第二章--口服药物的吸收.pptx

第二章第二章 口服药物的吸收口服药物的吸收本章要求本章要求:掌握药物通过生物膜的转运机制；掌握药物通过生物膜的转运机制；掌握影响药物胃肠道吸收的因素；掌握影响药物胃肠道吸收的因素；熟悉生物膜和胃肠道的结构和功能；熟悉生物膜和胃肠道的结构和功能；熟悉提高口服药物吸收的制剂设计方法。熟悉提高口服药物吸收的制剂设计方法。第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收一、生物膜的结构与性质生物膜的结构与性质生物膜的组成：生物膜的组成：膜脂、蛋白质、少量糖类膜脂、蛋白质、少量糖类 膜脂膜脂:磷脂（甘油磷脂、鞘磷脂）、磷脂（甘油磷脂、鞘磷脂）、糖脂、胆固醇糖脂、胆固醇 糖类大多与膜蛋白结合糖类大多与膜蛋白结合-糖蛋白（信息识别）；糖蛋白（信息识别）；少数与膜脂结合少数与膜脂结合 -糖脂糖脂生物膜的功能：生物膜的功能：物质转运、能量转换、信息传递物质转运、能量转换、信息传递细胞识别、细胞表面受体功能调节细胞识别、细胞表面受体功能调节 生物膜的结构：生物膜的结构：1 1）经典模型）经典模型 1935年年由由DanielliDanielli与与DavsonDavson提出提出细胞膜经典模型（细胞膜经典模型（classical modelclassical model）2 2）液态镶嵌模型）液态镶嵌模型 1972年年由由SingerSinger和和NicolsonNicolson提提出生物膜液态镶嵌模型出生物膜液态镶嵌模型 （fluid mosaic modelfluid mosaic model）3 3）晶格镶嵌模型）晶格镶嵌模型 1975年年由由WallachWallach提出晶格镶提出晶格镶嵌模型嵌模型 1935年年,Danielli&Davson-经典模型经典模型 （脂质双分子层结构）脂质双分子层结构）细胞膜是由双层脂质分子及内外表面附着的细胞膜是由双层脂质分子及内外表面附着的蛋白质所构成的。双层脂质分子的非极性端蛋白质所构成的。双层脂质分子的非极性端相对，极性端向着膜的内外表面，在内外表相对，极性端向着膜的内外表面，在内外表面各有一层蛋白质。面各有一层蛋白质。脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶这一模型缺少必要的细节，是对膜结构的一这一模型缺少必要的细节，是对膜结构的一个较粗浅的认识。个较粗浅的认识。1972年，年，Singer&Nicolson -生物膜液态镶嵌模型生物膜液态镶嵌模型 主要特点：主要特点：强调了膜结构的不对称性和不均匀性。强调了膜结构的不对称性和不均匀性。将将膜蛋白分为外在蛋白和内在蛋白，并且指膜蛋白分为外在蛋白和内在蛋白，并且指出蛋白质在脂双层中的分布是不对称和不出蛋白质在脂双层中的分布是不对称和不均匀的。均匀的。强调了膜结构的流动性。强调了膜结构的流动性。认为膜的结构成认为膜的结构成分不是静止的，而是动态的，生物膜是流分不是静止的，而是动态的，生物膜是流动的脂质双分子层与镶嵌着的球蛋白按二动的脂质双分子层与镶嵌着的球蛋白按二维排列组成。维排列组成。膜的功能是由蛋白与蛋白、蛋白与脂质、膜的功能是由蛋白与蛋白、蛋白与脂质、脂质与脂质之间复杂的相互作用实现的。脂质与脂质之间复杂的相互作用实现的。1975年，Wallach -晶格镶嵌模型晶格镶嵌模型 脂质运动呈小片的点状分布脂质运动呈小片的点状分布解释了稳定性解释了稳定性在流动镶嵌模型的基础上，解释了膜的流动性和完在流动镶嵌模型的基础上，解释了膜的流动性和完整性特征，进一步强调：生物膜中流动性脂质的整性特征，进一步强调：生物膜中流动性脂质的可逆性变化（液晶态可逆性变化（液晶态 晶态）。这种变化区域晶态）。这种变化区域呈点状分布在膜上。相变表现为膜脂分子的一种呈点状分布在膜上。相变表现为膜脂分子的一种协同效益，即几十个以上的脂分子同时相变。协同效益，即几十个以上的脂分子同时相变。生物膜性质生物膜性质l 膜的流动性膜的流动性 流动性的大小与磷脂分子中脂肪酸链的长流动性的大小与磷脂分子中脂肪酸链的长短及不饱和程度密切相关短及不饱和程度密切相关.链越短链越短,不饱和程不饱和程度越高度越高,流动性越大流动性越大.l 膜结构的不对称性膜结构的不对称性 膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。膜的蛋白质、脂类及糖类物质分布不对称。l 膜结构的半透性膜结构的半透性 膜转运途径膜转运途径细胞通道转运细胞通道转运 药物借助其脂溶性或载体透过细胞而被药物借助其脂溶性或载体透过细胞而被吸收吸收细胞旁路通道转运细胞旁路通道转运水溶性小分子药物经过细胞间微孔进入体水溶性小分子药物经过细胞间微孔进入体循环循环Intestinal AbsorptionIntestinal AbsorptionParacellularDiffusionTranscellularDiffusionMetabolismA BEffluxTransportACDApical Basolateral二、药物转运机制二、药物转运机制药物跨膜转运机制示意图药物跨膜转运机制示意图药药物物转转运运机机制制 被动转运被动转运 ：单纯扩散、膜孔转运：单纯扩散、膜孔转运 载体媒介转运：促进扩散、主动转运载体媒介转运：促进扩散、主动转运 膜动转运：膜动转运：胞饮作用、吞噬作用胞饮作用、吞噬作用 被动转运被动转运（passive transport）特征：特征：高浓度区高浓度区 生物膜生物膜 低浓度区；低浓度区；不需要载体；不需要载体；不消耗能量不消耗能量;膜对通过的物质无特殊选择性，即无膜对通过的物质无特殊选择性，即无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无饱和现象和竞争抑制现象，一般也无部位特异性部位特异性;扩散过程与细胞代谢无关扩散过程与细胞代谢无关.1.单纯扩散单纯扩散一级速度过程，服从一级速度过程，服从Ficks扩散定律：扩散定律：dC/dt=-DAk(CGI-C)/h 药物口服后，药物口服后，CGI C，则，则 dC/dt=P CGI （P P为透过系数）为透过系数）药物类型：有机弱酸、弱碱药物药物类型：有机弱酸、弱碱药物2.膜孔转运膜孔转运（0.4 0.8nm 含水微孔含水微孔)药物类型：水溶性小分子药物药物类型：水溶性小分子药物定义：定义：借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过借助生物膜上载体蛋白的作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运生物膜而被吸收的过程称为载体媒介转运1 1促进扩散（促进扩散（facilitated diffusionfacilitated diffusion）又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助又称为易化扩散，是指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程。下，由膜高浓侧向低浓侧扩散的过程。2 2主动转运主动转运 （active transportactive transport）借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向借助载体或酶促系统的作用，药物从膜低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运。高浓度侧的转运称为主动转运。载体媒介转运载体媒介转运(carrier-mediated transport)1.1.促进扩散促进扩散（facilitated diffusion）特征：特征：高浓度向低浓度区扩散，高浓度向低浓度区扩散，不耗能不耗能；促进扩散促进扩散比单纯扩散转运比单纯扩散转运速度快速度快；需要载体参与需要载体参与，存在存在饱和现象和竞争抑制饱和现象和竞争抑制现象；现象；存在存在结构、部位特异性结构、部位特异性。药物类型：药物类型：一些非脂溶性物质或亲水性物质（季铵一些非脂溶性物质或亲水性物质（季铵盐类、氨基酸、单糖）盐类、氨基酸、单糖）载体类型：载体类型：离子载体、通道蛋白离子载体、通道蛋白2.主动转运主动转运（active transport）特征：特征：-逆逆浓度梯度转运；浓度梯度转运；-需要消耗机体能量需要消耗机体能量，能量来源主要由细胞代，能量来源主要由细胞代谢产生的谢产生的ATPATP提供；提供；-需要载体需要载体参与，载体物质通常与药物有高度参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；的选择性；-存在存在饱和现象和竞争抑制饱和现象和竞争抑制现象；现象；-存在存在结构、部位特异性（结构、部位特异性（VBVB2 2，VBVB1212);-受代谢抑制剂的影响。受代谢抑制剂的影响。被动转运与载体媒介转运速率示意图被动转运与载体媒介转运速率示意图dC/dt=P CGI载体媒介转运速率符合米氏动力学方程载体媒介转运速率符合米氏动力学方程 主动转运类型主动转运类型 ATPATP驱动泵：驱动泵：离子泵离子泵 ：NaNa+、K K+-泵、泵、CaCa2+2+泵、泵、I I2 2泵泵 药物类型：药物类型：一些机体所必须的物质（单糖、一些机体所必须的物质（单糖、氨基酸、氨基酸、K K+、NaNa+、I I+、水溶性维生素）、水溶性维生素）协同转运：协同转运：一种物质的依赖第二种物质的电化一种物质的依赖第二种物质的电化学梯度所贮存的能量同时或后继进行主动转学梯度所贮存的能量同时或后继进行主动转运。（同向协同、反向协同）运。（同向协同、反向协同）NaNa+梯度同向转运系统梯度同向转运系统-糖类、氨基酸糖类、氨基酸 膜动转运膜动转运（membrane mobile transport)是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内是指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。或从细胞内释放到细胞外的转运过程。出胞作用：出胞作用：胰岛素的分泌胰岛素的分泌 入胞作用：蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、入胞作用：蛋白质、多肽类、脂溶性维生素、甘油三酸酯等大分子物质甘油三酸酯等大分子物质 胞饮（胞饮（pinocytosis):pinocytosis):药物为溶解物或液体药物为溶解物或液体 吞噬吞噬 (phagocytosis)(phagocytosis)：大分子或颗粒状物：大分子或颗粒状物 胞吐胞吐 胞吞胞吞三、药物转运器三、药物转运器具有特定功能的一类转运蛋白具有特定功能的一类转运蛋白类型：类型：药物内流转运器：药物内流转运器：核苷类、氨基酸、葡萄核苷类、氨基酸、葡萄糖、肽类、维生素糖、肽类、维生素 药物外排转运器：药物外排转运器：P-P-糖蛋白、多药耐药相糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白关蛋白、乳腺癌耐药蛋白P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-glycoproteinP-glycoprotein，P-gpP-gp）：药）：药物溢出泵物溢出泵”（drug efflux pumpdrug efflux pump）广泛存在于人体各种组织中，可能量依赖广泛存在于人体各种组织中，可能量依赖性的将细胞内药物泵出到细胞外。性的将细胞内药物泵出到细胞外。许多亲脂性药物均是许多亲脂性药物均是P-gpP-gp的底物：的底物：阿霉素、紫杉醇、维拉帕米、阿霉素、紫杉醇、维拉帕米、尼群地平、地高辛、地塞米松、尼群地平、地高辛、地塞米松、酮康唑、酮康唑、环丙沙星、诺氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氯丙嗪、黄体酮氯丙嗪、黄体酮三、胃肠道的结构与功能三、胃肠道的结构与功能1.1.胃胃 控制内容物向肠管转运；控制内容物向肠管转运；稀释、消化食物；稀释、消化食物；吸收面积小；吸收面积小；药物崩解、分散、溶解、少量吸收（弱酸药物崩解、分散、溶解、少量吸收（弱酸性药物吸收较好）性药物吸收较好）2.小肠小肠小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，全长约2 23 3，直径约直径约4mm4mm。小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁，并拥有大量指小肠黏膜面上分布有许多环状褶壁，并拥有大量指状突起的绒毛。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部状突起的绒毛。绒毛是小肠黏膜表面的基本组成部分，长度约分，长度约0.50.51.5mm1.5mm，绒毛内含丰富的血管、毛细，绒毛内含丰富的血管、毛细血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位血管以及乳糜淋巴管，是物质吸收的主要部位 。小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合小肠黏膜固有层疏松结缔组织中的淋巴小结的集合体体-派伊尔氏结（派伊尔氏结（PayerPayers patchess patches，PPsPPs），与微），与微粒吸收密切相关。粒吸收密切相关。小肠绒毛示意图小肠绒毛示意图小肠微绒毛示意图小肠微绒毛示意图 小肠表面积增加机制及推测值小肠表面积增加机制及推测值 小肠是药物吸收的主要部位小肠是药物吸收的主要部位:小肠液小肠液pHpH：5-75-7吸收面积非常大（约吸收面积非常大（约200m200m2 2)：环状皱壁环状皱壁 +绒毛绒毛 +微绒毛微绒毛 吸收面积吸收面积 约约600600倍；倍；3.大肠大肠由盲肠、结肠、直肠组成；由盲肠、结肠、直肠组成；黏膜上有皱壁但没有绒毛，有效吸收面积小黏膜上有皱壁但没有绒毛，有效吸收面积小内容物停留时间长：内容物停留时间长：20-30h20-30h蛋白水解酶相对胃和小肠少的多蛋白水解酶相对胃和小肠少的多结肠菌群丰富，厌氧菌结肠菌群丰富，厌氧菌400400余种：含糖苷酶、多余种：含糖苷酶、多糖酶、偶氮还原酶糖酶、偶氮还原酶分泌液少，药物释放可获高浓梯度分泌液少，药物释放可获高浓梯度pH7.5-8.0pH7.5-8.0，也可能比小肠低，也可能比小肠低功能：功能：吸收水分、无机盐，储存食物糟吸收水分、无机盐，储存食物糟粕，形成粪便；粕，形成粪便；药物吸收：药物吸收：直肠给药、结肠定位给直肠给药、结肠定位给药，胃肠道全程吸收的药物药，胃肠道全程吸收的药物第二节第二节 影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素一、一、生理因素生理因素(一）消化系统因素一）消化系统因素(二二)循环系统因素循环系统因素(三三)疾病因素疾病因素1.1.胃肠液的成分和性质胃肠液的成分和性质pH值值 胃：胃：pH=13 ，小肠：小肠：pH=57大肠：大肠：pH=78影响药物稳定性；影响药物稳定性；影响药物解离程度，被动转运影响药物解离程度，被动转运(一一)消化系统因素消化系统因素 胃肠液成分胃肠液成分 酶类酶类 -分解蛋白质、多肽；降解药物（胰分解蛋白质、多肽；降解药物（胰 酶使酶使N-N-乙酰化药物脱去酰基）乙酰化药物脱去酰基）胆盐胆盐 -增加难溶性药物吸收增加难溶性药物吸收 -与某些药物形成不溶性盐与某些药物形成不溶性盐 （新霉素、（新霉素、制菌霉素）制菌霉素）粘性多糖粘性多糖-蛋白质复合物（粘蛋白）蛋白质复合物（粘蛋白）-与某些药物结合（抗胆碱药）与某些药物结合（抗胆碱药）-高脂溶性药物透膜屏障高脂溶性药物透膜屏障2.2.胃排空和胃排空和胃空速率胃空速率胃排空胃排空：胃内容物从胃幽门排入十二指肠的胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。过程称为胃排空。胃空速率（胃空速率（gastric emptying rategastric emptying rate）：）：胃胃排空快慢排空快慢一级速度过程：一级速度过程：lgVt=lgV0-Kem t/2.303 胃排空速率快胃排空速率快药物进入小肠快药物进入小肠快药物吸收快、起效快药物吸收快、起效快主动转运药物吸收主动转运药物吸收 胃排空速率慢胃排空速率慢弱酸性药物胃内吸收弱酸性药物胃内吸收 主动转运药物吸收主动转运药物吸收（VBVB2 2）酸性不稳定药物降解酸性不稳定药物降解 胃排空速率对药物吸收、药效的影响胃排空速率对药物吸收、药效的影响胃排空速率快好还是慢好？胃排空速率快好还是慢好？影响胃排空的因素影响胃排空的因素 胃内容物体积、粘度、渗透压胃内容物体积、粘度、渗透压 食物类型、理化性质食物类型、理化性质 胃空速率：糖类胃空速率：糖类 蛋白质蛋白质 脂肪脂肪 药物因素药物因素 （抗胆碱药、抗组胺药使胃空速率抗胆碱药、抗组胺药使胃空速率）其它因素：身体姿势、精神因素等其它因素：身体姿势、精神因素等3.食物的影响食物的影响延缓或减少药物吸收延缓或减少药物吸收降低胃空速率降低胃空速率吸收水分，延缓制剂吸收水分，延缓制剂崩解、药物溶出崩解、药物溶出增加内容物粘度，药增加内容物粘度，药物扩散速度物扩散速度 促进药物吸收促进药物吸收 主动转运、吸收部主动转运、吸收部 位特异性药物（位特异性药物（VBVB2 2）难溶性药物（脂肪类食物难溶性药物（脂肪类食物促进胆汁分泌）促进胆汁分泌）灰黄霉素灰黄霉素+高脂肪食物：高脂肪食物：C C血：血：3g/ml3g/ml灰黄霉素灰黄霉素+高蛋白食物：高蛋白食物：C C血：血：0.6g/ml0.6g/ml一些食物或饮料能对药物吸收产生特殊影响（如一些食物或饮料能对药物吸收产生特殊影响（如柚汁等）。柚汁等）。4.肠内运行肠内运行小肠的固有运动小肠的固有运动(节律性分节运动、蠕动、节律性分节运动、蠕动、粘膜与绒毛运动粘膜与绒毛运动）可促进固体制剂的进一）可促进固体制剂的进一步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加步崩解，使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物药物与吸收粘膜表面的接触，有利于药物的吸收。的吸收。某些药物可影响肠道运行速度某些药物可影响肠道运行速度 使速率使速率（阿托品、普鲁本辛），药物吸收（阿托品、普鲁本辛），药物吸收 使速率使速率（灭吐灵），药物吸收（灭吐灵），药物吸收 5.胃肠道代谢作用影响胃肠道代谢作用影响首过效应首过效应-消化道粘膜内各种消化酶及肠道菌消化道粘膜内各种消化酶及肠道菌丛产生的酶对药物的代谢作用丛产生的酶对药物的代谢作用二二、循环系统因素、循环系统因素1.1.胃肠道血流速度胃肠道血流速度对吸收为血流限速型的药物影响大（对吸收为血流限速型的药物影响大（高脂溶性药物、高脂溶性药物、膜孔转运药物膜孔转运药物）血流量可影响胃的吸收速度（血流量可影响胃的吸收速度（饮酒同时服用苯巴比妥，饮酒同时服用苯巴比妥，吸收量吸收量）；对小肠吸收影响不明显。对小肠吸收影响不明显。2.2.肝首过效应肝首过效应 使药物进入体循环前在肝药酶作用下产生生物转化，使药物进入体循环前在肝药酶作用下产生生物转化，被降解而失活。被降解而失活。3.3.淋巴循环淋巴循环对大分子物质的吸收起着重要作用；对大分子物质的吸收起着重要作用；经淋巴系统吸收的药物不受肝首过作用的影响；经淋巴系统吸收的药物不受肝首过作用的影响；对一些抗癌药的定向转运有重要临床意义对一些抗癌药的定向转运有重要临床意义 脂肪使淋巴液流速脂肪使淋巴液流速，药物在淋巴系统的转运量，药物在淋巴系统的转运量。三、疾病因素三、疾病因素对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是对药物吸收的影响机制比较复杂，主要是造成生理功能紊乱，影响药物吸收。造成生理功能紊乱，影响药物吸收。（pH、胃空速率、肠转运速率等发生改变）、胃空速率、肠转运速率等发生改变）二、药物因素二、药物因素（一）药物的理化性质（一）药物的理化性质pHpH分配假说：药物的吸收取决于药物分配假说：药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状况和油在胃肠道中的解离状况和油/水分配水分配系数的学说。系数的学说。1.药物的解离度药物的解离度非离子型药物易透过生物膜非离子型药物易透过生物膜 Henderson-Hasselbalch Henderson-Hasselbalch 方程式方程式 弱酸性药物弱酸性药物:弱碱性药物弱碱性药物:弱酸性药物在胃中，弱碱性药物在小肠中弱酸性药物在胃中，弱碱性药物在小肠中有利于吸收。有利于吸收。弱酸性药物水杨酸弱酸性药物水杨酸 Pka为为3.0 在胃液（在胃液（pH 1.0)中中：Cu/Ci=100/1 弱碱性药物奎宁弱碱性药物奎宁Pka为为8.4 在胃液（在胃液（pH 1.0)中中：Ci/Cu=2.5 107/1 在小肠（在小肠（pH 6.0）中：）中：Ci/Cu=250/1 2.药物的脂溶性药物的脂溶性 评价药物脂溶性大小的参数：评价药物脂溶性大小的参数：油油/水分配系数（水分配系数（K Ko/wo/w)药物脂溶性药物脂溶性 ,吸收吸收 药物脂溶性药物脂溶性,难以从类难以从类脂膜中游离出来，吸收脂膜中游离出来，吸收药物脂溶性、分子量与药物脂溶性、分子量与透膜性的关系透膜性的关系3 3、药物的溶出速率、药物的溶出速率 药物吸收过程药物吸收过程 固体制剂固体制剂崩解崩解药物溶出药物溶出生物生物膜膜吸收吸收 难溶性药物吸收限速过程难溶性药物吸收限速过程 药物溶出理论药物溶出理论:Noyes-Whitney 方程方程:dC/dt=DS(Cs-C)/h 固定溶出条件下固定溶出条件下,D,h为定值为定值,漏槽条件下漏槽条件下,CsC,方程简化为方程简化为:dC/dt=kSCsDissolved DruginIntestinal Lumendecompositiongut wallmetabolismlivermetabolismCsCwCbloodCoParticle DissolutionDiffusion across gut wallRate Processes During Oral Absorption 影响溶出的药物理化性质影响溶出的药物理化性质1）粒子大小）粒子大小S=(6/d)(W/D)d,S,溶出速度溶出速度,吸收吸收灰黄霉素的比表面积对生物利用度的影响灰黄霉素的比表面积对生物利用度的影响Chp规定规定:灰黄霉素灰黄霉素:5m:5m以下颗粒不少于以下颗粒不少于85%85%螺内酯螺内酯:10m:10m以下结晶不少于以下结晶不少于90%90%微粉化微粉化(5m)()亚稳定型亚稳定型 稳定型稳定型Ex.1 Ex.1 无味氯霉素无味氯霉素 有效晶型有效晶型-B-B型、无定型型、无定型 无效晶型无效晶型-A-A型、型、C C型型 19651965年，年，美国美国FDA FDA 规定：规定：无味氯霉素混悬液中晶型无味氯霉素混悬液中晶型 A A含量不超过含量不超过1010。Mullins,J.D.and Mack,T.J.J.Amer.Pharm.Assoc.1960,49,245-248狗口服不同固体形式新生狗口服不同固体形式新生霉素后的血浆药物浓度霉素后的血浆药物浓度不同固体形式新生霉素在不同固体形式新生霉素在0.1N0.1N盐酸中吸收度盐酸中吸收度Ex.2Ex.2制剂的设计、制备和贮存过程中尤需制剂的设计、制备和贮存过程中尤需注意晶型转换和亚稳定型稳定化问题。注意晶型转换和亚稳定型稳定化问题。熔融和加热过程；熔融和加热过程；粉碎与研磨过程；粉碎与研磨过程；贮存过程贮存过程4 4）溶剂化物溶剂化物Cs:有机溶剂化物有机溶剂化物 无水物无水物 水化物水化物 ex.氨苄青霉素氨苄青霉素 30 时溶解度时溶解度 无水物：无水物：12mg/ml 三水物：三水物：8mg/ml（二）药物在胃肠道中的稳定性（二）药物在胃肠道中的稳定性 某些药物由于胃肠道某些药物由于胃肠道pHpH、消化道中的细菌以、消化道中的细菌以及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会及消化道内皮细胞产生的酶的作用，往往会降解或失活，只能采用注射或其他途径给药。降解或失活，只能采用注射或其他途径给药。提高药物在胃肠道稳定性的方法：提高药物在胃肠道稳定性的方法：制成前体药物和衍生物制成前体药物和衍生物 制剂包衣制剂包衣三、剂型与制剂因素对药物吸收的影响三、剂型与制剂因素对药物吸收的影响（一）剂型对药物吸收的影响（一）剂型对药物吸收的影响口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液剂水溶液剂混悬剂混悬剂散剂散剂胶囊剂胶囊剂片剂片剂包包衣片剂衣片剂（二）制剂处方对药物吸收的影响（二）制剂处方对药物吸收的影响1.辅料的影响辅料的影响 稀释剂稀释剂 -促进或延缓吸收促进或延缓吸收粘合剂粘合剂 -降低药物溶出速度降低药物溶出速度崩解剂崩解剂 -加快药物溶出加快药物溶出润滑剂润滑剂 -促进（亲水性）或延缓促进（亲水性）或延缓释放、吸收（疏水性）释放、吸收（疏水性）表面活性剂表面活性剂 促进药物吸收促进药物吸收 -增加药物润湿性、改增加药物润湿性、改变生物膜通透性）变生物膜通透性）延缓吸收延缓吸收 -形成胶团形成胶团,游离药物浓度游离药物浓度 增粘剂增粘剂 -减缓扩散速度减缓扩散速度2.药物间及药物与辅料间的相互作用药物间及药物与辅料间的相互作用n 胃肠道胃肠道pH变化变化 抗酸药碳酸氢钠抗酸药碳酸氢钠 +阿司匹林阿司匹林 阿司匹林的吸收量阿司匹林的吸收量 碳酸氢钠碳酸氢钠 +氨茶碱氨茶碱 氨茶碱吸收氨茶碱吸收 酮康唑酮康唑+抗酸药抗酸药,抗胆碱药抗胆碱药,H,H2 2 受体阻断药或酸受体阻断药或酸(质子质子)泵抑制药泵抑制药(奥美拉唑奥美拉唑)由于由于胃肠道胃肠道pH ，酮康，酮康唑溶出度唑溶出度，吸收，吸收 n 络合作用络合作用四环素类药物四环素类药物 +金属离子金属离子(如如 Ca 2+,Mg 2+,Al 3+,Fe 3+)难吸收络合物难吸收络合物某些食物某些食物(如牛奶如牛奶)或药物或药物(如抗酸药如抗酸药,含镁含镁,铝和钙盐的制铝和钙盐的制品品,铁制剂铁制剂)能显著能显著 四环素的吸收四环素的吸收.抗酸药亦能使氟喹诺酮类抗生素抗酸药亦能使氟喹诺酮类抗生素(如环丙沙星如环丙沙星)的吸收的吸收,可能是由于金属离子与该药形成复合可能是由于金属离子与该药形成复合物的结果。物的结果。氢氧化镁氢氧化镁+华法林华法林 华法林吸收华法林吸收 n 吸附作用吸附作用 活性炭（白陶土）对某些药物（抗生素、激活性炭（白陶土）对某些药物（抗生素、激 素类、生物碱类等）有较强的吸附作用素类、生物碱类等）有较强的吸附作用n 固体分散作用固体分散作用 加速或延缓药物释放与吸收加速或延缓药物释放与吸收n包合作用包合作用 形成包合物，药物吸收形成包合物，药物吸收 （三）制剂工艺药物吸收的影响（三）制剂工艺药物吸收的影响混合：混合：粉体性质、混合方式、时间、操作条粉体性质、混合方式、时间、操作条件与设备将影响药物的分散均匀度与溶出。件与设备将影响药物的分散均匀度与溶出。制粒：制粒：方法不同，制得颗粒形状、大小、密方法不同，制得颗粒形状、大小、密度和强度不同，崩解、溶出性能也不同。度和强度不同，崩解、溶出性能也不同。压片压片 压力压力 ，片剂崩解时间延长，溶出速度，片剂崩解时间延长，溶出速度 压力压力 至一定范围至一定范围 ，颗粒破粒，溶出速度，颗粒破粒，溶出速度 压力压力，片剂高度致密，难以崩解。，片剂高度致密，难以崩解。压力与药物溶出速度的关系与原辅料性质有关压力与药物溶出速度的关系与原辅料性质有关 包衣包衣 包衣材料包衣材料 衣膜厚度衣膜厚度 增塑剂与着色剂增塑剂与着色剂第三节第三节 口服药物吸收与制剂设计口服药物吸收与制剂设计一、生物药剂学分类系统一、生物药剂学分类系统 (BCS)(BCS)（一）定义与分类（一）定义与分类 BCSBCS是依据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低，对是依据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低，对药物进行分类的一种科学方法。药物进行分类的一种科学方法。依据药物的渗透性依据药物的渗透性(permeability)(permeability)和溶解度和溶解度(solubility)(solubility)，将药物分成四大类，并可根据这两，将药物分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内体外的相关性。个特征参数预测药物在体内体外的相关性。描述药物吸收特征的三个参数：描述药物吸收特征的三个参数：-吸收数（吸收数（absorption number,absorption number,A An n）：）：反映药物反映药物 胃肠道渗透性的函数胃肠道渗透性的函数 -剂量数（剂量数（dose number,dose number,D Do o）：）：反映药物的溶解反映药物的溶解 性与口服吸收关系的参数性与口服吸收关系的参数 -溶出数（溶出数（dissolution number,dissolution number,D Dn n）：）：反映药反映药 物从制剂中释放速度的函数物从制剂中释放速度的函数（二）分类系统与有关参数的关系（二）分类系统与有关参数的关系吸收数吸收数(A An)n)是预测口服药物吸收的基本变量，反映药物胃肠道渗透是预测口服药物吸收的基本变量，反映药物胃肠道渗透性的函数，性的函数，与药物的与药物的有效渗透率、肠道半径有效渗透率、肠道半径和药物和药物在肠道在肠道内滞留时间内滞留时间有关有关:A An n P Peff eff T Tsisi/R R=T Tsisi/T Tabsabs P Peffeff：有效渗透率，：有效渗透率，R R：肠道半径，：肠道半径，T Tsisi：药物在肠道中的滞：药物在肠道中的滞留时间，留时间，T Tabsabs：肠道内药物的吸收时间。：肠道内药物的吸收时间。如果药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收（如果药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收（如溶液剂如溶液剂），则药物的吸收分数，则药物的吸收分数(F)(F)与吸收参数与吸收参数(An)(An)呈以下指数关系：呈以下指数关系：F F=1-=1-e e-2-2A An n 当某药物当某药物An=1.15时，药物口服最大吸收分数约为时，药物口服最大吸收分数约为90%90%；当当An 1.15，药物口服最大吸收分数，药物口服最大吸收分数F F 1.151.15，药物口服最大吸收分数，药物口服最大吸收分数F F 90%90%，提示该药物的渗透性高，才有可能使药物接近完全，提示该药物的渗透性高，才有可能使药物接近完全吸收。吸收。剂量数剂量数(D Do)o)反映药物的溶解性与口服吸收关系的参数，反映药物的溶解性与口服吸收关系的参数，可用可用下式计算：下式计算：剂量数等于一定剂量的药物在剂量数等于一定剂量的药物在250ml250ml体液中形成体液中形成的浓度与该药物溶解度的比值。药物的的浓度与该药物溶解度的比值。药物的C Cs s越大，越大，D Do o值越小。值越小。Do Do1 1 水中溶解度高水中溶解度高 DoDo1 1 低溶解度低溶解度药物药物 溶出数溶出数(Dn)(Dn)反映药物从制剂中释放速度的函数，反映药物从制剂中释放速度的函数，与多种药物与多种药物特征参数有关，用下式表示：特征参数有关，用下式表示：Dn Dn(3D/r(3D/r2 2)(Cs/)(Cs/)T Tsisi T Tsisi/T/Tdissdiss D D为扩散系数，为扩散系数，r r为初始药物粒子半径，为初始药物粒子半径，CsCs为药物的为药物的溶解度，溶解度，为药物的密度，为药物的密度，T Tsisi为药物在肠道中的滞为药物在肠道中的滞留时间，留时间，T Tdissdiss表示药物的溶出时间。表示药物的溶出时间。Dn Dn等于药物在胃肠道滞留时间与溶出时间的比值。等于药物在胃肠道滞留时间与溶出时间的比值。溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受溶出参数是评价难溶性药物吸收的重要参数，受剂型因素所影响，并与吸收分数剂型因素所影响，并与吸收分数F F密切相关。密切相关。分类系统各类别与分类系统各类别与DoDo、DnDn、AnAn值对应关系值对应关系 高溶解度药物高溶解度药物 药物溶出快制剂药物溶出快制剂类别类别DoDoDnDnAnAn 低低*高高*高高 低低*低低 高高高高 低低 高高 低低*高高*低低 低低*低低 低低 高高 低低 低低 二、二、BCS BCS 与口服药物制剂设计与口服药物制剂设计 BCS指导口服制剂设计的基本思路指导口服制剂设计的基本思路 基于基于BCS的制剂设计的制剂设计 类药物：注意辅料的使用类药物：注意辅料的使用 类药物：提高药物溶出速度（类药物：提高药物溶出速度（Cs，S）类药物：改善药物透膜性能类药物：改善药物透膜性能（吸收促进剂、前（吸收促进剂、前体药物、微粒给药系统、增加胃肠道滞留时间）体药物、微粒给药系统、增加胃肠道滞留时间）类药物类药物:改善药物溶出与膜渗透性改善药物溶出与膜渗透性类药物：类药物：增加药物溶解度增加药物溶解度Cs 制成可溶性盐类制成可溶性盐类 选择合适晶型与溶酶化物选择合适晶型与溶酶化物 加入适量表面活性剂加入适量表面活性剂 用亲水性包合材料制成包合物用亲水性包合材料制成包合物增加药物表面积增加药物表面积S 微粉化技术、固体分散技术、自微乳化技术、纳微粉化技术、固体分散技术、自微乳化技术、纳米技术米技术增加药物胃肠道滞留时间增加药物胃肠道滞留时间抑制外排转运及药物肠壁代谢抑制外排转运及药物肠壁代谢 类药物：类药物：影响口服药物透膜的主要生理因素有：影响口服药物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液层黏膜黏液层:延缓药物的扩散延缓药物的扩散 不流动水层不流动水层:限制药物在绒毛间的扩散限制药物在绒毛间的扩散 细胞间的紧密连接处细胞间的紧密连接处:阻碍水溶性药物的通过阻碍水溶性药物的通过 生物膜生物膜:限制低脂溶性药物的透过限制低脂溶性药物的透过改善药物透膜性能改善药物透膜性能加入吸收促进剂加入吸收促进剂制成前体药物制成前体药物制成微粒给药系统制成微粒给药系统增加药物胃肠道滞留时间增加药物胃肠道滞留时间 透过促进剂（透过促进剂（permeation enhancerpermeation enhancer）或吸收促进剂）或吸收促进剂（absorption enhancerabsorption enhancer）：）：能特异或非特异性地能特异或非特异性地增强大分子或极性药物胃肠道透过性的物质。增强大分子或极性药物胃肠道透过性的物质。n改善跨细胞膜途径吸收机制有：改善跨细胞膜途径吸收机制有：-改变黏液的流变学性质：改变黏液的流变学性质：降低黏液的粘度和弹性，降低黏液的粘度和弹性，如脱氧胆酸钠、甘胆酸钠如脱氧胆酸钠、甘胆酸钠 -提高膜的流动性：提高膜的流动性：脂肪酸、短碳链脂肪酸钠脂肪酸、短碳链脂肪酸钠 -膜成分的溶解作用：膜成分的溶解作用：胆酸盐胆酸盐 -与膜蛋白的相互作用：与膜蛋白的相互作用：使蛋白质变性、析出或蛋使蛋白质变性、析出或蛋白质螺环延伸、展开，细胞间的空隙增大，开放极白质螺环延伸、展开，细胞间的空隙增大，开放极性通道。性通道。n促进细胞旁路转运机制有：促进细胞旁路转运机制有：-溶解拖动能力的增加：溶解拖动能力的增加：葡萄糖和氨基酸增强胰岛葡萄糖和氨基酸增强胰岛素扩散素扩散 -肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩：肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩：葡萄糖、氨基酸葡萄糖、氨基酸 -此外，细胞外此外，细胞外CaCa2+2+的螯合作用、上皮细胞的螯合作用、上皮细胞ATPATP的消的消耗、对磷脂酶耗、对磷脂酶C C介导的紧密连接物的调节及介导的紧密连接物的调节及NONO对紧对紧密连接处的膨胀作用等都与细胞旁路吸收有关。密连接处的膨胀作用等都与细胞旁路吸收有关。药物口服吸收促进剂一览表药物口服吸收促进剂一览表胆盐胆盐 胆酸钠、脱氧胆酸钠、硫磺胆酸钠、甘胆酸钠胆酸钠、脱氧胆酸钠、硫磺胆酸钠、甘胆酸钠表面活性剂表面活性剂 聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、月桂醇硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、月桂醇硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、脂肪酸脂肪酸 癸酸钠、油酸癸酸钠、油酸环糊精环糊精 羟丙基羟丙基-环糊精、甲基环糊精、甲基-环糊精环糊精甘油酯甘油酯 中链甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯中链甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯水杨酸盐水杨酸盐 水杨酸钠、甲氧水杨酸钠水杨酸钠、甲氧水杨酸钠螯合剂螯合剂 EDTAEDTA、皂角苷、皂角苷可溶胀性聚合物可溶胀性聚合物 淀粉、壳聚糖、淀粉、壳聚糖、polycarbophilpolycarbophil其他其他 柠檬酸、柠檬酸、COCO2 2泡腾剂、泡腾剂、NONO供体供体类类 别别 物物 质质三、三、BCS 的其他应用的其他应用 基于基于BCS的新药研究生物豁免原则的新药研究生物豁免原则 体内外相关性预测体内外相关性预测 食物与药物相互作用预测食物与药物相互作用预测药物的药物的BCS分类与体内外相关性预测分类与体内外相关性预测类型类型 溶解度溶解度 渗透性渗透性 体内外相关性预测体内外相关性预测 高高 高高 如果药物胃排空速度比溶出速度快，如果药物胃排空速度比溶出速度快，存在体内外相关性，反之则无存在体内外相关性，反之则无 低低 高高 如果药物在体内、体外的溶出速度如果药物在体内、体外的溶出速度 相似，具有相关性；但给药剂量很相似，具