酸）诺氟沙星（氟哌酸）为第一个氟喹诺酮药。在尿、肠道药浓度为第一个氟喹诺酮药。在尿、肠道药浓度(n(n ngdngd)高，对高，对G G+、G G-引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染引起的无并发症泌尿道感染、肠道感染及无并发症的急性淋病有效。及无并发症的急性淋病有效。第九页，共二十七页。氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星氧氟沙星 在脑脊液、胆汁在脑脊液、胆汁(dnzh)(dnzh)、尿液中浓度高。抗菌谱、尿液中浓度高。抗菌谱较诺氟沙星强。较诺氟沙星强。主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、主要用于敏感菌所致的泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。皮肤软组织、耳鼻喉及眼部的感染。左氧氟沙星左氧氟沙星 左左氧氧氟氟沙沙星星临临床床(ln chun)用用量量为为氧氧氟氟沙沙星星的的1/21/2，其其水水溶溶性性大大易易制制成成注注射射剂剂。对对葡葡萄萄球球菌菌、链链球球菌菌、厌厌氧氧菌菌、肠肠杆杆菌菌科科、支支原原体体、衣衣原原体体及及军军团团菌菌有有较较强强的的杀杀灭灭作作用用。不不良良反反应应低低于于氧氧氟沙星。氟沙星。第十页，共二十七页。第二节第二节 磺胺类和甲氧苄啶磺胺类和甲氧苄啶一、磺胺类一、磺胺类特特点点(tdin)(tdin)：广广谱谱，性性质质稳稳定定，可可口口服服；化化学学合合成成，不不耗耗粮粮食食，易易生生产产，价价廉廉；对对流流脑脑、鼠鼠疫疫有有显显著著疗疗效效；与与TMPTMP（甲甲氧氧苄啶）合用由抑菌变为杀菌。苄啶）合用由抑菌变为杀菌。第十一页，共二十七页。构效关系构效关系 磺磺胺胺药药的的基基本本(jbn)化化学学结结构构是是对对氨氨基基苯磺酰胺。苯磺酰胺。SO2NHR1 R2 HN1.对位游离氨基是抗菌活性必需基团；对位游离氨基是抗菌活性必需基团；2.R1上上的的一一个个氢氢原原子子被被杂杂环环取取代代(qdi)，则则抗抗菌作用增强；菌作用增强；3.R2上上的的一一个个氢氢原原子子被被酰酰胺胺化化，则则抗抗菌菌作作用用消消失。失。第十二页，共二十七页。作用机理作用机理(j l)(j l)磺胺类与磺胺类与PABAPABA化构相似，竞争性化构相似，竞争性抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细抑制二氢叶酸合成酶，通过干扰细菌叶酸代谢而抑菌。菌叶酸代谢而抑菌。第十三页，共二十七页。二氢蝶啶二氢蝶啶 +PABA二二氢氢叶叶酸酸合成酶合成酶二氢叶酸二氢叶酸二二氢氢叶叶酸酸还原酶还原酶四氢叶酸四氢叶酸活化型四氢叶酸活化型四氢叶酸前体物前体物核酸蛋白质核酸蛋白质人及动物人及动物磺胺药作用点磺胺药作用点对对磺磺胺胺药药敏敏感的微生物感的微生物TMP、乙乙 胺胺 嘧嘧啶作用点啶作用点叶酸叶酸第十四页，共二十七页。耐药性耐药性以葡萄球菌以葡萄球菌(p to qi jn)多见，链球菌、多见，链球菌、肺炎球菌、痢疾杆菌次之。肺炎球菌、痢疾杆菌次之。第十五页，共二十七页。口口服服快快而而完完全全，SD(SD(磺磺胺胺(hun(hun n)n)嘧嘧啶啶)易易通通过过血血脑脑屏屏障障，适适用用于于治治疗疗流流脑脑。用用于于肠肠道道感感染染的的磺磺胺胺(hun(hun n)n)药药口口服服不不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。主主要要在在肝肝脏脏代代谢谢，游游离离氨氨基基(nj)(nj)被被乙乙酰酰化化后后失失去去抗抗菌活性。菌活性。【体内(t ni)过程】主要以原形和其代谢产物经肾排，脂主要以原形和其代谢产物经肾排，脂溶性高的易吸收，排泄慢。溶性高的易吸收，排泄慢。SIZ脂溶性低，脂溶性低，乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿乙酰化低，重吸收少，主要以原形排出，尿中浓度高，适用于尿路感染。中浓度高，适用于尿路感染。第十六页，共二十七页。【抗菌作用】【抗菌作用】广谱。敏感菌有：广谱。敏感菌有：l lG+菌：溶链菌、肺炎球菌菌：溶链菌、肺炎球菌l lG-菌：脑膜炎球菌菌：脑膜炎球菌(qijn)、流感、鼠疫、大肠、痢、流感、鼠疫、大肠、痢疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。疾、布氏、变形和伤寒等杆菌。l l对沙眼衣原体、对沙眼衣原体、弓形体、弓形体、疟原虫及放线菌也有疟原虫及放线菌也有抑制作用。抑制作用。l l磺胺嘧啶银（磺胺嘧啶银（SD-Ag）和磺胺米）和磺胺米隆（隆（SML）局部）局部(jb)应用可抗应用可抗铜绿铜绿假单胞菌假单胞菌感染。感染。l l对病毒、立克次体、支原体、螺旋对病毒、立克次体、支原体、螺旋体无效。体无效。第十七页，共二十七页。1.全全身身感感染染：泌泌尿尿系系统统(m nio x tn)感感染染选选用用SIZ(磺磺胺胺异异噁噁唑唑)、SMZ(磺磺胺胺甲甲噁噁唑唑)或或含含TMP（甲甲氧氧苄苄啶啶）的的复复方方制制剂剂；流流脑脑首首选选SD(磺磺胺胺嘧嘧啶啶）；2.肠道感染：肠道感染：SMZ复方用于细菌性痢疾。复方用于细菌性痢疾。3.局部感染：局部感染：SML、SD-Ag外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、外用于皮肤粘膜绿脓杆菌、大肠杆菌感染，大肠杆菌感染，SML（磺胺米隆）（磺胺米隆）不受脓液及坏死组不受脓液及坏死组织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；织影响，但抗菌作用弱，刺激性强，会引起局部烧灼痛；SD-Ag对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。对绿脓杆菌强、刺激性小，又具有收敛作用。SA-Na（磺胺醋酰）（磺胺醋酰）呈中性，用于眼部感染。呈中性，用于眼部感染。【临床临床(ln chun)(ln chun)应应用用】第十八页，共二十七页。【不良反应不良反应】1.泌泌尿尿系系统统：引引起起结结晶晶尿尿，以以SD常常见见(chn jin)，SMZ大大量久用会出现。量久用会出现。2.过过敏敏反反应应：局局部部用用药药易易发发生生(fshng)，磺磺胺胺类类之之间间有有交交叉过敏反应，用药前需询问过敏史。叉过敏反应，用药前需询问过敏史。预防措施：预防措施：（1 1）用等量）用等量(dn li(dn li n)n)的的NaHCONaHCO3 3（2 2）多饮水）多饮水（1）一一出出现现即即停停药药，并并用用抗抗组组胺药或糖皮质激素治疗胺药或糖皮质激素治疗（2）问病人是否有过敏史）问病人是否有过敏史3.造造血血功功能能反反应应：偶偶见见粒粒细细胞胞减减少少，再再障障及及血血小小板板减少症。减少症。4.肝肝损损害害：黄黄疸疸、肝肝功功能能减减退退，严严重重者者可可见见急急性性肝肝坏坏死。死。5.其他：其他：中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用者忌用。孕妇禁用TMP。第十九页，共二十七页。1.用于全身性感染：用于全身性感染：口服易吸收，根据口服易吸收，根据t1/2分：分：短效类短效类（10h）:如如SIZSIZ，治疗泌尿道感染。，治疗泌尿道感染。中效类中效类（1024h）:如如SDSD、SMZSMZ，用于，用于全身感染。全身感染。长长效效类类（24h）:如如磺磺胺胺间间甲甲氧氧嘧嘧啶啶(SMM)(SMM)、磺磺胺胺多多辛辛(SDM)(SDM)。2.用于肠道感染：用于肠道感染：如柳氮磺吡啶如柳氮磺吡啶(SASP)。3.外外用用：如如SML、SD-Ag、磺磺胺胺醋醋酰酰钠钠(SA-Na)。用用于于创面创面(chungmin)(chungmin)感染、沙眼和眼部感染。感染、沙眼和眼部感染。药物药物(yow)分类分类：依据口服吸收难易及应用分三类。：依据口服吸收难易及应用分三类。第二十页，共二十七页。【抗抗菌菌作作用用】抗抗菌菌谱谱与与磺磺胺胺类类相相似似，但但抗抗菌菌作作用较强，单用易产生耐药性。用较强，单用易产生耐药性。【抗抗菌菌机机制制】抑抑制制二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶，阻阻碍碍四四氢氢叶叶酸酸的的合合成成和和利利用用。TMPTMP与与磺磺胺胺药药合合用用，可可使使细细菌菌的的四四氢氢叶叶酸酸的的合合成成受受到到双双重重阻阻断断(z(z dun)dun)，使使磺磺胺胺药药的的抗抗菌菌作作用用增增强强数数倍倍至至数数十十倍倍，甚甚至至出出现现杀杀菌菌作作用用，并并延缓耐药性的产生。延缓耐药性的产生。TMPTMP还还可可增增强强其其他他抗抗生生素素（如如四四环环素素、庆庆大大霉霉素素、红霉素等）的抗菌作用。红霉素等）的抗菌作用。二、甲氧苄啶（二、甲氧苄啶（TMP）抗菌增效剂抗菌增效剂第二十一页，共二十七页。【临床应用(yngyng)】常与SMZ或SD合用或制成复方制剂，如复方甲恶唑片如复方甲恶唑片（复方新诺明片）。（复方新诺明片）。用于敏感细菌引起的各种感染。第二十二页，共二十七页。TMPTMP和和SMZSMZ体体内内过过程程、t1/2相相近近，抗抗菌菌谱谱相相似；似；TMPTMP抑抑制制二二氢氢叶叶酸酸还还原原酶酶，SMZSMZ抑抑制制二二氢氢叶叶酸酸合合成成酶酶，双双重重(shungchng)(shungchng)阻阻断断敏敏感感菌菌的的叶叶酸酸代代谢谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌。联合用药减少耐药性产生。联合用药减少耐药性产生。TMPTMP和和SMZSMZ合用合用(hyng)可增效，为什可增效，为什么？么？第二十三页，共二十七页。【不良反应不良反应】可可逆逆性性血血象象变变化化，如如白白细细胞胞和和血血小小板板减减少少、巨巨幼幼红红细细胞胞性性贫贫血血。严严重重者者可可用用四四氢氢叶叶酸酸治治疗疗。可可引引起起恶恶心心(xn)xn)、过过敏敏性性皮皮疹疹等等；动动物物实验可致畸胎，孕妇禁用。实验可致畸胎，孕妇禁用。第二十四页，共二十七页。一、硝基呋喃类一、硝基呋喃类 代代表表药药物物：呋呋喃喃妥妥因因（呋呋喃喃坦坦啶啶）、呋呋喃喃唑唑酮酮（痢痢特特灵灵），是是人人工工合合成成的的抗抗菌菌药药。抗抗菌菌谱谱广广，不不易产生耐药性。易产生耐药性。呋呋喃喃妥妥因因：口口服服较较易易吸吸收收，尿尿中中浓浓度度高高，主主要要治治疗泌尿道感染疗泌尿道感染(gnrn)。在酸性尿中抗菌作用增强。在酸性尿中抗菌作用增强。第三节第三节硝基硝基(xio j)(xio j)呋喃类和硝咪唑呋喃类和硝咪唑类类呋喃唑酮：呋喃唑酮：口服不易吸收，主治口服不易吸收，主治(zh zh(zh zh)菌痢、肠炎、菌痢、肠炎、霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽霍乱等消化道感染，栓剂治疗阴道滴虫病。其抗幽门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。门螺杆菌作用，可用于治疗胃、十二指肠溃疡。第二十五页，共二十七页。二、硝咪唑类二、硝咪唑类 目前是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物。目前是抗厌氧菌、阴道滴虫和阿米巴原虫的首选类药物。甲硝唑甲硝唑（metronidazole，灭滴灵），灭滴灵）【临床应用】厌厌氧氧菌菌引引起起的的各各种种(zhn)zhn)感感染染，如如口口腔腔、腹腹腔腔、女女性性生生殖殖道道、下下呼呼吸吸道道、骨骨和和关关节节感感染染。幽幽门门螺螺杆杆菌菌所所致致的的消消化化性性溃溃疡疡。耐耐四四环环素素艰艰难难梭梭菌菌所所致致的的伪伪膜膜性性肠肠炎炎。与与破破伤伤风风抗抗毒毒素素合合用用治治疗疗破破伤伤风风。滴滴虫虫和和阿阿米米巴巴原虫所致的相关感染。原虫所致的相关感染。第二十六页，共二十七页。内容(nirng)总结第二十八章 合成抗菌药。一般治疗浓度的喹诺酮对人体细胞此酶影响小，不影响人体细胞生长代谢。软骨损害：少数可出现关节疼痛(tngtng)和炎症（水肿），所以不宜用于儿童和孕妇。左氧氟沙星临床用量为氧氟沙星的1/2，其水溶性大易制成注射剂。用于肠道感染的磺胺药口服不易吸收，经水解后释放出游离氨基后具有抗菌活性。lG+菌：溶链菌、肺炎球菌。3.造血功能反应：偶见粒细胞减少，再障及血小板减少症。滴虫和阿米巴原虫所致的相关感染第二十七页，共二十七页。