LSD1在肿瘤中的研究进展及其抑制剂的开发现状.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 21 日 作者简介：靳林峰（1994），男，汉族，河南省焦作人，硕士研究生，建湖县人民医院，主管药师，研究方向为小分子抑制剂的合成。-19-LSD1 在肿瘤中的研究进展及其抑制剂的开发现状 靳林峰 鲍志伟 张 健 建湖县人民医院，江苏 盐城 224000 摘要：摘要：在肿瘤的发生、发展过程中，遗传物质的异常改变发挥了重要作用，但随着表观遗传学的出现，改变了人类对遗传信息的认知，表观遗传学逐渐成为肿瘤研究领域中的热点。组蛋白去甲基化酶（）是第个被发现的组蛋白去甲基化酶，依赖于的单胺氧化酶，可以催化组蛋白赖氨酸和去甲基化，启动或抑制基因的转录。目前研究证实，在多种肿瘤中高表达并与肿瘤的发生及预后密切相关。然而，目前仍未有针对 ICIs 在老年肿瘤患者中应用的大型多中心临床研究结果公布，导致临床工作者在面对老年患者群体时缺乏循证医学的指导。本文结合已有数据，综述 ICIs 在老年肿瘤患者中的有效性和安全性，为临床治疗提供参考。关键词：关键词：肿瘤；老年；免疫检查点抑制剂 中图分类号：中图分类号：R730.5 0 引言 在肿瘤的发生、发展过程中，遗传物质的改变起了重要作用。但越来越多的研究证实在基因的核苷酸序列没有发生改变的情况下，仍然会存在基因表达的差异，最终导致疾病发生，如肿瘤和神经退行性疾病等，这种调节机制属于表观遗传学调控。表观遗传学调控主要包括甲基化、组蛋白修饰和微小的转录后调控，其中组蛋白端的转录后修饰是一条重要的表观遗传学调控机制。缠绕在组蛋白核小体上的受组蛋白修饰状态的调节，最终使基因的转录开启或关闭。组蛋白去甲基化酶（，）是组蛋白去甲基酶，其表达异常与多种肿瘤的发病及预后密切相关。有研究报道肿瘤 ICIs 治疗患者会经历皮肤毒性、肺毒性等特异性反应，影响其治疗期间及生存期生活质量，患者的生理、心理、社会功能相对下降，部分毒性反应严重时甚至危及生命。既往关于ICIs生活质量的研究主要集中在黑色素瘤幸存者，生活质量的影响因素包括免疫毒性、症状、性别、ICIs 药物种类等，且部分研究针对于临床试验受试者，在 ICIs 普遍应用的情况下，这些结果存在一定的局限性。1 老年人免疫功能特点 年龄的增长伴随着免疫细胞、免疫分子在数量1-2、功能、活性方面的变化。随着年龄的增长，机体接触过敏原、病原体等致炎因子的机会不断增加，免疫负荷加重，老年人体内的部分免疫细胞会出现应激性增生和/或免疫表型的变化，如自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞在老年人体内数量增加，然而其活化的细胞毒性受体（NKP30、NKP46）表达减少，导致其免疫监视功能下降；树突状细胞（dendriticcells，DCs）的数量虽然随年龄变化不大，然而 DCs 表面的 CD80/CD86共刺激分子随年龄增长表达减少，刺激 T 细胞活化的关键细胞因子如干扰素-（interferon-，IFN-）、白介素-12（interleukin，IL-12）等分泌减少，DCs成熟度下降，抗原递呈能力及抗病毒能力下降。T 淋巴细胞是适应性免疫系统的重要组成部分，在细胞免疫中起核心作用，其中 CD8+细胞毒性 T 细胞是抗肿瘤免疫反应中最强的免疫细胞，也是目前肿瘤免疫治疗的主要靶向效应细胞。人体的胸腺从青春期即开始萎缩，人体产生的初始T淋巴细胞数量随年龄增长不断减少，并随着机体一生中的免疫反应不断转化为记忆 T 淋巴细胞，使得初始 T 淋巴细胞数量减少，记忆 T 淋巴细胞累积，T 细胞受体（Tcellreceptor，TCR）多样性减少。不仅如此，老年人体内累积的 CD8+记忆 T 淋巴细胞表达 CD28 和 CD27 共刺激分子会逐渐减少，呈现为CD45RA+CD28-CD27-的终末样免疫表型，丧失了 TCR 的中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-20-传导活性；与此同时，具有免疫抑制作用的调节性 T细胞（regulatoryTcells，Tregs）会随年龄的增长而增多3，老年人的抗肿瘤免疫能力进一步受到抑制。此外，人体衰老的体细胞可分泌种类繁多的因子，统称为衰老相关分泌表型（senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP），有研究认为 SASP 可双向调节肿瘤的生长。一方面，白介素-6（inter-leukin，IL-6）、白介素-8（interleukin，IL-8）、肿 瘤 坏 死 因 子-（tumornecrosisfactor，TNF-）、趋化因子等 SASP可以增强免疫细胞活性，增加衰老细胞在恶变前被免疫识别、清除的可能，发挥一定的抗肿瘤作用；另一方 面，IL-6、IL-8、血 管 内 皮 生 长 因 子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）、趋化因子等SASP又可通过旁分泌的方式聚集到附近存活的肿瘤细胞或肿瘤微环境中的基质细胞，刺激肿瘤的生长及进展。然而不论这两种效应以何为主导，随着老年人群免疫系统本身的衰老，天平最终不可避免地越来越倾向恶性疾病的发生。综上所述，老年人的免疫系统表现为免疫监视及抗原递呈能力下降，记忆性淋巴细胞和免疫抑制性 Tregs 增多，能够发挥抗肿瘤作用的淋巴细胞数量减少，更易罹患肿瘤。正因如此，老年患者对 ICIs 的反应有可能与年轻患者存在差异，在老年患者群体中应用ICIs的临床获益与风险值得临床诊疗工作者特别关注。2 免疫检查点抑制在老年肿瘤患者中的疗效 2.1 非小细胞肺癌 肺癌是我国发病率和死亡率居第 1 位的癌种，其中非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）约占 85%，为肺癌的主要病理类型。对于 EGFR、ALK、ROS1等驱动基因阳性晚期NSCLC，免疫治疗效果不佳，且有加重毒副反应的发生风险，目前指南仍推荐小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）靶向药物作为一线治疗方案；而对于驱动基因阴性的患者，免疫治疗已成为重要的治疗手段。多项 ICIs单药的随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）研究以 65 岁为分组年龄，结果显示：不论一线或二线治疗，与以紫杉醇或铂类为基础的标准化疗相比，ICIs 单药可显著改善 PD-L1 表达阳性患者的总生存（overallsurvival，OS）时间，65 岁和65岁年龄亚组在疗效方面无明显差异，且 PD-1 抑制剂与PD-L1 抑制剂的研究结果总体趋势一致。近年来，在老年人群中肺癌发病率持续升高，有超过 1/3 的肺癌患者发病年龄75 岁，为了进一步评估 ICIs 在年龄75岁老年患者中的疗效，Masuda 等开展了一项针对老年人群的期临床研究，纳入了 26 例年龄75 岁（中位年 龄78岁）且PD-L1肿 瘤 评 分 比 例（tumorproportionscore，TPS）50%的晚期 NSCLC患者，应用帕博利珠单抗一线治疗的客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为 41.7%；中位无进展生存（medianprogression-freesurvival，mPFS）时间为 9.6 个月（95%CI：2.120.6）；mOS 时间为21.6 个月（95%CI：15.1未达到），优于标准化疗方案。另一项基于 RCT 研究的荟萃分析也表明 ICIs 单药在75 岁老年 NSCLC 患者中的疗效与总体人群一致，均有 OS 时间的延长，且临床获益在一定程度上与PD-L1 的表达水平相关，PD-L1TPS50%的患者 OS 时间更长。回顾分析了真实世界中 1208 例局部进展期或晚期 NSCLC 病例的一线治疗数据，其中 463 例接受 ICIs单药治疗，775 例接受标准化疗，与标准化疗相比，ICIs可明显延长患者的 mPFS 时间（9.7 个月5.8 个月）。在接受 ICIs 单药治疗的患者中，75 岁患者（31.5%）的 mPFS 时间与75 岁患者（68.5%）相比差异无统计学意义（75 岁组：9.7 个月，95%CI：7.611.8；75 岁组：9.0 个月，95%CI：6.214.2）。对于 PD-L1低表达或表达阴性的 NSCLC 患者，ICIs 单药治疗临床获益有限，而以 ICIs 为基础的联合治疗方案可改善患者预后，疗效优于标准化疗方案和 ICIs 单药方案，这可能与化疗药物可协助改善肿瘤免疫微环境相关，老年与非老年患者有着相似的临床获益。另有研究发现，靶向VEGF的抗血管生成药物不仅可抑制肿瘤血管的生成，诱导血管正常化，还可减少免疫抑制细胞在肿瘤微环境中的浸润，如：Tregs、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associatedmacrophages，TAMs）、骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs）等，同 时 可提 高 细胞 毒性 T 淋巴 细胞（cytotoxicTlymphocytes，CTLs）的迁移能力，与 ICIs联用有协同抗肿瘤作用。因此，在 IMpower150 研究中设计 了 化疗 联合 ICIs 基础 上 加用 贝 伐珠 单抗（bevacizumab）治疗组，数据显示：不论 PD-L1 表达水平高低，加用 ICIs 的阿替利珠单抗-卡铂-紫杉中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-21-（atezolizumab-carboplatin-paclitaxel，ACP）三药方案和阿替利珠单抗-贝伐珠单抗-卡铂-紫杉醇（atezolizumab-bevacizumab-carboplatin-paclitaxel，ABCP）四药方案的 OS 在数值上均优于贝伐珠单抗-卡铂-紫杉醇（bevacizumab-carboplatin-paclitaxel，BCP）方案，但75 岁的老年患者并不能从四药方案中获益，可能与该年龄组患者在ABCP四药联合方案中的耐受性差有关。2.2 结直肠癌 结直肠癌（colorectalcancer，CRC）是我国发病率第 2 位的恶性肿瘤，约 22%的患者在初诊时已有远处转移，70%的患者在病程中会出现复发转移，肝、肺为最常见转移部位，药物治疗在晚期转移性 CRC 治疗中占重要地位。尽管 CRC 的发病年龄有年轻化趋势，但据最新统计，CRC 的中位发病年龄仍达 66 岁，75 岁以上的新发病例将近总病例数的 30%。随着肿瘤精准医学的发展，研究者们逐渐认识到CRC是一种异质性疾病，ICIs在DNA错 配 修 复 完 整 或 微 卫 星 稳 定（mismatchrepair-proficient/microsatellite-stable，pMMR/MSS）型 CRC 中的疗效有限，而对于 DNA 错配修复缺失或微卫星高度不稳定（mismatch-repairdeficiency/microsatelliteinsta-bilityhigh，dMMR/MSI-H）型 CRC，多伴有高肿瘤突变负荷和淋巴细胞浸润，对 ICIs 可有较好的临床应答及长期生存获益，突破了转移性 CRC 的治疗瓶颈。有关 CRC 临床病理特征的研究发现，dMMR/MSI-H 分子表型与年龄相关，其中老年患者伴 dMMR/MSI-H 表型的比例较非老年者更高，这表明 ICIs 在老年 CRC 患者的治疗中可能更有优势，但仍需根据相关检测明确 DNA 错配修复或微卫星不稳定状态（mismatchrepair/microsatellite-insta-blility，MMR/MSI）。在 dMMR/MSI-H 型转移性 CRC 一线治疗中，KEYNOTE-177 研究纳入了 307 例患者，中位随访 44.5个月后，结果显示：帕博利珠单抗组和 5-FU 为基础标准化疗组的 ORR 分别为 43.8%和 33.1%，mPFS 时间分别为 16.5 个月和 8.2 个月，帕博利珠单抗组的 mOS 已超过 4 年，疗效明显优于化疗，可显著降低患者的死亡风险（HR0.6，95%CI：0.450.80）；年龄亚组分析中以 70 岁为分组年龄，70 岁和70 岁患者的人数占比为 2.41，两个年龄组临床获益无明显差异。基于 KEYNOTE-177 研究结果，回顾性分析了 41 例dMMR/MSI-H 型晚期 CRC 的 ICIs 单药疗效，所有患者年龄均75 岁，结果显示 ORR 为 49%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）为 56%，有 7 例（32%）患者达到完全缓解（completeremission，CR），mPFS时间为 21 个月，mOS 时间为 36 个月（95%CI：14 个月未达到），总体人群的临床应答及生存获益趋势与KEYNOTE-177 研究一致；然而，在亚组分析中发现伴有肝转移病灶患者的 mPFS 时间仅 6 个月，疾病进展风险比为 3.4，提示肝转移病灶为老年患者不良预后因素之一，但尚无相关研究证明这一治疗结局是否与非老年患者有差异，需要进一步的临床实践探索4-5。2.3 胃癌 胃癌是我国发病率第 3 位的恶性肿瘤，约占全球发病总人数的 50%，其中70 岁的老年患者约占 55.7%。在我国，约有 80%的患者确诊时已达进展期，最常见的转移部位为肝和肺，5 年 OS 率仅为 35%。更有研究发现，在老年患者中发生肝、肺等远处转移的比例显著高于非老年者，死亡风险更高。在人表皮生长因子受体 2（humanepidermalgrowthfactorreceptor-2，HER-2）阴性晚期胃癌一线治疗临床研究中，ATTRACTION-4 研究纳入了 724 例亚洲地区患者，结果显示：对比安慰剂联合化疗，纳武利尤单抗联合化疗可降低患者的疾病进展风险，延长 PFS 时间（10.45 个月8.34 个月，HR0.68，P0.05），OS 时间差异无统计学意义（17.45个月17.15 个月，HR0.9，P0.26）；CheckMate649研究作为一项全球多中心研究，纳入了超过 1500 例患者，其中包括 208 例中国患者，结果显示：纳武利尤单抗联合化疗不仅有 PFS 获益，还可明显改善患者的OS 时间（13.8 个月11.4 个月，HR0.8，P0.05）。上述两项 RCT 研究中 PFS 和 OS 结果不一致性原因尚不明确，可能与纳入人群的异质性、样本量大小等因素相关，亚组分析显示65 岁老年患者的临床疗效与非老年患者一致，但伴有腹膜转移的亚组对 ICIs 联合化疗疗效差。对于 HER-2 阳性晚期胃癌，在曲妥珠单抗联合化疗的基础上加用帕博利珠单抗进一步提高了患者的 ORR；在晚期胃癌的后线治疗中，不论 PD-L1 表达水平，纳武利尤单抗对比安慰剂均可延长患者的 OS 时中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-22-间，老年患者与非老年患者临床获益差异无统计学意义。在 ATTRACTION-2 研究数据的事后分析中发现，年龄60 岁且伴有腹膜转移、低钠血症患者对纳武利尤单抗的临床应答欠佳，相反，即使患者年龄60 岁，对于不伴有腹膜转移且血钠水平正常的患者，临床获益仍较高，结合 ATTRACTION-4 研究的亚组分析，提示胃癌伴腹膜转移可能为免疫治疗预后不良的因素之一，而年龄并非影响胃癌患者免疫治疗疗效的主要因素。3 总结 综上所述，尽管老年肿瘤患者的合并症较多，免疫系统的重塑在一定程度上影响了免疫细胞、免疫分子功能，抑制剂的陆续开发和应用为肿瘤的治疗提供了新希望。各类结构不同的抑制剂将会不断出现，如环丙胺类、多肽类等。更重要的是，世界医药巨头公司开发的抑制剂如-和等陆续进入临床试验，证实了作为治疗肿瘤的靶点应用于临床的潜能，极大地鼓舞了开发抑制剂的信心。但由于在肿瘤中的调控网络仍未完全阐明，抑制剂全面用于肿瘤的治疗尚需更多的研究去支持。同时，现有绝大多数抑制剂尚需提高选择性以降低对其他靶点的抑制作用，进而得到更加安全有效的抑制剂。参考文献 1马作旺,张凯,李广平.肿瘤与心律失常的关系J.实用心电学杂志,2018,27(2):134-137.2郭潇潇,王汉萍,周佳鑫,等.免疫检查点抑制剂相关心脏不良反应的临床诊治建议J.中国肺癌杂志,2019,22(10):627-632.3 王 妍,陈 慧 勇,林 瑾 仪,等.免 疫 检 查 点 抑 制 剂 相 关 心 肌 炎 临 床 诊 疗 实 施 建 议 J.中 国 临 床 医学,2023,30(2):368-391.4张俊飞,李妍,刘春.LSD1 在肿瘤中的研究进展及其抑制剂的开发现状J.临床肿瘤学杂志,2020,25(4):6.5陈俊豪,丁杰,李显,等.组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展J.现代消化及介入诊疗,2021,26(1):133-137.