肝癌诊疗现状讲诉.ppt

原发性肝细胞癌原发性肝细胞癌(HCC)的诊疗的诊疗(zhnlio)现状现状第一页，共四十一页。内容内容(nirng)概要概要1.流行病学流行病学2.诊断诊断 3.肿瘤分期肿瘤分期4.治疗治疗(zhlio)现状现状第二页，共四十一页。肝癌肝癌(n i)流行病学现状流行病学现状第三页，共四十一页。肝癌肝癌:全球第六位最常见全球第六位最常见(chn jin)恶性肿瘤恶性肿瘤肝癌肝癌(n i)是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因是第三位最常见肿瘤相关性死亡原因1HCC是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤是成年人最常见的肝脏原发性恶性肿瘤21.Parkin DM,et al.CA Cancer J Clin 2005;55:74108 2.Pons-Renedo F,Llovet JM.Med Gen Med 2003;5:11最常见最常见(chn jin)恶性肿瘤恶性肿瘤1第四页，共四十一页。世界范围内肝癌的发病率世界范围内肝癌的发病率:存在存在地区地区(dq)差异差异每每100,000人口人口(rnku)的的发病率病率*南南亚(NnY)中部中部北欧北欧南美洲南美洲澳大利澳大利亚/新西新西兰北非北非西西亚中美洲中美洲北美北美东欧欧西欧西欧南非加勒比海地区南欧西非世界世界东南亚东非中非东亚0510152025303540 男性男性女性地区地区*标准化年准化年龄世界上不同地区的肝癌世界上不同地区的肝癌发病率病率(2002)GLOBOCAN 2002 database.Available at http:/www-dep.iarc.fr/第五页，共四十一页。中国中国(zhn u)(zhn u)为为HCCHCC高发地区高发地区Global Cancer Statistics,2002.CA Cancer J Clin 2005;55;74-1082002年全球年全球(qunqi)新发病例新发病例 626,162中国病例占中国病例占55，约，约344,000男性高发于女性男性高发于女性(2.67:1)第六页，共四十一页。HCC的危险因素的危险因素(yn s):地域差异地域差异20%50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%10%丙肝丙肝亚洲亚洲(y(y zhu)zhu)/非洲非洲*日本日本(r bn)(r bn)除外除外 Llovet JM,et al.Lancet 2003;362:190717酒精酒精其他其他乙肝乙肝日本日本欧洲欧洲/北美北美所有地区所有地区第七页，共四十一页。肝癌的诊断肝癌的诊断(zhndun)及分及分期期第八页，共四十一页。HCC的诊断的诊断(zhndun)常见的常见的HCCHCC诊断性检查诊断性检查:超声超声其它放射学检查其它放射学检查CTCTMRIMRI胸部胸部X X线片线片活检活检(hu jin)(hu jin)肿瘤标记物肿瘤标记物血清血清AFPAFP检测检测体格检查与病史体格检查与病史肝功能检测肝功能检测 肿瘤(zhngli)HCC的的CT检测图像检测图像CT=computed tomography电子计算机断层摄影法;MRI=magnetic resonance imaging(核)磁共振影像学;AFP=alfa-胎儿球蛋白http:/www.nccn.org第九页，共四十一页。早期诊断率低，确诊早期诊断率低，确诊(quzhn)时多数已达到中晚期时多数已达到中晚期1。早期诊断率低、预后早期诊断率低、预后(yhu)不良不良疾病分期疾病分期总生存率总生存率%1年年2年年3年年中期中期806550晚期晚期291682 2个随机研究中未经治疗的个随机研究中未经治疗的HCCHCC患者的自然生存患者的自然生存(shngcn)(shngcn)时间（时间（n n102102）2-42-41.Llovet JM.Gatroenterology 2005;40:225352.Llovet JM.Hepatology 1999;29:6273.Bruix J,et al.Hepatology 1998;27:1578834.Castells A,et al.Gastroenterology 1995;109:917225.Cancer Facts&Figures 2004.American Cancer Society.Available at:http:/www.cancer.org.Accessed April 6,2005.5年生存率低：年生存率低：216,1992-19995第十页，共四十一页。HCC分期分期(fn q):简介简介对肿瘤进行准确分期有利于判定预后及指导治疗1 HCC的准确期难度较大：1大多数患者有潜在的肝脏疾病患者预后的关键评价指标尚不完全明确不同疾病阶段的预后指标可能不同治疗指南推荐较好的HCC分期系统应同时(tngsh)考虑2肿瘤发展阶段肝脏功能患者健康状况治疗对患者的影响目前已经制定了多种分期系统1.Llovet JM,et al.J Gastroenterol 2005;40:225352.Marrero JA,et al.Hepatology 2005;41:70716第十一页，共四十一页。常见常见HCC分期分期(fn q)系统系统:概述概述分期系统分期系统瘤体数量瘤体数量肿瘤肿瘤大小大小侵袭血管侵袭血管组织学分级组织学分级肝脏功能肝脏功能*肿瘤转移肿瘤转移肿瘤症状肿瘤症状TNM1 Okuda2 JISS3 CLIP4 BCLC5 CUPI6 1.AJCC Cancer Staging Manual 6th Edition.2002;2.Schafer DF,Sorrell MF.Lancet 1999;353:12537;3.Makuuchi M,Kokudo N.World J Gastroenterol 2006;12:8289;4.CLIP.Hepatology 1998;28:7515;5.Llovet JM,et al.Semin Liver Dis 1999;19:32938;6.Leung T,et al.Cancer 2002;94:17609TNM=TNM=肿瘤肿瘤-区域淋巴结区域淋巴结-转移转移tumortumornodenodemetastases;JISS=metastases;JISS=日本综合分期系统日本综合分期系统 Japanese Integrated Staging System;CLIP=Japanese Integrated Staging System;CLIP=意大利肝癌评分系统意大利肝癌评分系统Cancer of the Cancer of the Liver Italian Program;Liver Italian Program;BCLC=BCLC=巴塞罗那临床巴塞罗那临床(ln chun)(ln chun)分期分期;CUPI=;CUPI=香港中文大学预后指数香港中文大学预后指数Chinese University Prognostic IndexChinese University Prognostic Index第十二页，共四十一页。巴塞罗那临床肝癌分期巴塞罗那临床肝癌分期(fn q)与治疗策略与治疗策略(BCLC)极早期极早期(zoq)(0)早期早期(zoq)(A)PS 0中期中期(B)PS 0晚期晚期(C)PS 1-2终末期末期(D)肝移植肝移植化疗栓塞化疗栓塞新药治疗新药治疗手术切除手术切除PEI/RF系统治疗系统治疗 治愈性疗法治愈性疗法(30%)随机对照试验随机对照试验(50%)门脉脉转移移,N1,M1伴随疾病伴随疾病有有无无3 个瘤体个瘤体 3cm上升上升正常正常单个个HCC,70%的患者在的患者在5年内出现复发年内出现复发辅助疗法尚未被证实辅助疗法尚未被证实第二十一页，共四十一页。早期早期HCC的治疗的治疗(zhlio):肝脏移植肝脏移植作者作者,年份年份n1年生存率年生存率(%)5年生存率年生存率(%)Mazzaferro et al,1996488474Bismuth et al,1999458274Llovet et al,1999878469Jonas et al,20011209071Llovet JM,et al.J Gastroenterol 2005;40:22535肝脏移植肝脏移植:回顾性研究回顾性研究(ynji)中患者的生存率中患者的生存率肝移植的局限性肝移植的局限性肝源不足肝源不足适于年轻且无其他重大疾病的患者适于年轻且无其他重大疾病的患者适用于不能接受外科手术切除的患者（如肝硬化）适用于不能接受外科手术切除的患者（如肝硬化）移植后排斥移植后排斥(pich)反应、移植后复发、病毒再感染是潜在问题反应、移植后复发、病毒再感染是潜在问题第二十二页，共四十一页。早期早期HCC治疗治疗(zhlio)：经皮消融：经皮消融用于不适合手术的早期患者用于不适合手术的早期患者化学或加热消融化学或加热消融(xiorng)使肿瘤细胞坏死使肿瘤细胞坏死PEI（经皮无水酒精注射）被广泛应用（经皮无水酒精注射）被广泛应用对于对于ChildPugh A且单一病灶且单一病灶3cm的患者疗效最好（的患者疗效最好（5年年生存率达生存率达4050）射频消融（射频消融（RFA）：对于病灶）：对于病灶2cm的患者，其疾病控的患者，其疾病控 制率和生存率比制率和生存率比PEI更好，不过并发症较多更好，不过并发症较多Llovet JM,et al.J Gastroenterol 2005;40:22535Bruix J,Hepatology 2005;42:1208-36第二十三页，共四十一页。晚期晚期HCC治疗：动脉治疗：动脉(dngmi)栓塞栓塞/化疗栓塞化疗栓塞Adapted from Llovet JM,et al.Lancet 2003;362:190717Copyright 2003,reproduced with permission from Elsevier 试验试验患者人数患者人数(rn sh)随机效应模型的优势比随机效应模型的优势比(95%置信区间置信区间)Lin et al,199863GETCH,199596Bruix et al,199880Pelletier et al,199873Lo et al,200279Llovet et al,2002112总计总计503异质性异质性 p=0.140.010.10.51210100有利于治疗有利于治疗(zhlio)组组有利于对照组有利于对照组p=0.017meta 分析显示分析显示TACETACE治疗总体显示生存获益治疗总体显示生存获益1 1第二十四页，共四十一页。介入介入(jir)治疗的现状：局限性治疗的现状：局限性仅适用于不能切除的非转移性仅适用于不能切除的非转移性HCC患者患者大肝癌大肝癌(n i)难以彻底清除，需要反复多次治疗难以彻底清除，需要反复多次治疗不适宜肝功能失代偿者不适宜肝功能失代偿者可伴严重并发症可伴严重并发症TACE后复发及转移率较高后复发及转移率较高栓塞不全、侧支循环建立栓塞不全、侧支循环建立TACE后后VEGF上调、新生血管增生上调、新生血管增生1.Liou TCet a1Pulmonary metastasis hepatocellular carcinoma associated with transarterial chemoembolization J Hepatology1995，23：5635682.Sergio A,et al.Am J Gastroenterol 2007;23:563-568抗血管生成药物可能抗血管生成药物可能(knng)减少介入后的复发和转移率减少介入后的复发和转移率第二十五页，共四十一页。晚期晚期 HCC的治疗的治疗:全身全身(qun shn)单药化疗单药化疗作者作者,年份年份试验类试验类型型治治疗药疗药物物nPR(%)CR(%)生存期生存期Sciarrino et al,1985回回顾性性试验阿霉素阿霉素109911年年13%Tan et al,1986II期期试验试验表柔比星表柔比星132302.75个月个月Hochster et al,1985II期期试验试验表柔比星表柔比星18170NDPohl et al,2001回回顾性性试验表柔比星表柔比星447216.2个月个月*Yin et al,2005II期期试验试验氟尿氟尿嘧啶261506个月个月Okada et al,1993II期期试验试验顺铂28150NDPR=部分部分(b fen)应答应答;CR=完全应答完全应答第二十六页，共四十一页。晚期晚期HCC的治疗的治疗:全身全身(qun shn)单药化疗单药化疗作者作者,年份年份试验类试验类型型治治疗药疗药物物nPR(%)CR(%)生存期生存期P值值差异差异Lai et al,1988随机随机临床床试验阿霉素阿霉素Vs60N/AN/A10.6周周0.036未未进行治行治疗46N/AN/A7.5周周Yeo et al,2005III期随机期随机临床床试验阿霉素阿霉素vs氟尿氟尿嘧啶9410.5027.2周周0.839420.9034.8周周Choi et al,1998随机随机临床床试验阿霉素阿霉素vs2061714.4周周ND5-FU,甲氨喋呤甲氨喋呤,环磷环磷酰胺酰胺+长春新碱长春新碱 19N/AN/A6.5周周PIAF=顺铂顺铂,阿霉素阿霉素,5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)与干扰素与干扰素-(IFN-)第二十七页，共四十一页。晚期晚期(wnq)HCC的治疗的治疗:全身联合化疗全身联合化疗作者作者,年份年份试验类型型治治疗药物物nPR(%)CR(%)中位生存期中位生存期Morstyn et al,1983II期期试验阿霉素阿霉素+链唑霉素霉素23903个月个月Falkson et al,1999II期期试验阿霉素阿霉素+氯苯吩苯吩嗪28007周周Ikeda et al,2005II期期试验5-FU,盐酸米托蒽酸米托蒽醌+顺铂5127011.6个月个月Kim et al,2006II期期试验表柔比星表柔比星,顺铂顺铂,优优福定与甲酰四氢叶福定与甲酰四氢叶酸酸5317024.6周周Tanaka et al,2007II期期试验经碘化油乳化的表经碘化油乳化的表柔比星柔比星205012.4个月个月UFT=尿嘧啶尿嘧啶 第二十八页，共四十一页。内科治疗内科治疗(zhlio)现状：问题现状：问题对化疗药物具有普遍耐药性对化疗药物具有普遍耐药性随机对照试验中，尚没有随机对照试验中，尚没有(mi yu)化疗方案显示出生存受益化疗方案显示出生存受益大量的毒性反应限制了细胞毒性化疗方案的使用大量的毒性反应限制了细胞毒性化疗方案的使用最常用的试验药物是阿霉素最常用的试验药物是阿霉素1.Lai cancer（1988）62：479-一项随机对照试验中，阿霉素治疗一项随机对照试验中，阿霉素治疗(zhlio)(zhlio)组组25%25%的患者出现致死性并发症的患者出现致死性并发症1 1迫切需要有效治疗晚期迫切需要有效治疗晚期HCCHCC的药物的药物第二十九页，共四十一页。HCC 的靶向治疗的靶向治疗(zhlio)：分子病理学：分子病理学肝癌形成中的多种机制1肝硬化后的组织损伤1种或多种肿瘤基因(jyn)或肿瘤抑制基因(jyn)发生突变细胞信号通路异常，包括2血管原性信号通路Wnt/-catenin通路PI3K/AKT/mTOR通路Raf/MEK/ERK通路这些信号通路提供了分子靶向治疗的理论依据AKT=蛋白激酶B protein kinase BPI3K=磷酸肌醇3激酶phosphoinositide 3-kinase ERK=细胞外信号调节激酶extracellular signal-regulated kinaseMEK=胞外促细胞分裂激酶 mitogen-extracellular kinasemTOR=哺乳类动物(dngw)的雷帕霉素靶蛋白 mammalian target of rapamycin 1.Marotta F,et al.Clin Ther 2004;155:187992.Avila MA,et al.Oncogene 2006;25:386684第三十页，共四十一页。HCC发病发病(f bng)机理中的多重分子信号通路机理中的多重分子信号通路细胞膜细胞膜c-MYCc-JUNWnt受体受体BcL-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3GBPDSHHBxAktmTORRafPKCNF-BRasNF-BPLCSHCGrB2GEFPI3KPTENp53存活(cn hu)转录/翻译-cateninHBxRTK:FGFR EGFR IGF-IRc-MET受体受体Adapted from Avila MA,et al.Oncogene 2006;25:386684第三十一页，共四十一页。细胞增殖与存活细胞增殖与存活(cn hu)的信号通路的信号通路:Raf/MEK/ERK细胞膜细胞膜c-MYCc-JUNWnt受体受体BcL-XLBADERK1/2MEK1/2-cateninGSK3 GBPDSHAktmTORRafPKCNF-BRasNF-BPLC PI3KPTENp53存活存活(cn hu)转录转录/翻译翻译-catenin1.Feitelson MA,et al.Surg Clin N Am 2004;84:339542.Thorgeirsson S,Grisham JW.Nat Genet 2002;31:339463.Wiesenauer CA,et al.J Am Coll Surg 2004;198:410214.Hwang YH,et al.Hepatol Res 2004;29:11321RTK:FGFREGFRIGF-IRc-MET受体受体rSHCGrB2GEFHBxxxxx作用作用(zuyng)部位部位埃罗替尼埃罗替尼吉非替尼吉非替尼拉帕替尼拉帕替尼RAD001多吉美多吉美舒尼替尼舒尼替尼xxxxxx第三十二页，共四十一页。在HCC中,许多促血管生成因子过度分泌，包括：血管内皮生长因子(VEGF)血小板衍生(yn shn)生长因子(PDGF)胎盘生长因子转化生长因子与基本的成纤维细胞生长因子(FGF)表皮生长因子(EGF)肝细胞生长因子血管生成素白介素(IL)-4,IL-8HCC与血管与血管(xugun)发生发生Semela D,Dufour J-F.J Hepatol 2004;41:86480第三十三页，共四十一页。HCC治疗治疗(zhlio)中的分子靶向药物中的分子靶向药物:概述概述资料(zlio)来源:Trial Trove,ClinicalTrials.gov(NCI),Evaluate Pharma,IMS Knowledge Link,Espicom,IDdB3,BioPharm Insight,MedTrack抗血管原性靶向作用抗血管原性靶向作用抗增殖靶向作用抗增殖靶向作用药物名称药物名称VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR贝伐单抗贝伐单抗BMS-582664西地尼布西地尼布埃罗替尼埃罗替尼吉非替尼吉非替尼拉帕替尼拉帕替尼RAD001多吉美多吉美舒尼替尼舒尼替尼沙立度胺沙立度胺TSU-68第三十四页，共四十一页。新型新型(xnxng)分子靶向药物治疗分子靶向药物治疗HCC的进展的进展酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物酪氨酸激酶抑制剂和抗增生药物-索拉非尼索拉非尼 RAF抑制剂抑制剂/VEGF 抑制剂抑制剂(TKI)III-阳性阳性-西奥骨化醇西奥骨化醇 维生素维生素D 样抗增生样抗增生 III-阴性阴性(ynxng)-埃罗替尼埃罗替尼/吉非替尼吉非替尼 EGFR 抑制剂抑制剂(TKI)III-设计设计-西妥昔单抗西妥昔单抗 EGFR 抑制剂抑制剂(Ab)II-进行中进行中 -拉帕替尼拉帕替尼 EGFR/Her2 抑制剂抑制剂(TKI)II-进行中进行中抗血管生成药抗血管生成药-贝伐单抗贝伐单抗 VEGF抑制剂抑制剂(Ab)II-进行中进行中-沙利度胺沙利度胺 抗血管生成抗血管生成 III-进行中进行中其他分子靶向治疗其他分子靶向治疗-硼替佐米硼替佐米 蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 II-进行中进行中-诺拉曲塞诺拉曲塞 胸苷酸合酶胸苷酸合酶 III-阴性阴性-T138067 微管素抑制剂微管素抑制剂 III-阴性阴性治疗药物 作用(zuyng)机制 研究期第三十五页，共四十一页。结论结论(jiln)HCC为高流行性疾病，大多数患者为晚期为高流行性疾病，大多数患者为晚期手术治疗和消融技术对早期手术治疗和消融技术对早期HCC疗效显著疗效显著TACE适用于部分中晚期患者，但需控制复发转移提高疗效。适用于部分中晚期患者，但需控制复发转移提高疗效。化疗有效率低、毒副作用大，目前尚无生存获益。化疗有效率低、毒副作用大，目前尚无生存获益。HCC信号传导路径的异常是靶向治疗的强大理论基础信号传导路径的异常是靶向治疗的强大理论基础靶向治疗在靶向治疗在HCC中的应用正在积极中的应用正在积极(jj)研究中研究中Sorafenib多激酶抑制剂，在临床研发上处于领先阶段多激酶抑制剂，在临床研发上处于领先阶段第三十六页，共四十一页。原发性肝细胞癌诊疗原发性肝细胞癌诊疗(zhnlio)前景前景1.Bruix J and Sherman M.Hepatology 2005;42:120836;2.Ryder SD.Gut 2003;52(S3):18 3.Bruix J,et al.J Hepatol 2001;35:42130;4.Giovannini M,et al.Br J Cancer 2001;84(Suppl.2):747;5.Makuuchi M&Kokudo M.World J Gastro 2006 12;8289;6.www.NCCN.orgHCC需要需要(xyo)多学科、多部门综合治疗提多学科、多部门综合治疗提高患者生存时间及生存质量高患者生存时间及生存质量第三十七页，共四十一页。第三十八页，共四十一页。人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以(suy)我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。第三十九页，共四十一页。第四十页，共四十一页。内容(nirng)总结原发性肝细胞癌(HCC)的诊疗现状。5年生存率低：216,1992-19995。不同疾病阶段的预后指标可能不同。门脉转移,N1,M1。原发性肝癌的临床诊断与分期标准：中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年9月广州会议。对于ChildPugh A且单一病灶3cm的患者疗效最好（5年生存率达4050）。晚期(wnq)HCC治疗：动脉栓塞/化疗栓塞。试验患者人数 随机效应模型的优势比(95%置信区间)第四十一页，共四十一页。