学术讨论—肝素及抗凝技术2010713.ppt

体外循环治疗体外循环治疗(zhlio)(zhlio)中的抗凝中的抗凝珠海珠海(zh hi)健帆生物科技有限公司健帆生物科技有限公司第一页，共三十九页。抗凝基础知识抗凝基础知识 1凝血功能判定 2抗凝剂与拮抗剂 3抗凝的临床应用 4www.livzon-第二页，共三十九页。血液血液(xuy)(xuy)组组成成红细胞红细胞 白细胞白细胞 血小板血小板 免疫免疫(miny)(miny)球蛋白球蛋白 白蛋白白蛋白 血液血液血液血液(xuy)(xuy)(xuy)(xuy)www.livzon-第三页，共三十九页。血液血液(xuy)(xuy)成分比成分比例例血血 浆浆 55红细胞红细胞 白细胞和血小板白细胞和血小板 有形成有形成(xngchng)份份 45%www.livzon-第四页，共三十九页。抗凝系统抗凝系统(xtng)(xtng)抗凝血酶抗凝血酶：每一分子抗凝血酶，可以与一分子凝血酶结合形成复合物，从而使凝血酶凝血酶失活。血液中血液中血液中血液中的抗凝物质的抗凝物质的抗凝物质的抗凝物质肝素：肝素：正常人血浆中肝素的含量为0.1U/毫升www.livzon-第五页，共三十九页。凝血系统凝血系统(xtng)(xtng)www.livzon-第六页，共三十九页。体内止血和血栓体内止血和血栓(xushun)(xushun)形成三要形成三要素素血小板血小板 血管血管(xugun)内皮内皮细胞细胞 凝血系统凝血系统(xtng)www.livzon-第七页，共三十九页。血液净化血液净化(jnghu)(jnghu)应用抗凝剂的目的应用抗凝剂的目的l保持良好体外循环状态。保持良好体外循环状态。l预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险。栓性疾病的危险。l减少血液细胞与透析膜接触减少血液细胞与透析膜接触(jich)(jich)诱发的炎症反应诱发的炎症反应提高生物相容性保证提高生物相容性保证(bozhng)(bozhng)血液透析治疗的有效进行血液透析治疗的有效进行 www.livzon-第八页，共三十九页。炎症炎症(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)(ynzhng)引起引起凝血凝血活性氧活性氧活性氧活性氧内毒素内毒素内毒素内毒素肝脏肝脏肝脏肝脏(gnzng)(gnzng)(gnzng)(gnzng)合成合成合成合成FbgFbgFbgFbgATATATATPCPCPCPCIL-6IL-6TFTFTNF-TNF-IL-1IL-1血栓血栓血栓血栓(xushun)(xushun)形成形成形成形成血液高凝血液高凝血液高凝血液高凝PGIPGIPGIPGI2 2 2 2 TFPI TFPI TFPI TFPI TM TM TM TM tPA tPA tPA tPA vWF vWF TF TF PAI-1PAI-1中性粒细胞活化中性粒细胞活化中性粒细胞活化中性粒细胞活化内皮细胞损伤内皮细胞损伤内皮细胞损伤内皮细胞损伤单核细胞活化单核细胞活化单核细胞活化单核细胞活化www.livzon-第九页，共三十九页。凝血促进凝血促进(cjn)(cjn)(cjn)(cjn)炎症炎症内、外源内、外源内、外源内、外源凝血途径凝血途径凝血途径凝血途径(tjng)(tjng)血小板血小板血小板血小板CaCaCaCa+cAMPcAMPcAMPcAMPPDGFPDGF5-HT 5-HT 5-HT 5-HT G G G G蛋白蛋白蛋白蛋白(dnb(dnb(dnb(dnbi)i)i)i)耦联耦联耦联耦联IL IL TNF TNF ET ET ET ET PG PG PG PG 凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶凝凝凝凝血血血血酶酶酶酶受受受受体体体体中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞单核细胞单核细胞单核细胞单核细胞血小板积聚血小板积聚血小板积聚血小板积聚释放反应释放反应释放反应释放反应PKCPKCPKCPKCMAPKMAPKMAPKMAPKNFNF B B炎症反应炎症反应炎症反应炎症反应平滑肌、系膜细胞平滑肌、系膜细胞平滑肌、系膜细胞平滑肌、系膜细胞www.livzon-第十页，共三十九页。有效的抗凝治疗能减少体外循环导致(dozh)的炎症反应，提高血液的生物相容性。www.livzon-第十一页，共三十九页。（一）常规检查Hb、WBC、（血小板计数(j sh)）、BT（出血时间）、CT（凝血时间）等项目。1、血小板功能试验（1）：低于50，000/mm3时，即可有“出血”倾向，但仅说明数量是否足够，而并不能说明其质量和功能。（2）BT：正常值为3-8min，反映血小板的质量及数量。（3）血块收缩试验：正常情况下，体温为37时血块收缩时间为2-4h。当血小板功能异常时此时间延长。凝血功能凝血功能(gngnng)(gngnng)检检查查 www.livzon-第十二页，共三十九页。2、凝血机制(jzh)的试验：（1）凝血酶原时间（PT）：检查外源性凝血系统是否正常。需与正常人对照，较正常者高出30即为异常。（2）活动凝血时间（Activated coagulation time,ACT）：正常值为90-120s，常以之估计内源性凝血系统的异常。以肝素治疗者，均应监测之。（3）活化部分凝血活酶时间（Activated Partial thromboplastin time,APTT）:正常值35-45s，常以之估计内源性凝血系统是否异常。除凝血因子、外，其他凝血因子低于正常25%时，APTT即可明显延长。（4）凝血酶时间（Thrombin time，TT）:正常值为16-24s。当使用肝素治疗时或血浆纤维蛋白原浓度低于0.9g/L时，此时间即可延长。凝血功能凝血功能(gngnng)(gngnng)检查检查 www.livzon-第十三页，共三十九页。抗凝剂抗凝剂、肝素肝素(n s)(n s)普通普通(ptng)(ptng)肝素（肝素（UHUH）（unfractionatad heparin)unfractionatad heparin)低分子低分子(fnz)(fnz)肝素（肝素（LMWH)LMWH)(iow molecular weight heparin)(iow molecular weight heparin)2、枸橼酸盐（RCA）：常为枸橼酸钠3%-46%，一般用于透析可以，透析器内枸橼酸浓度保持在2.5-5mmol/L即可,如枸橼酸浓度为46.7%时,输注速度为25-45ml/h,可使静脉ACT延长至基础值115%-124%;无钙透析时同时从外周静脉补充5%氯化钙0.5ml/min。3、前列环素：抑制血小析聚集可用于血透抗凝，因有扩血管作用很少用，起始剂量5ng/kg.min，每20分钟增加1ng/kg.min，最大剂量为10-20ng/kg.min。www.livzon-第十四页，共三十九页。v肝素是一种粘多糖，存在于哺乳动物组织中，首先从肝脏内提取，分子量为600025000D，不能通过透析膜，易溶于水，并与碱性蛋白（溶酶体、鱼精蛋白、白蛋白）结合成无活性的不容性结合体。静脉注射肝素迅速产生抗凝作用，半衰期（37+8）分钟，在肝内灭活，由肾脏排出，46小时内排尽，但肝功能衰竭(shuiji)患者其半衰期可延长至60-90分钟。v国内针剂每支12500IU（100mg肝素2ml）www.livzon-第十五页，共三十九页。肝素的耐药性 临床应用规定量肝素后，ACT值达不到预期水平时，称肝素耐药。易见于曾用过肝素的病人 Gregory发现有既往肝素使用史的病人，再次用肝素（300IU/kg）10分钟后，有47%病人的ACT值达不到400s而其ACT生理值，凝血因子，以及血肝素含量(hnling)均处于正常范围，因此不易被发现，如仍给常规量肝素而不监测ACT，则可能使手术出现严重后果。www.livzon-第十六页，共三十九页。肝素诱发血小板减少问题肝素诱发血小板减少常会(chnghu)发生于再次使用肝素的病人轻者1 2天后出现血小板计数少于80109/L，重者7 14天少于50109/L。Belton认为这主要与免疫有关。首先肝素使机体致敏，当再次使用肝素可激发免疫机制而产生抗体；此外肝素可作为半抗原，与血小板膜结合形成全抗原。www.livzon-第十七页，共三十九页。普通(ptng)肝素（UH）的优缺点 UH的最大优点是相关临床经验多，半衰期短，约为0.5-2h，有拮抗剂，常规实验室检查能监测其作用，价钱便宜。不利之处：个体之间差异(chy)很大，无法预测，容易引发出血。www.livzon-第十八页，共三十九页。HP时常规肝素使用方法v全身肝素化法（最常用）：由于吸附剂表面较透析膜粗糙，而且比表面积（800-1000/g)比一般透析膜（0.8-1.5)大,故与血液接触面也显著增加,因此HP时的肝素量也应该比普通(ptng)透析要大,首次剂量为1.0-2.0mg/kg体重，然后8-10mg/半小时，在灌流结束前30分钟停用。摘自血液净化学第355页/第十三章 血液灌流/五、操作方法/（二）肝素化的方法www.livzon-第十九页，共三十九页。v灌流前的准备：v1、预冲液。v2、预冲顺序。v3、如果患者处于休克或低血容量状态时，可于灌流治疗开始前进行体外预冲，预冲液可采用生理盐水、代血浆、新鲜血浆或5%白蛋白，从而降低体外循环对患者血压(xuy)的影响。www.livzon-第二十页，共三十九页。注意注意 由于肝素的抗凝作用取决于机体对肝素的反应性、肝素的活性，故个体及产品差异较大；尤其是血液灌流(un li)治疗中吸附剂对肝素有一定量的吸附，所以我们强调肝素用量个体化。www.livzon-第二十一页，共三十九页。根据(gnj)监测使用肝素 无凝血功能障碍，常规肝素抗凝的患者(hunzh)，在灌流前检测凝血功能（PT、APTT、）的基础值，治疗5 15分钟间检测，使各项指标延长至基础值的180%，治疗结束时，恢复到基础值的140%。www.livzon-第二十二页，共三十九页。根据监测(jin c)使用肝素 对于有出血倾向的患者在灌流前检测凝血功能（PT、APTT、ACT）的基础值，治疗5 15分钟后检测，使各项指标延长至基础值的140%，治疗结束时，恢复到基础值的140%。过程中每半小时监测PT、APTT、ACT等，及时调整(tiozhng)用量。推荐用量：比常规肝素用量减少，具体用量依据凝血功能患者情况及医生经验而定。www.livzon-第二十三页，共三十九页。临床(ln chun)用量透析用药方案透析用药方案 LMWH：具有良好的抗凝作用，又减少出血倾向，单剂量5000u可有效维持4小时透析而不产生凝血，被广泛应用。一般起始剂量：50-100 AXaIU/kg，Hct30%，则剂量为60IU/kg；如Hct30%，则剂量为80IU/kg，对于有出血倾向的患者应适当减小上述推荐剂量。一般患者首剂在5000IU左右。（Hct：红细胞比容，正常值）治疗前一次静脉注射，不需追加剂量。实际临床操作有医院按照体重分组，给予(jy)不同剂量：体重小于50kg，5069kg，大于或等于70kg者分别给予2500AXaIU，5000AXaIU，6000AXaIU。www.livzon-第二十四页，共三十九页。临床(ln chun)用量灌流用药灌流用药(yn yo)(yn yo)方案方案血液灌流是采用吸附原理，其吸附材料为活性碳和树脂(shzh)与透析膜有明显不同，吸附剂表面较透析膜粗糙，血流阻力大，灌流时血液速度较血液透析低，且吸附剂有可能吸附部份药量。推荐剂量：推荐剂量：AXaIU，前分钟从静脉推注，不需追加剂量。www.livzon-第二十五页，共三十九页。推荐(tujin)依据肝素钠低分子(fnz)肝素钙实验（公司研发部）实验方法(fngf)：毫升先用肝素盐水预冲再以低分子肝素钙追加维持灌流实验结论：预冲时对肝素吸附较强，灌流中对低分子肝素基本没有吸附总的吸附量为毫升www.livzon-第二十六页，共三十九页。HP时应用(yngyng)低分子肝素需注意 正常人血浆中肝素的含量为0.1U/毫升,如果建立体外循环,至少全血含肝素0.2-0.5U/毫升(0.004毫克(ho k)/毫升)才不至于引起凝血。所以建议作血液灌流时如使用低分子肝素抗凝，应常规用肝素盐水预冲排气，使树脂充分肝素化，灌流中不至于吸附血液中的肝素，防止凝血的发生。www.livzon-第二十七页，共三十九页。HP时应用(yngyng)低分子肝素需注意 不同厂家生产的LMWH由于分子质量的差异，其抗凝效果及使用量也存在较大(jio d)差异；时可根据厂家使用说明书中用于透析的用量稍大一些使用；一般一家医院大多使用一个品牌的低分子肝素，有一定的临床经验，只需告知比透析用量要大些就可以了。www.livzon-第二十八页，共三十九页。鱼精蛋白鱼精蛋白的作用的作用(zuyng)(zuyng)及使用及使用v肝素是最强的有机酸，在生理(shngl)pH下带有较强阴电荷，鱼精蛋白是鱼精子衍生物，呈强碱性（负阳离子），它能与强酸性（负阴离子）的肝素紧密结合，使肝素与AT分离。v血液净化治疗后对抗肝素，最好根据肝素血中的浓度决定鱼精蛋白用量。鱼精蛋白中和肝素的作用很快，可维持2小时之久。v鱼精蛋白过量会削弱血凝块结构，降低血小板功能。www.livzon-第二十九页，共三十九页。理论指导 一般肝素(n s)与鱼精蛋白的比例为0.75-1.5（平均1：1）。肝素过量容易引发出血，可应用鱼精蛋白中和，剂量为透析时肝素总剂量的1/2。由于鱼精蛋白半衰期短，可出现反跳性出血，这时可再给予原剂量的1/2。（摘自王质刚血液净化学）（摘自王质刚血液净化学）www.livzon-第三十页，共三十九页。使用使用(shyng)(shyng)注意事项注意事项 （1）注入鱼精蛋白时速度不宜过快，以防发生反应，引起急性低血压、呼吸困难、心跳过速及过敏。故在使用鱼精蛋白药物时，需准备治疗休克的药物及设备。www.livzon-第三十一页，共三十九页。重建溶液重建溶液(rngy)(rngy)和给药方式和给药方式 注射用粉剂：注射用粉剂：50mg/50mg/瓶以瓶以5ml5ml灭菌注灭菌注射用水射用水或用含或用含0.9%0.9%苯甲醇的制菌注射用水溶化，使重建溶液苯甲醇的制菌注射用水溶化，使重建溶液含含10mg/ml10mg/ml。可不再稀释，在。可不再稀释，在1-31-3分钟缓慢静脉推注，或以分钟缓慢静脉推注，或以5%5%葡葡萄萄糖溶液或糖溶液或0.9%0.9%生理盐水稀释，滴注速度不超过生理盐水稀释，滴注速度不超过50mg/10min50mg/10min。2 2剂量剂量 取决于需中和肝素量及肝素投药途径、时间。以取决于需中和肝素量及肝素投药途径、时间。以1mg1mg鱼精鱼精蛋白中和肝素蛋白中和肝素100u100u。国产。国产1%1%鱼精蛋白液鱼精蛋白液5ml5ml（50mg)50mg)可中和肝素可中和肝素5000u5000u（约（约50mg)50mg)。肝素注射后时间愈长，本品需量愈小。静脉。肝素注射后时间愈长，本品需量愈小。静脉滴注肝素后滴注肝素后30-6030-60分钟按分钟按0.5-0.75mg0.5-0.75mg鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和100u100u肝素计算，肝素计算，2 2小时后则按小时后则按0.25-0.375mg0.25-0.375mg鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和100u100u肝素计算。静脉输肝素计算。静脉输注肝素者可在停输后给本品注肝素者可在停输后给本品25-50mg25-50mg。肝素深皮下注射者则以。肝素深皮下注射者则以1-1.5mg1-1.5mg鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和100u100u肝素计算。初量肝素计算。初量25-50mg25-50mg以以10mg/ml10mg/ml浓度浓度在在1-31-3分钟内缓慢静脉注入，余量按预计肝素吸收时间作分钟内缓慢静脉注入，余量按预计肝素吸收时间作8-168-16小小时维持输注。体外循环后中止肝素可按时维持输注。体外循环后中止肝素可按1.5mg1.5mg鱼精蛋白中和鱼精蛋白中和100u100u肝素计算，或测定凝血时间后通过剂量效应曲线算出体内肝素计算，或测定凝血时间后通过剂量效应曲线算出体内肝素残留量。肝素残留量。www.livzon-第三十二页，共三十九页。（2）鱼精蛋白本身无止血作用，不用(byng)肝素的病人出血，不可用药止血因鱼精蛋白有抗凝作用。有研究报道，mg鱼精蛋白在体内约中和肝素，一般中和一次治疗用肝素不应超过mg,用量大时最好先做中和试验，预测给药剂量，以防止用量过大出现副作用。使用使用(shyng)注意事项注意事项www.livzon-第三十三页，共三十九页。（）鱼精蛋白制剂1ml=10mg，鱼精蛋白不能完全中和低分子量肝素的抗Xa活性，约中和60。虽然预防治疗无需监测，但应严防严重肾衰竭。注射后34小时抗因子Xa活性水平不应超过0.3IUm1。如出现出血(ch xi)用鱼精蛋白中和（0.6ml 鱼精蛋白中和1000AXaIU低分子肝素），总有效率达88.9。使用使用(shyng)注意事项注意事项www.livzon-第三十四页，共三十九页。凝血原因凝血原因(yunyn)(yunyn)分析分析、预冲充分是防止凝血的首要步骤预冲液量保证毫升以上；灌流器的充分肝素化；复用透析器和管路应预先冲洗于净；湿式灌流器的使用湿式灌流器的使用(shyng)(shyng)提示：提示：湿式HA一次性使用血液灌流器是用无菌注射用水浸泡、保存的。使用前仍需常规按说明书预冲，并建议加大最后500毫升预冲液肝素浓度配比（100毫克肝素/500毫升生理盐水），当冲洗至最后300毫升时，将动静脉管路连接成闭路循环，以200毫升/分钟的流量循环20分钟以上，以使灌流器充分肝素化并排尽空气。www.livzon-第三十五页，共三十九页。、充足的血容量和血流速度很重要：血容量不足的病人可考虑前补液毫升；由于血液(xuy)阻力较大，在病情允许的情况下，尽快将血流量调至毫升分；治疗，治疗时间尽量不要脱水，防血液浓缩；注意血路的建立，保证血流量；小儿采取保证血容量的措施：体外循环血量大于8ML/KG时对小儿的血容量影响比较大，小儿血液动力学的不稳定，需输浓缩红细胞1U和白蛋白50ML预充或边引血边输血；凝血原因(yunyn)分析www.livzon-第三十六页，共三十九页。、器材的生物相容性；、环境温度低，无保温装置(zhungzh)时使用；凝血原因(yunyn)分析www.livzon-第三十七页，共三十九页。珠海珠海(zh hi)健帆生物科技有限公司健帆生物科技有限公司第三十八页，共三十九页。内容(nirng)总结体外循环治疗中的抗凝。（3）血块收缩试验：正常情况下，体温为37时血块收缩时间为2-4h。当使用肝素治疗时或血浆纤维蛋白原浓度(nngd)低于0.9g/L时，此时间即可延长。推荐用量：比常规肝素用量减少，具体用量依据凝血功能患者情况及医生经验而定。时可根据厂家使用说明书中用于透析的用量稍大一些使用。一般肝素与鱼精蛋白的比例为0.75-1.5（平均1：1）。Thank You第三十九页，共三十九页。