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肝豆状核变性肝豆状核变性(binxng)(binxng)的诊的诊治治枣庄市妇幼保健院枣庄市妇幼保健院 感染性疾病感染性疾病(jbng)(jbng)科科 费秀昆费秀昆 2017 2017年年7 7月月第一页，共四十七页。背景背景(bijng)(bijng)参考文献：参考文献：20082008年美国肝病学会肝豆状核变性的诊治指南年美国肝病学会肝豆状核变性的诊治指南20082008年中华医学会神经病学分会肝豆状核变性的诊断与治疗指南年中华医学会神经病学分会肝豆状核变性的诊断与治疗指南20122012年欧洲肝病学会肝豆状核变性的诊治指南年欧洲肝病学会肝豆状核变性的诊治指南20142014年结合临床实践解读年结合临床实践解读(ji d)(ji d)肝豆状核变性诊疗指南肝豆状核变性诊疗指南WDWD临床症状体征涉及多个系统、器官，表现复杂多样，轻重不一，临临床症状体征涉及多个系统、器官，表现复杂多样，轻重不一，临床容易误诊及漏诊，给临床诊断及治疗床容易误诊及漏诊，给临床诊断及治疗(zhlio)(zhlio)带来很大的困难。为了带来很大的困难。为了提高广大医生对提高广大医生对WDWD的认识，规范临床诊疗行为以改善患者的预后。的认识，规范临床诊疗行为以改善患者的预后。第二页，共四十七页。内容内容(nirng)(nirng)概述概述(i sh)(i sh)病因病因(bngyn)(bngyn)&发病发病机制机制病理病理临床表现和疾病分型临床表现和疾病分型一、一、二、二、三、三、四、四、五、五、辅助检查辅助检查诊断和治疗诊断和治疗六、六、筛查与随访筛查与随访七、七、第三页，共四十七页。一、概述一、概述(i sh)(i sh)定义：定义：肝豆状核变性肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration(hepatolenticular degeneration，HLDHLD）又名）又名WilsonWilson病病（由（由Wilson1912首先报道和描述首先报道和描述），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，致病基因障碍疾病，致病基因ATP7BATP7B定位于染色体定位于染色体13q14.313q14.3，编码一种铜转运，编码一种铜转运P P型型ATPATP酶。酶。ATP7BATP7B基因突变导致基因突变导致ATPATP酶功能减弱或丧失，引起血清铜蓝蛋白酶功能减弱或丧失，引起血清铜蓝蛋白(CP)(CP)合成减合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神引起进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神(jngshn)(jngshn)症状、肾损害及角膜症状、肾损害及角膜色素色素(K-F)(K-F)环等。环等。流行病学：流行病学：WDWD的世界范围发病率为的世界范围发病率为l/30000l/30000一一1/1000001/100000，致病基因携带者约为，致病基因携带者约为1/901/90。本病在中国较多见。本病在中国较多见。WDWD也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早也是至今少数几种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗诊断、早治疗(zhlio)(zhlio)，晚期治疗，晚期治疗(zhlio)(zhlio)基本无效。基本无效。第四页，共四十七页。二、病因二、病因&发病发病(f bng)(f bng)机制机制遗传遗传(ychun)(ychun)：常染色体隐性常染色体隐性人群杂合子频率人群杂合子频率1/1001/200,1/1001/200,家族史达家族史达25%50%25%50%正常铜代谢正常铜代谢：在在血血液中液中铜与白蛋白疏松地结合铜与白蛋白疏松地结合并运送并运送(yn sn)至肝脏。在至肝脏。在肝肝脏脏内大部分内大部分铜与铜与-2球蛋白球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的结合成具有氧化酶活性的牢固的铜蓝蛋白铜蓝蛋白后后再释入血液中。体内铜主要通过胆汁经再释入血液中。体内铜主要通过胆汁经胆管排泄胆管排泄至肠道由至肠道由粪便排出粪便排出。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。再有微量铜从尿及汗液中排出体外。第五页，共四十七页。二、病因二、病因&发病发病(f bng)(f bng)机制机制P P型型铜铜转转运运(zhu(zhun n yn)yn)ATPATP酶酶肝细胞肝细胞Cu+Cu+白蛋白白蛋白Cu+Cu+-2-2球蛋球蛋白白P P型铜型铜,结合疏松结合疏松容易沉积容易沉积(chnj)(chnj)在组织中在组织中铜蓝蛋白铜蓝蛋白,结合紧密结合紧密氧化酶活性氧化酶活性,呈蓝色呈蓝色铜作为辅基参与多铜作为辅基参与多种生物酶合种生物酶合成临临床床症症状状肝脏肝脏肾脏肾脏角膜角膜脑脑Cu+Cu+WDWD蛋白蛋白缺陷缺陷WDWD基因基因13q14.313q14.3突变突变第六页，共四十七页。二、病因二、病因(bngyn)(bngyn)&发病发病机制机制肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：肝豆状核变性时，铜代谢异常主要表现为：（1 1）胆汁排铜明显减少）胆汁排铜明显减少：胆汁排铜量仅为常人的胆汁排铜量仅为常人的20%-40%20%-40%（2 2）铜与铜蓝蛋白的结合率下降）铜与铜蓝蛋白的结合率下降：既往认为铜蓝蛋白的合成障碍是基本既往认为铜蓝蛋白的合成障碍是基本(jbn)(jbn)生化缺陷，研究证明，生化缺陷，研究证明，HLDHLD病人血清中病人血清中铜蓝蛋白前体铜蓝蛋白前体-脱辅基脱辅基铜蓝蛋铜蓝蛋白（未结合铜）不低，减少的是全铜蓝蛋白。因而，铜与铜蓝蛋白的结白（未结合铜）不低，减少的是全铜蓝蛋白。因而，铜与铜蓝蛋白的结合力下降是本病的基本缺陷之一。合力下降是本病的基本缺陷之一。第七页，共四十七页。二、病因二、病因&发病发病(f bng)(f bng)机制机制第一阶段：无症状期第一阶段：无症状期生后开始铜在肝脏蓄积直至达到生后开始铜在肝脏蓄积直至达到(d do)(d do)中毒的水平。中毒的水平。第二阶段：肝损害期第二阶段：肝损害期铜在肝脏蓄积超过中毒水平。铜在肝脏蓄积超过中毒水平。第三阶段：肝外症外期第三阶段：肝外症外期铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平。铜在肝外组织器官的蓄积达到或超过中毒水平。第八页，共四十七页。三、病理三、病理(bngl)(bngl)肝肝脑脑角角膜膜(jiom)肾肾脂肪变性脂肪变性 线粒体破坏线粒体破坏 肝细胞灶性坏死肝细胞灶性坏死(hui s)(hui s)汇管区炎症汇管区炎症 纤维增生纤维增生结节性肝硬变结节性肝硬变神经元变性神经元变性 脱失脱失,星形胶质细胞增生星形胶质细胞增生基底神经节的豆状核和尾状核，壳核病变明显基底神经节的豆状核和尾状核，壳核病变明显,苍白球苍白球&尾尾状核次之状核次之,皮质亦可受侵皮质亦可受侵 缘后弹力层、内皮细胞浆内铜颗粒沉积缘后弹力层、内皮细胞浆内铜颗粒沉积肾小管上皮细胞变性，胞浆内铜沉积肾小管上皮细胞变性，胞浆内铜沉积第九页，共四十七页。三、病理三、病理(bngl)(bngl)缘后弹力缘后弹力(tnl)(tnl)层层角膜角膜K-FK-F环环小叶小叶(xioy)性肝硬化性肝硬化肝功能异常、肝硬化肝功能异常、肝硬化基底节、皮质和齿状核基底节、皮质和齿状核精神神经系统症状精神神经系统症状损害近端肾小管损害近端肾小管氨基酸、蛋白以及钙和磷酸氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失盐的流失第十页，共四十七页。四、临床表现和疾病四、临床表现和疾病(jbng)(jbng)分型分型 发病年龄发病年龄5 5-3535岁，岁，经基因诊断证实经基因诊断证实3 3岁及岁及7272岁均有，岁均有，以以7-127-12岁最多见。男岁最多见。男女发病相等。早期的临床症状不一。女发病相等。早期的临床症状不一。首发症状约首发症状约50%50%为肝病表现，为肝病表现，20%20%为神经系统，其余约为神经系统，其余约30%30%以肝病和神经以肝病和神经系统的混合表现开始。少数病例以溶血性贫血、骨关节症状、血尿或精神障系统的混合表现开始。少数病例以溶血性贫血、骨关节症状、血尿或精神障碍等起病。碍等起病。起病年龄小，多以肝病为主诉，病程起病年龄小，多以肝病为主诉，病程(bngchng)(bngchng)较急。起病年龄大者，常较急。起病年龄大者，常以肝病或神经系统症状开始，病程以肝病或神经系统症状开始，病程(bngchng)(bngchng)发展可能较缓慢。发展可能较缓慢。第十一页，共四十七页。四、临床表现和疾病四、临床表现和疾病(jbng)(jbng)分分型型欧洲指南欧洲指南欧洲指南欧洲指南(zhnn)(zhnn)(zhnn)(zhnn)提出将评分系统应用于提出将评分系统应用于提出将评分系统应用于提出将评分系统应用于WDWDWDWD的诊断的诊断的诊断的诊断第十二页，共四十七页。四、临床表现和疾病四、临床表现和疾病(jbng)(jbng)分分型型1.肝脏症状：肝脏症状：可表现为可表现为急性或慢性肝炎急性或慢性肝炎的病程。的病程。常见常见食欲不振、疲乏、嗜睡、黄疸、腹痛食欲不振、疲乏、嗜睡、黄疸、腹痛等。等。体格检查可见体格检查可见肝脾肿大、肝区压痛、浮肿肝脾肿大、肝区压痛、浮肿等体征。轻者可只见肝脾肿等体征。轻者可只见肝脾肿大而无临床大而无临床(ln chun)症状。症状。肝脏损害逐渐加重可出现肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状肝硬化症状，脾脏肿大，脾脏肿大，脾功亢进，脾功亢进，腹水腹水，食道静脉张、出血倾向及肝昏迷等。，食道静脉张、出血倾向及肝昏迷等。第十三页，共四十七页。四、临床表现和疾病四、临床表现和疾病(jbng)(jbng)分分型型2.2.神经系统症状：神经系统症状：基底神经节（尾状核基底神经节（尾状核壳核）受损征壳核）受损征:常以细微的常以细微的震颤震颤、轻微的、轻微的言语不清言语不清或或动作缓慢动作缓慢为其首发症状。典型者以为其首发症状。典型者以锥锥体外系症状体外系症状为主，表现为为主，表现为四肢肌张力强直性增高四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者也可有常在活动时明显，严重者也可有扭转痉挛扭转痉挛、舞蹈样动作舞蹈样动作和和手足徐动症手足徐动症等。等。大脑皮层受损征大脑皮层受损征:精神症状以精神症状以情感不稳情感不稳和和智能障碍智能障碍较多见，易冲动，注意力不集中较多见，易冲动，注意力不集中(jzhng)和思维和思维缓慢。严重者抑郁、人格改变、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，缓慢。严重者抑郁、人格改变、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现有的可出现癫痫样发作癫痫样发作。小脑受损征：小脑受损征：共济失调共济失调&语言障碍语言障碍第十四页，共四十七页。四、临床表现和疾病四、临床表现和疾病(jbng)(jbng)分分型型角膜色素环角膜色素环(K-F环)：角膜内弹力层铜沉积，故角膜内弹力层铜沉积，故角膜边缘形成色素角膜边缘形成色素环，呈棕黄或棕绿、棕灰色，宽约环，呈棕黄或棕绿、棕灰色，宽约13mm13mm，可达，可达45mm45mm，为本病特有体征为本病特有体征（7 7岁以下患儿少见）岁以下患儿少见），初期需用裂隙灯检查，以后，初期需用裂隙灯检查，以后(yhu)(yhu)肉眼亦可见到。肉眼亦可见到。第十五页，共四十七页。四、临床表现和疾病四、临床表现和疾病(jbng)(jbng)分分型型K-FK-F环环凡以神经精神症状起病者，几乎凡以神经精神症状起病者，几乎均可见均可见K-F环；以肝病症状或以环；以肝病症状或以溶血性贫血溶血性贫血(pnxu)为主要临床表为主要临床表现者，约现者，约75%可见此环。可见此环。第十六页，共四十七页。四、临床表现和疾病四、临床表现和疾病(jbng)(jbng)分分型型肾脏损害肾脏损害(snhi)：因肾小管尤其是因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞近端肾小管上皮细胞受损，临床表现为受损，临床表现为重吸收功能障重吸收功能障碍碍，可出现，可出现蛋白尿、氨基酸尿蛋白尿、氨基酸尿、糖尿、磷酸尿等。当肾小管重吸收障碍、肾小、糖尿、磷酸尿等。当肾小管重吸收障碍、肾小管性酸中毒以及佝偻病同时存在时，即为范可尼综合征（管性酸中毒以及佝偻病同时存在时，即为范可尼综合征（Fanconi syndrome）的表现。）的表现。第十七页，共四十七页。四、临床表现和疾病四、临床表现和疾病(jbng)(jbng)分分型型血液血液(xuy)系统系统:溶血性贫血溶血性贫血多发生在早期或与肝病同时出现，一般溶血为多发生在早期或与肝病同时出现，一般溶血为一过性一过性，但可反，但可反复发作。贫血多为轻中度，血胆红素较高，复发作。贫血多为轻中度，血胆红素较高，Coombs试验阴性试验阴性。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作，也有人认为铜的毒性作用是对用是对细胞膜磷脂的氧化作用细胞膜磷脂的氧化作用。第十八页，共四十七页。四、临床表现和疾病四、临床表现和疾病(jbng)(jbng)分分型型骨骼骨骼(gg)改变改变:可有可有骨骼畸形或关节疼痛骨骼畸形或关节疼痛。最易受累的关节是。最易受累的关节是膝、踝关节膝、踝关节，双下肢弯曲，双下肢弯曲变形，也可有自发性骨折或疼痛。变形，也可有自发性骨折或疼痛。肝、肾功能损害影响肝、肾功能损害影响维生素维生素D代谢活性物质的生成，使代谢活性物质的生成，使25-羟孕酮减少，从而羟孕酮减少，从而引起维生素引起维生素D缺乏性佝偻病。缺乏性佝偻病。7.其他症状：其他症状：心律失常，心电图异常，皮肤色素沉着，指甲弧呈蓝色，胰腺受损有胰心律失常，心电图异常，皮肤色素沉着，指甲弧呈蓝色，胰腺受损有胰功能不全和糖尿病等。功能不全和糖尿病等。第十九页，共四十七页。四、临床表现和疾病四、临床表现和疾病(jbng)(jbng)分分型型1.1.肝型肝型 a.a.持续性血清转氨酶升高；持续性血清转氨酶升高；b.b.急性或慢性肝炎；急性或慢性肝炎；c.c.肝硬化（代偿或失肝硬化（代偿或失代偿）；代偿）；d.d.暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）暴发性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性贫血）2.2.脑型脑型 a.a.帕金森综合征；帕金森综合征；b.b.运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、运动障碍：扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济失调等；步态异常、共济失调等；c.c.口口-下颌肌张力障碍：流涎、讲话下颌肌张力障碍：流涎、讲话(jing hu)(jing hu)困难、吞咽障碍等；困难、吞咽障碍等；d.d.精神症状精神症状3.3.其他类型其他类型 以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主；以肾损害、骨关节肌肉损害或溶血性贫血为主；4.4.混合型混合型 以上各型的组合以上各型的组合疾病疾病(jbng)(jbng)分型分型第二十页，共四十七页。五、辅助五、辅助(fzh)(fzh)检检查查实验室检查实验室检查1.1.血清血清(xuqng)(xuqng)铜蓝蛋白铜蓝蛋白2.2.2424小时小时(xiosh)(xiosh)尿铜尿铜3.3.肝铜肝铜4.4.非铜蓝蛋白血清铜非铜蓝蛋白血清铜5.5.放射性核素铜渗入试验放射性核素铜渗入试验6.6.血尿常规血尿常规7.7.肝脏生化肝脏生化第二十一页，共四十七页。五、辅助五、辅助(fzh)(fzh)检检查查血清铜蓝蛋白（血清铜蓝蛋白（CPCP）:正常小儿血清铜蓝蛋白值为正常小儿血清铜蓝蛋白值为200400mg/L200400mg/L。CP80CP200mg/LCP200mg/L的的WDWD患者可见患者可见(kjin)(kjin)于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类于妊娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。某些情况下风湿性关节炎等。某些情况下(出生后至出生后至2 2岁、岁、2020的的WDWD基因携带者、慢性肝基因携带者、慢性肝炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、MenkesMenkes综合征综合征)血清血清CPCP亦可亦可200mg/L200mg/L，需复查和鉴别。需复查和鉴别。5%5%的病人铜蓝蛋白不减低或在正常低限。的病人铜蓝蛋白不减低或在正常低限。2.2.2424小时尿铜：小时尿铜：正常正常100ug100ug，患者，患者100ug.100ug.正常小儿尿铜低于正常小儿尿铜低于0.6umol/240.6umol/24小时。小时。本病时尿铜增加，可达每本病时尿铜增加，可达每2424小时小时1.5715.7umol1.5715.7umol以上。以上。第二十二页，共四十七页。五、辅助五、辅助(fzh)(fzh)检检查查3.3.肝铜肝铜:正常正常4055ug/g(250ug/g(250ug/g(肝干重肝干重)。肝穿刺做肝铜检测。在尚未出现症状前肝铜已有明显增加，肝穿刺做肝铜检测。在尚未出现症状前肝铜已有明显增加，超过超过100ug/g100ug/g，多数超过，多数超过250ug/250ug/g g。4 4.非铜篮蛋白血清铜：非铜篮蛋白血清铜：正常小儿血铜正常小儿血铜11.329.2umol/L11.329.2umol/L。本病非铜蓝蛋白结合铜相对有所增加，但血铜总量减低，因为铜蓝本病非铜蓝蛋白结合铜相对有所增加，但血铜总量减低，因为铜蓝蛋白结合铜减低。血清铜测定对本病诊断蛋白结合铜减低。血清铜测定对本病诊断价值不大。价值不大。5.5.放射性核素铜渗入试验：放射性核素铜渗入试验：静脉注射同位素静脉注射同位素64Cu64Cu后，正常人血中后，正常人血中64Cu64Cu活性先升高，然后逐渐活性先升高，然后逐渐下降下降(xijing)(xijing)，4-484-48小时内肝内合成的铜蓝蛋白小时内肝内合成的铜蓝蛋白释放至血中释放至血中，血，血64Cu64Cu又上又上升。升。本病时血本病时血64Cu64Cu下降缓慢，下降缓慢，无第二次上升无第二次上升。第二十三页，共四十七页。五、辅助五、辅助(fzh)(fzh)检检查查6.6.血尿常规：血尿常规：WD WD患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和患者有肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和 (或或)红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。红细胞减少；尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。7.7.肝脏生化：肝脏生化：可有血清转氨酶、胆红素升高可有血清转氨酶、胆红素升高(shn o)(shn o)和和(或或)白蛋白降低白蛋白降低第二十四页，共四十七页。五、辅助五、辅助(fzh)(fzh)检检查查颅脑颅脑(l no)(l no)CTCT检查：检查：双侧豆状核区可双侧豆状核区可见异常低密度影，见异常低密度影，尾状核头部、小尾状核头部、小脑齿状核部位及脑齿状核部位及脑干内也可有密脑干内也可有密度减低区，大脑度减低区，大脑皮层和小脑可示皮层和小脑可示萎缩性改变。萎缩性改变。头颅头颅MRIMRI检查检查：异常信号常见于异常信号常见于基底基底节节，其次在丘脑、脑，其次在丘脑、脑干和齿状核，干和齿状核，T1T1加权加权像像为为低信号和稍低低信号和稍低信号信号，T2T2加权像加权像为为高高信号信号。病灶。病灶(bngzo)(bngzo)双双侧对称为其特点。侧对称为其特点。肝脏肝脏B B超：超：常显示肝实常显示肝实质光点增粗质光点增粗甚至结节状甚至结节状改变改变第二十五页，共四十七页。五、辅助五、辅助(fzh)(fzh)检检查查第二十六页，共四十七页。五、辅助五、辅助(fzh)(fzh)检检查查肝活组织肝活组织(zzh)检查检查WDWD患者早期患者早期(zoq)(zoq)的肝组织学改变类似于非酒精性脂肪性肝病和脂肪性肝炎，也的肝组织学改变类似于非酒精性脂肪性肝病和脂肪性肝炎，也可有自身免疫性肝炎的典型病理学改变，随着肝病的进展可出现肝纤维化及肝可有自身免疫性肝炎的典型病理学改变，随着肝病的进展可出现肝纤维化及肝硬化。为此，不能单纯依靠肝活检明确诊断，肝活检未发现明显肝损伤也不能硬化。为此，不能单纯依靠肝活检明确诊断，肝活检未发现明显肝损伤也不能排除排除WDWD的诊断。肝脏超微结构改变在病理学评估中有重要意义，但其分析的诊断。肝脏超微结构改变在病理学评估中有重要意义，但其分析对标本的处理要求较高，对标本的处理要求较高，不易作为常规检查不易作为常规检查项目开展。肝细胞脂肪变阶段项目开展。肝细胞脂肪变阶段的肝活检标本的超微结构检查可见特异性的线粒体改变，表现为线粒体的肝活检标本的超微结构检查可见特异性的线粒体改变，表现为线粒体内嵴空间增加伴嵴突顶部膨胀而呈现囊状改变。在有效的药物治疗后这内嵴空间增加伴嵴突顶部膨胀而呈现囊状改变。在有效的药物治疗后这 些超微结构改变都可逆转。些超微结构改变都可逆转。第二十七页，共四十七页。五、辅助五、辅助(fzh)(fzh)检检查查基因基因(jyn)检测检测1.1.间接基因诊断间接基因诊断：在有先证者的情况下，可采用多态标记连锁分析：在有先证者的情况下，可采用多态标记连锁分析对家系中其他成员进行间接基因诊断。对家系中其他成员进行间接基因诊断。2.2.直接基因诊断直接基因诊断：对临床可疑但家系中无先证者的患者，应直接检：对临床可疑但家系中无先证者的患者，应直接检测测ATP7BATP7B基因突变进行基因诊断。基因突变进行基因诊断。我国我国WDWD患者的患者的ATBATB基因有基因有3 3个突变热点个突变热点，即，即R778LR778L、P992LP992L和和T935MT935M，占所，占所有突变的有突变的6060左右，根据这左右，根据这3 3个热点可建立个热点可建立PCR-PCR-限制性酶切分析和等位基因限制性酶切分析和等位基因特异性特异性PCRPCR等简便等简便(jinbin)(jinbin)快速的基因诊断方法。快速的基因诊断方法。第二十八页，共四十七页。五、辅助五、辅助(fzh)(fzh)检检查查基因基因(jyn)(jyn)检测检测第二十九页，共四十七页。六、诊断六、诊断(zhndun)(zhndun)和和治疗治疗诊断：诊断：诊断根据诊断根据(gnj)四条标四条标 肝病史肝病史/肝病征锥体外系体征肝病征锥体外系体征 血清铜蓝蛋白显著降低血清铜蓝蛋白显著降低200ng/L200ng/L，加，加24h24h尿铜尿铜100ug100ug或或肝铜增高肝铜增高250ug/g(250ug/g(肝干重肝干重)角膜角膜K-FK-F环环 阳性家族史阳性家族史确诊确诊WDWD-符合符合或或？很可能的典型很可能的典型WD-WD-符合符合 很可能的症状前很可能的症状前WD-WD-符合符合 可能的可能的WD-WD-符合符合4 4条中的条中的2 2条条鉴别诊断：鉴别诊断：急慢性肝炎和肝硬化、帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病、原发性震颤、急慢性肝炎和肝硬化、帕金森病、肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病、原发性震颤、其他原因的精神异常、血小板减少性紫癜其他原因的精神异常、血小板减少性紫癜(z din)、溶血性贫血、类风湿关节、溶血性贫血、类风湿关节炎、肾炎及甲状腺功能亢进等。炎、肾炎及甲状腺功能亢进等。第三十页，共四十七页。六、诊断六、诊断(zhndun)(zhndun)和和治疗治疗(一一)、治疗原则、治疗原则 1.1.早期治疗。早期治疗。2.2.推荐：终生治疗，除非做了肝移植手术。推荐：终生治疗，除非做了肝移植手术。3.3.选择适当治疗方案。选择适当治疗方案。4.4.推荐：脑型推荐：脑型WDWD治疗前应先做神经症状评估和脑治疗前应先做神经症状评估和脑MRIMRI检查。检查。5.5.推荐：症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持推荐：症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持 疗法，可用络合疗法，可用络合剂或锌剂剂或锌剂(级证据级证据)。6.6.药物治疗的监测药物治疗的监测(jin c)(jin c)：开始用药后应检查肝肾功能、：开始用药后应检查肝肾功能、24h24h尿铜、血尿尿铜、血尿常规等，前常规等，前3 3个月每月复查个月每月复查1 1次，病情稳定后次，病情稳定后3 3个月查个月查1 1次。推荐：接受络合次。推荐：接受络合剂治疗的患者，不管用了多长时间，仍需规则地检查血常规和尿常规。剂治疗的患者，不管用了多长时间，仍需规则地检查血常规和尿常规。肝脾肝脾B B超超3636个月检查个月检查1 1次。同时必须密切观察药物的副反应。次。同时必须密切观察药物的副反应。第三十一页，共四十七页。六、诊断六、诊断(zhndun)(zhndun)和和治疗治疗(二二)、驱铜及阻止铜吸收的药物、驱铜及阻止铜吸收的药物主要主要(zhyo)(zhyo)有两大类药物，有两大类药物，一是一是络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如络合剂，能强力促进体内铜离子排出，如青霉胺、二巯丙磺酸钠青霉胺、二巯丙磺酸钠(DMPS)(DMPS)、二巯丁二酸钠、二巯丁二酸钠(Na-DMS)(Na-DMS)、二二 巯巯 丁丁 二二 酸酸 (DMSA)(DMSA)等；等；二是二是阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。阻止肠道对外源性铜的吸收，如锌剂、四硫钼酸盐。1.D-1.D-青霉胺（青霉胺（PCAPCA）：青霉素皮试阴性才可服用。剂量为：青霉素皮试阴性才可服用。剂量为75-1000mg/d75-1000mg/d，最，最大剂量可达大剂量可达2000mg/d2000mg/d。应从小剂量。应从小剂量(250mg/d)(250mg/d)开始，每开始，每3-43-4天递增天递增250mg250mg，至尿铜量较用药前明显至尿铜量较用药前明显(mngxin)(mngxin)增高或增高或PCAPCA总量达总量达1000-2000mg/d1000-2000mg/d为止。为止。小小儿剂量为每日儿剂量为每日2020一一30mg/kg30mg/kg。维持量成人为。维持量成人为750-1000mg/d750-1000mg/d，儿童为，儿童为600-600-800mg/d800mg/d。应。应空腹空腹服药，最好在餐前服药，最好在餐前lhlh、餐后、餐后2h2h或睡前服，勿与锌剂或他药或睡前服，勿与锌剂或他药物混服。使用物混服。使用PCAPCA过程中，建过程中，建 议每议每2-42-4周测周测24h24h尿铜作为调整药量的指标，尿铜作为调整药量的指标，如多次测定如多次测定24h24h尿铜量均为尿铜量均为200200一一500ug500ug，且症状稳定者，表示，且症状稳定者，表示PCAPCA用量足够，用量足够，可减量或问歇用药，例如服可减量或问歇用药，例如服2 2周停周停2 2周，或服周，或服10d10d停停lOdlOd。第三十二页，共四十七页。六、诊断六、诊断(zhndun)(zhndun)和和治疗治疗2.DMPS2.DMPS：(1)(1)用法：用法：DMPS 5mg/kgDMPS 5mg/kg溶于溶于5 5葡萄糖溶液葡萄糖溶液500ml500ml中缓慢静滴，每中缓慢静滴，每日日1 1次，次，6d6d为为1 1疗程，疗程，2 2个疗程之间休息个疗程之间休息1-2d1-2d，连续注射，连续注射6 61010个疗程。个疗程。(2)(2)不不良反应主要是食良反应主要是食 欲减退及轻度欲减退及轻度(qn d)(qn d)恶心、呕吐。约恶心、呕吐。约5%5%患者于治疗早期患者于治疗早期发生短暂发生短暂 脑症状加重。脑症状加重。(3)(3)推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状的症状的WDWD患者。患者。3.Na-DMS3.Na-DMS和和DMSADMSA：(1)(1)用法：用法：Na-DMSNa-DMS既往常规静脉注射既往常规静脉注射(jn mi zh sh)(jn mi zh sh)用药，用药，近年药源困难，可选用近年药源困难，可选用DMSADMSA胶囊口服，此药可与胶囊口服，此药可与PCAPCA交替用，作为长期维交替用，作为长期维持治疗。持治疗。(2)(2)不良反应主要是胃肠不良反应主要是胃肠 道和过敏等，约道和过敏等，约55%55%患者于治疗早期发生患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。短暂脑症状加重。(3)(3)推荐用于有轻推荐用于有轻-中度肝损害以及神经和精神症状的中度肝损害以及神经和精神症状的WDWD患者。患者。第三十三页，共四十七页。六、诊断六、诊断(zhndun)(zhndun)和和治疗治疗4.4.曲恩汀曲恩汀：又名三乙撑四胺、：又名三乙撑四胺、trienetriene。国外指南。国外指南(zhnn)(zhnn)推荐曲恩汀的治推荐曲恩汀的治疗剂量为疗剂量为9009002700 mg/d2700 mg/d，分，分2 23 3次口服，维持治疗次口服，维持治疗9009001500 mg/d1500 mg/d。儿儿 童用量为童用量为20 mg/kg/d20 mg/kg/d，分为，分为2 23 3次口服。建议饭次口服。建议饭 前前1 h1 h或饭后或饭后3 h3 h服用。服用。本药价格昂贵，药源困难，迄今在国内仍未有销售。本药价格昂贵，药源困难，迄今在国内仍未有销售。5.5.锌制剂锌制剂：常用有硫酸锌：常用有硫酸锌(25mg/(25mg/片片)、醋酸锌、葡萄糖酸锌（、醋酸锌、葡萄糖酸锌（70mg/70mg/片）、片）、甘草锌等。甘草锌等。(1)(1)用法：成人剂量为用法：成人剂量为150mg/d(150mg/d(以锌元素计以锌元素计)，分，分3 3次口服；次口服；5 5岁以下岁以下50mg/d50mg/d，分，分2 2次口服；次口服；5-155-15岁岁75mg/d75mg/d，分，分3 3次口服。在餐后次口服。在餐后1h1h服药以服药以避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含大量植物酸的食物。如单用锌剂避免食物影响其吸收，尽量少食粗纤维以及含大量植物酸的食物。如单用锌剂治疗治疗WDWD，则，则24h24h尿铜量少于尿铜量少于125ug125ug提示治疗量已满意。提示治疗量已满意。(2)(2)不良反应：锌剂副不良反应：锌剂副反应较小，主要有胃肠道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清胆反应较小，主要有胃肠道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等。固醇紊乱等。对胎儿无致畸作用。对胎儿无致畸作用。(3)(3)锌剂对锌剂对WDWD的疗效确切的疗效确切(quqi)(quqi)、价廉、药、价廉、药 源充足、副作用少，近年已成为治疗下列类型源充足、副作用少，近年已成为治疗下列类型WDWD的首选药物之一：症状前患的首选药物之一：症状前患者、儿童肝型者、儿童肝型(只有持续转氨酶增高只有持续转氨酶增高)患者、妊娠患者、不能耐受患者、妊娠患者、不能耐受PCAPCA治治疗者以及疗者以及WDWD各型的维持治疗。锌剂的缺点是起效慢各型的维持治疗。锌剂的缺点是起效慢(4(46 6个月个月)，严重病，严重病例不宜首选。例不宜首选。第三十四页，共四十七页。六、诊断六、诊断(zhndun)(zhndun)和和治疗治疗6.6.四硫钼酸盐四硫钼酸盐(TM)(TM)：能促进体内的金属铜较快排出，改善：能促进体内的金属铜较快排出，改善WDWD的症状与的症状与PCAPCA相当，相当，副作用则比副作用则比PCAPCA少得多。本药在国外仍未商品化，至今国内未有使用的少得多。本药在国外仍未商品化，至今国内未有使用的经验。推荐用于脑型患者的早期经验。推荐用于脑型患者的早期(zoq)(zoq)治疗归。治疗归。7.7.中药治疗中药治疗：大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排：大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由于具有利尿及排铜作用而对铜作用而对WDWD有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少。但须强调的是但须强调的是单独使用中药治疗单独使用中药治疗WDWD，效果，效果(xiogu)(xiogu)常不满意常不满意，中西医结合治，中西医结合治疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期疗效果会更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗。维持治疗。第三十五页，共四十七页。六、诊断六、诊断(zhndun)(zhndun)和和治疗治疗第三十六页，共四十七页。六、诊断六、诊断(zhndun)(zhndun)和和治疗治疗第三十七页，共四十七页。六、诊断六、诊断(zhndun)(zhndun)和和治疗治疗根根据据肝肝豆豆状状核核变变性性的的分分型型分分期期选选择择(xunz)治治疗疗方方案案症状症状(zhngzhung)前前肝型肝型脑型脑型其他其他类型类型持续性血转氨酶增高持续性血转氨酶增高伴门脉高压（巨脾）或巨（周伴门脉高压（巨脾）或巨（周围血细胞围血细胞1-21-2项明显降低、上消化项明显降低、上消化道出血）道出血）急性或慢性肝炎急性或慢性肝炎肝硬化代偿期肝硬化代偿期爆发性肝衰竭（伴或不伴溶爆发性肝衰竭（伴或不伴溶血性贫血）肝硬化失代偿期血性贫血）肝硬化失代偿期帕金森综合征帕金森综合征舞蹈症状、手足徐动舞蹈症状、手足徐动精神障碍为主精神障碍为主口口-下颌肌张力障碍下颌肌张力障碍严重扭转痉挛、畸形严重扭转痉挛、畸形1.1.锌剂和（或）中药锌剂和（或）中药2.triene2.triene1.1.锌剂和（或）中药锌剂和（或）中药2.triene2.triene3.3.如无效可改小剂量如无效可改小剂量PCAPCA1.DMPS1.DMPS驱铜驱铜4 4疗程后脾切除和（或）疗程后脾切除和（或）分滤术分滤术2.2.术后用术后用PCAPCA、DMSADMSA或或triene3.triene3.护肝治疗护肝治疗1.PCA1.PCA、DMPSDMPS、或、或triene2.triene2.锌剂或中锌剂或中药治疗药治疗3.3.护肝治疗护肝治疗血液透析血液透析+肝移植治疗肝移植治疗1.PCA1.PCA、DMSADMSA、trienetriene或或TMTM2.2.锌剂与中药锌剂与中药1.1.首选首选DMPSDMPS，锌剂或，锌剂或TMTM2.2.对症治疗对症治疗3.3.慎用或不用慎用或不用PCAPCA参照肝型和脑型的治疗参照肝型和脑型的治疗第三十八页，共四十七页。六、诊断六、诊断(zhndun)(zhndun)和和治疗治疗(三三)、对症治疗、对症治疗(zhlio)(zhlio)1.1.震颤：静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索震颤：静止性且幅度较小的震颤，首选苯海索 1 mg1 mg，每日，每日2 2次开始，渐加次开始，渐加至至2-4mg2-4mg，每日，每日3 3次，如症状缓解不明显，可加用复方多巴类制剂。以意向次，如症状缓解不明显，可加用复方多巴类制剂。以意向性或姿势性震颤为主、尤其是粗大震颤者，首选氯硝西泮性或姿势性震颤为主、尤其是粗大震颤者，首选氯硝西泮0.5mg0.5mg，每日，每日1 1次次或每日或每日2 2次，逐渐加量，不超过次，逐渐加量，不超过2mg2mg，每日，每日3 3次。对精神较紧张的患者可加用次。对精神较紧张的患者可加用普萘洛尔普萘洛尔303040mg/d40mg/d，分，分3-43-4次服。次服。2.2.肌张力障碍：轻者可单用苯海索，帕金森综合征者可用复方多巴制剂，从肌张力障碍：轻者可单用苯海索，帕金森综合征者可用复方多巴制剂，从小剂量小剂量(jling)(jling)起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴胺受体激动剂，如吡起，渐加至有效量。也可单用或合用多巴胺受体激动剂，如吡贝地尔贝地尔50mg50mg，每日，每日1 1次或每日次或每日2 2次。以扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主次。以扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者，者，除上述药物外，还可选用苯二氮类药物，如氯硝西泮、硝西泮等。除上述药物外，还可选用苯二氮类药物，如氯硝西泮、硝西泮等。也可选用巴氯芬也可选用巴氯芬5mg5mg，每日，每日2 2次开始，可逐渐加至次