胆碱受体阻断药(Ι).ppt

胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药(Cholinoceptor blocking drugs)能与胆碱受体结合而不产生能与胆碱受体结合而不产生(chnshng)或或极少产生极少产生(chnshng)拟胆碱作用，却能妨碍乙酰拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用。从而拮抗拟胆碱作用。按其对按其对M和和N受体选择性的不同，可分为受体选择性的不同，可分为M受体阻断药受体阻断药和和N受体阻断药受体阻断药。按用途的不同，可分为平滑肌解痉药，神按用途的不同，可分为平滑肌解痉药，神经节阻断药，骨骼肌松弛药和中枢性抗胆经节阻断药，骨骼肌松弛药和中枢性抗胆碱药。碱药。第一页，共二十四页。M M 胆碱受体阻断药包括胆碱受体阻断药包括(boku)(boku)天然形成的生物碱，如阿托品和东天然形成的生物碱，如阿托品和东莨菪碱。莨菪碱。天然生物碱的半合成衍生物。其体内天然生物碱的半合成衍生物。其体内过程和作用时间与母体药物不同；过程和作用时间与母体药物不同；合成生物碱，其中某些药物对合成生物碱，其中某些药物对 M M 胆胆碱受体亚型具有选择性拮抗作用，如碱受体亚型具有选择性拮抗作用，如后马托品、托吡卡胺和哌仑西平等。后马托品、托吡卡胺和哌仑西平等。第二页，共二十四页。阿托品及其相关药物的季铵类衍生物具有较强的阿托品及其相关药物的季铵类衍生物具有较强的拮抗拮抗 N N 胆碱受体的活性。可干扰外周神经节或胆碱受体的活性。可干扰外周神经节或神经肌肉的传递。神经肌肉的传递。在中枢神经系统。如脊髓、皮层和皮层下中枢水在中枢神经系统。如脊髓、皮层和皮层下中枢水平平(shupng)(shupng)，其胆碱能传递涉及，其胆碱能传递涉及 M M 和和 N N 胆碱受体胆碱受体的功能。的功能。大剂量或毒性剂量的阿托品及其相关药物通常对中大剂量或毒性剂量的阿托品及其相关药物通常对中枢神经系统具有先兴奋后抑制的作用。但对于季铵枢神经系统具有先兴奋后抑制的作用。但对于季铵类药物，由于其较难透过血脑屏障，因此对中枢的类药物，由于其较难透过血脑屏障，因此对中枢的影响很小。影响很小。M M 胆碱受体阻断药按其作用选择性不同，主要可分胆碱受体阻断药按其作用选择性不同，主要可分为为 M Ml l 、M M2 2、M M3 3 胆碱受体阻断药胆碱受体阻断药第三页，共二十四页。第一节第一节 阿托品及阿托品类生物碱阿托品及阿托品类生物碱1.1.来源与化学来源与化学 从植物中提取的从植物中提取的M M胆碱受体阻断药有胆碱受体阻断药有阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱等，天阿托品、东莨菪碱和山莨菪碱等，天然存在于植物的是左旋莨菪碱，在提然存在于植物的是左旋莨菪碱，在提取过程取过程(guchng)(guchng)中，得到比较稳定的消旋中，得到比较稳定的消旋莨菪碱，即阿托品。东莨菪碱是左旋莨菪碱，即阿托品。东莨菪碱是左旋品。其作用较右旋体作用强许多倍。品。其作用较右旋体作用强许多倍。第四页，共二十四页。阿托品山莨菪碱东莨菪碱樟柳碱第五页，共二十四页。2.2.体内体内(t ni)(t ni)过程过程天然生物碱和大多数的叔胺类天然生物碱和大多数的叔胺类 极易由肠道吸收，极易由肠道吸收，并可透过眼结膜。某些药物并可透过眼结膜。某些药物(yow)(yow)如东如东莨菪莨菪碱在合适碱在合适的赋形剂内使用时，尚可透皮吸收。的赋形剂内使用时，尚可透皮吸收。阿托品口服吸收迅速，阿托品口服吸收迅速，lh lh 后血药浓度达峰值。后血药浓度达峰值。生物利用度为生物利用度为 50%50%。阿托品亦可经粘膜吸收，。阿托品亦可经粘膜吸收，但皮肽吸收差。但皮肽吸收差。阿托品及其他叔胺类阿托品及其他叔胺类 吸收后可广泛分布于全身组织，吸收后可广泛分布于全身组织，口服口服 30-60min 30-60min 后，中枢神经系统可达较高的药物后，中枢神经系统可达较高的药物浓度，尤其是东莨菪碱可迅速、完全地进入中枢神经浓度，尤其是东莨菪碱可迅速、完全地进入中枢神经系统，而季铵类药物较难进入脑内，其中枢作用较弱。系统，而季铵类药物较难进入脑内，其中枢作用较弱。第六页，共二十四页。阿托品可在体内迅速消除，其阿托品可在体内迅速消除，其t t1/21/2为为 2-2-4h 4h，其中有，其中有 50%50%60%60%的药物以原形的药物以原形经尿排泄，其余可以水解和结合产物从经尿排泄，其余可以水解和结合产物从尿排出。尿排出。阿托品用药后，其对副交感神经功能的阿托品用药后，其对副交感神经功能的拮抗作用可维持约拮抗作用可维持约 3 34h 4h，但对眼，但对眼(虹虹膜和睫状肌膜和睫状肌)的作用可持续的作用可持续 72h 72h 或更久或更久在某些种属动物在某些种属动物(dngw)(dngw)，如最明显为家兔，如最明显为家兔，其体内具有一种特异性的酶其体内具有一种特异性的酶-阿托品酯阿托品酯酶，该酶可迅速代谢阿托品，可保护其酶，该酶可迅速代谢阿托品，可保护其免受的过量阿托品引起中毒。免受的过量阿托品引起中毒。第七页，共二十四页。阿托品(atropine)作用机制：竞争性拮抗乙酰胆碱或胆碱受体激动药对M胆碱受体的激动作用。但对各种(zhn)M受体亚型的选择性较低，对M1，M2，M3受体都有阻断作用。很大剂量或中毒剂量也有阻断神经节NN受体的作用。第八页，共二十四页。阿托品的作用广泛，各器官对之敏感性亦不阿托品的作用广泛，各器官对之敏感性亦不同。随着剂量增加可依次出现腺体分泌减少，同。随着剂量增加可依次出现腺体分泌减少，瞳孔扩大和调节麻痹，胃肠道及膀胱瞳孔扩大和调节麻痹，胃肠道及膀胱(png gung)(png gung)平平滑肌抑制，心率加快现象，大剂量可出现中滑肌抑制，心率加快现象，大剂量可出现中枢症状。枢症状。第九页，共二十四页。药理作用1.1.抑制腺体分泌：抑制腺体分泌：唾液腺唾液腺.汗腺汗腺 呼吸腺体呼吸腺体 胃腺胃腺.2.2.眼：眼：强而持久强而持久(1)(1)散瞳：散瞳：阻断虹膜括约肌阻断虹膜括约肌M M受体受体 (2)(2)眼内压升高：眼内压升高：虹膜退向四周边缘，前虹膜退向四周边缘，前房角变窄房角变窄 阻碍房水回流阻碍房水回流.(3)(3)调节麻痹调节麻痹(mb)(mb)：睫状肌松弛，拉紧悬韧睫状肌松弛，拉紧悬韧带，使晶状体变扁平，屈光度降低，以带，使晶状体变扁平，屈光度降低，以致视近物模糊，致视近物模糊，视远物清楚视远物清楚.第十页，共二十四页。3.3.解除平滑肌痉挛：松驰多种内脏平滑肌解除平滑肌痉挛：松驰多种内脏平滑肌 特点：特点：对过度活动或痉挛的平滑肌松驰作用对过度活动或痉挛的平滑肌松驰作用(zuyng)(zuyng)较显著较显著.胃肠胃肠 膀胱膀胱 胆管胆管.输尿管输尿管.支气管支气管.第十一页，共二十四页。4.心脏：(1)(1)心率：心率：小剂量小剂量(0.5mg)(0.5mg)，短暂而，短暂而 不显著的心率减慢。不显著的心率减慢。(兴奋迷走神经中枢、阻断突触前兴奋迷走神经中枢、阻断突触前膜膜M M1 1受体受体)较大剂量较大剂量(1(12mg)2mg)，可引起心率加快。，可引起心率加快。阻断阻断 M M2 2受体，解除迷走神经对心脏受体，解除迷走神经对心脏 的抑制的抑制.迷走神经张力高的青年，心率加快作用显著迷走神经张力高的青年，心率加快作用显著.(2)(2)房室传导：促进心房及房室结的传导。拮抗迷房室传导：促进心房及房室结的传导。拮抗迷走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心率失常。走神经过度兴奋所致的传导阻滞和心率失常。尚可尚可缩短房室结的有效不应期，从而缩短房室结的有效不应期，从而(cng r)增加房颤或房扑增加房颤或房扑患者的心室率患者的心室率第十二页，共二十四页。5.血管与血压：治疗量对血管和血压无明显影响，大剂量解除小血管痉挛，扩张血管，改善微循环。可能与代偿性散热反应和直接扩张血管有关.6.中枢神经系统：(1)较大剂量（12mg)可轻度(qn d)兴奋延脑和大脑。(2)中毒剂量（10mg)由兴奋转入抑制（昏迷等第十三页，共二十四页。临床(ln chun)应用：1.1.解除解除(jich)(jich)平滑肌痉挛：平滑肌痉挛：胃肠绞痛胃肠绞痛 膀胱刺激症膀胱刺激症 胆绞痛和肾胆绞痛和肾绞痛（胆、肾绞痛常与镇痛药哌替啶合用绞痛（胆、肾绞痛常与镇痛药哌替啶合用)2.2.抑制腺体分泌：抑制腺体分泌：（1 1）全身麻醉给药（）全身麻醉给药（2 2）严重盗汗和流）严重盗汗和流涎症。涎症。3.3.眼科：眼科：（1 1）虹膜睫状体炎）虹膜睫状体炎 （2 2）检查眼底）检查眼底 （3 3）验光配镜，使调节麻痹，晶状体固定。）验光配镜，使调节麻痹，晶状体固定。现已少用，仅儿童验光时用现已少用，仅儿童验光时用.第十四页，共二十四页。4.缓慢型心律失常：窦性心动过缓窦房阻滞(z zh)，I,II度房室传导阻滞(z zh)5.感染性休克:暴发型流脑,中毒性菌痢，中毒性肺炎等所致的休克。伴高热或心率过快者不用。6.解救有机磷酸酯类中毒。第十五页，共二十四页。不良反应：1.1.副作用：口干副作用：口干,心悸心悸,视力模糊等。视力模糊等。2.2.过量中毒：幻觉过量中毒：幻觉,谵忘谵忘,精神错乱精神错乱,高热高热.严严重时可由中枢兴奋转入抑制，出现重时可由中枢兴奋转入抑制，出现(chxin)(chxin)昏昏迷迷,血压下降血压下降,呼吸抑制呼吸抑制.中毒解救药:毛果芸香碱，新斯的明，毒扁毛果芸香碱，新斯的明，毒扁豆碱。当解救有机磷酸酯类中毒而用阿托豆碱。当解救有机磷酸酯类中毒而用阿托品过量时，不宜用新斯的明和毒扁豆碱品过量时，不宜用新斯的明和毒扁豆碱.可可用地西泮等中枢抑制用地西泮等中枢抑制药物物高高热、心率、心率过快、青光眼、及前列腺肥大患快、青光眼、及前列腺肥大患者禁用者禁用第十六页，共二十四页。山莨菪碱（anisodamine）是我国从茄科植物唐古特莨菪中提出的生物碱。对抗乙酰胆碱所致的平滑肌痉挛和抑制心血管的作用，与阿托品相似而稍弱，同时也能解除血管痉挛，改善微循环。抑制唾液分泌和扩瞳作用则仅为阿托品的1/201/10。还因不易穿透血脑屏障，中枢兴奋作用很少。和阿托品相比(xin b)，其毒性较低，解痉作用的选择性相对较高，副作用与阿托品相似。适用于感染性休克、内脏平滑肌绞痛。第十七页，共二十四页。东莨菪碱（scopolamine）外周作用与阿托品相似外周作用与阿托品相似,强度上略有差异，强度上略有差异，抑制腺体分泌作用较强，扩瞳及调节麻痹抑制腺体分泌作用较强，扩瞳及调节麻痹作用稍弱，而对心血管系统作用较弱。作用稍弱，而对心血管系统作用较弱。中枢中枢(zhngsh)(zhngsh)作用表现为小剂量镇静作用表现为小剂量镇静,大剂量大剂量催眠催眠.主要用于麻醉前给药、震颤麻痹、防晕止主要用于麻醉前给药、震颤麻痹、防晕止吐和感染性休克吐和感染性休克禁忌证同阿托品。禁忌证同阿托品。第十八页，共二十四页。第二节第二节 颠茄颠茄(din qi)生物碱的合成、半生物碱的合成、半合成代用品合成代用品由于阿托品用于眼科作用太久，用于内科副作用太多，针对这些(zhxi)缺点，通过改变其化学结构。合成了不少代用品，其中包括扩瞳药、解痉药和选择性M受体阻断药。第十九页，共二十四页。一.合成(hchng)扩瞳药后马托品和托吡卡胺后马托品（homatropine）的扩瞳作用与调节麻痹作用都比阿托品明显短暂，调节麻痹作用约在用药后2436小时消退，适用(shyng)于一般眼科检查。托吡卡胺（tropicamide）的特点是起效快而持续时间最短。第二十页，共二十四页。几种扩瞳药滴眼作用(zuyng)的比较药物浓度（%）扩瞳作用麻痹调节作用高峰（分）消退（日）高峰（小时）消退（日）硫酸阿托品1.0304071013712氢溴酸后马托品1.02.04060120.5112托吡卡胺0.51.020401/41/21/4环喷托酯0.53050110.251尤卡托品2.05.0301/12(无作用)第二十一页，共二十四页。二、合成二、合成(hchng)解痉药解痉药(一一)季铵类解痉药季铵类解痉药季铵类解痉药与阿托品类生物碱相比，特点如下：脂溶性低，口服吸收差；不易通过血脑屏障，少有中枢神经系统的作用；对胃肠道解痉作用较强；具有神经节阻断作用，可致直立性低血压，阳萎等不良反应；中毒量可致神经肌肉阻断，引起呼吸(hx)麻痹。第二十二页，共二十四页。常用(chnyn)的季铵类解痉药：异丙托溴铵(ipratropiumbromide)噻托溴铵(tiotropiumbromide)甲溴东莨菪碱(scopolaminemethobromide)溴丙胺太林(普鲁本辛，propanthelinebromide)奥芬溴铵(oxyphenomumbromide)格隆溴铵(glycopyrroniumbromide)戊沙溴铵(valethamatebromide)地泊溴铵(diponiumbromide)喷噻溴铵(penthienatebromide)异丙碘铵(isopropamideiodide)溴哌喷酯(pipenzolatebrornide)甲硫酸(lisun)二苯马尼(diphenatilmetilsulfate)羟吡溴铵(oxypyrroniumbromide)依美溴铵(emepronlumbromide)第二十三页，共二十四页。内容(nirng)总结胆碱受体阻断药(Cholinoceptor blocking drugs)能与胆碱受体结合而不产生或极少产生拟胆碱作用，却能妨碍乙酰胆碱或胆碱受体激动药与胆碱受体的结合，从而拮抗拟胆碱作用。阿托品亦可经粘膜吸收，但皮肽吸收差。很大剂量或中毒剂量也有阻断神经节NN受体的作用。2.眼：强而持久(1)散瞳：阻断虹膜括约肌M受体。(2)房室传导：促进(cjn)心房及房室结的传导。1.副作用：口干,心悸,视力模糊等第二十四页，共二十四页。