醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在药物制剂开发中的应用.pdf

中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生 收稿日期：2023 年 12 月 25 日 作者简介：王胜利（1988），男，汉族，山东潍坊人，中级工程师，硕士研究生，研究方向为制剂研发。-114-醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在药物制剂开发中的应用 王胜利 正大天晴药业集团股份有限公司，江苏 连云港 222000 摘要：摘要：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）是琥珀酸酯与羟丙甲纤维素的乙酸酯混合物，是一种在药物制剂中应用越来越多的一种辅料。HPMCAS 以其双亲性、PH 依赖性等特殊性能，在肠溶包衣、难溶性药物制剂（包括固体分散体、自乳化微乳及缓控释骨架）具有较广泛的应用。本文综述了 HPMCAS 在制剂研究中的应用情况，期望为 HPMCAS 的应用研究提供参考，为推动制剂研究提供一定的帮助。关键词：关键词：醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；肠溶包衣；难溶性药物 中图分类号：中图分类号：R943 羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯是羟丙甲纤维素的醋酸酯和琥珀酸酯的混合物，其结构图如下：图 1 羟丙甲纤维素醋酸琥珀酸酯 HPMCAS 中的乙酰基提供疏水性，琥珀酰基提供亲水性，使其具有两亲性。型号划分是根据乙酰基含量与琥珀酰基含量，可分为低中高 3 个型号（L、M、H），每个型号可根据粒度大小分为粗粒径（G）和细粒径（F）两规格。细粒径赋予更好的混合均匀性，粗粒径赋予更好的流动性。从高型号到低型号产品的疏水性依次减减弱，溶解 pH 值依次降低。HPMCAS 的基本性质见下表1 表 1 HPMCAS 的基本性质 规格 甲氧基 羟丙氧基 乙酰基 琥珀酰基 溶解pH 值 LF/LG 2024 59 59 1418 5.8 MF/MG 2125 59 711 1014 6.0 HF/HG 2226 610 1014 48 6.8 HPMCAS 溶于丙酮、甲醇、乙醇-水混合溶剂、乙醇-二氯甲烷（1:1）、丙酮-乙醇-水（2:2:1）以及10%氢氧化钠等溶液，不溶于纯水、乙醚。HPMCAS 具有成膜性良好、可控释特性、较好生物相容性、较高稳定性及高溶解度增强作用等特性，从而使得 HPMCAS在制剂中得到较好的应用。1 HPMCAS 在药物制剂中的应用 HPMCAS 是一种在药物制剂中广泛应用的材料，具有独特的特性和多种制备方法。从而使其在肠溶包衣、难溶性药物增溶、控释制剂等药物制剂中的应用得到更多的青睐。1.1 HPMCAS 在肠溶包衣中的应用 HPMCAS 的玻璃化转变温度(Tg)值约为 120，比HPMC(Tg 值约为 170)低，更易受热软化和塑化成膜。成膜性好及在小肠上部(十二指肠)溶解性好，可增加药物的小肠吸收，现常用来作为肠溶包衣材料，多可用于常规水分散体包衣及新兴的干法包衣技术。HPMCAS 最初用于水分散体包衣：将物料粉末分散于溶剂中，喷雾包衣在素片上喷雾成膜。聚合物水分散体粘度低且不易粘连，可高速喷雾。在使用 HPMCAS进行薄膜包衣时需要添加一定的增塑剂。柠檬酸三乙酯(TEC)是可以与 HPMCAS 兼容较好的增塑剂，且物料的成膜温度与 TEC 含量有关，不同型号的 HPMCAS 使用增塑剂比例也略有不同。TEC 在不同型号 HPMCAS 的中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-115-水分散体的常规用量为 LF（20%）、MF（28%）、HF（35%）（括号中数据为基于聚合物重量为 100%时TEC 的比例）。同时在包衣过程中防止堵塞喷嘴，需要控制包衣液的温度，建议控制在 25以下2。为避免因聚合物与增塑剂的强粘性导致的喷嘴堵塞，“同心双路喷嘴”的喷雾技术（分别喷雾两种组分）可有效的避免，同时可以比常规方法获得更高的聚合物浓度，缩短工艺时间。干法包衣技术也是使用 HPMCAS 较多的一种包衣方式。将聚合物粉末直接喷洒在片剂或者颗粒上，粉末层通过熟化快速聚合成膜。这种方式的优点是不使用溶剂，避免了活性成分对水或者有机溶剂敏感而不稳定。Siepmann 等3将 EC 和 HPMCAS 或 Eudragit L 水分散体的混合物用于控制茶碱释放的骨架型小丸的包衣材料。实验结果发现在较高 pH 条件下，药物从 EC与 HPMCAS 混 合 物 包 衣 小 丸 的 释 放 要 比 EC 与Eudragit 混合物包衣小丸慢得多。用聚合物水分散体混和物包衣时，混和物的比例共同决定了薄膜衣的连续性与衣膜的内部结构，从而影响药物的释放。1.2 HPMCAS 在难溶性药物制剂开发中的应用 口服给药在体内发挥疗效需经过溶解和吸收的过程。难溶性药物较低的溶解性，使其在体内溶解和吸收的量达不到治疗浓度而不能制备成口服制剂。要想难溶性药物制备成口服制剂，首先要提高药物的溶解度。而 HPMCAS 多种取代范围、在多重有机溶剂中的低粘度、高 Tg 值、具有双亲性的特点导致其在难溶性药物制剂开发中得到较好的应用。中主要是为了提高药物的溶解度与生物利用度，其中应用最多的是制备固体分散体与自乳化微球。HPMCAS 的多种特点都有助于药物的增溶，例如多种取代范围、在多重有机溶剂中的低粘度、高 Tg 值、具有双亲性等。1.2.1 HPMCAS 在固体分散体中的应用 HPMCAS 可以作为固体分散剂，其亲水性和良好的分散性可以有效地提高药物在分散体系中的分散度，提高药物的溶解速率和溶解度。HPMCAS 的高 Tg 值，降低药物的运动性能以及与药物分子形成复合物，提高药物在固体分散体系中的稳定性和储存稳定性。采用 HPMCAS 为载体制备固体分散体常用的方法包括：喷雾干燥、热熔挤出、溶剂法（又称为共沉淀法或者共蒸发法）、球磨法等。1）喷雾干燥法制备固体分散体 喷雾干燥将药物与载体材料溶解在可接受的溶剂中，通过雾化、干燥得到固体分散体。因其可快速干燥、生产效率高、可连续化生产等特点得到较多的应用。而 HPMCAS 因其在丙酮、甲醇、乙醇-水混合溶剂、乙醇-二氯甲烷等多种溶剂的溶解，在喷雾干燥工艺中可以得到较好的应用。李金丰等4分别以共聚维酮 S-630、聚维酮K29/32、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物以及醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯为载体材料，采用喷雾干燥技术制备依非韦伦固体分散体。结果表明 HPMCAS 制备的固体分散体明显的提高了药物的溶解度，晶型长期稳定，且大鼠体内 Cmax 和 AUC 与原料比也有明显提高，充分展示了以 HPMCAS 为载体制备的依非韦伦固体分散体在提高药物的溶解度和口服生物利用度的优势。2）热熔挤出制备固体分散体 热熔挤出是将药物与载体等辅料在一定温度下熔融、混合、分散和挤出冷却得到固体分散体。与喷雾干燥技术相比，热熔挤出工艺操作过程相对简单，设备成本相对低廉且生产过程不使用有机溶剂，更适合连续化生产。热熔挤出过程中存在高温、潮湿及剪切力等因素，HPMCAS 可能会发生水解，导致游离乙酸和琥珀酸含量升高。因此制备时需要将热熔温度保持在药物和聚合物的降解温度以下、Tg 值以上。张勤秀5以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)为载体，以尼莫地平(NM)为原料药，采用热熔挤出技术制备出尼莫地平固体分散体及其片剂，结果显示固体分散体明显的提高了其体外溶解度且可抑制溶出后结晶析出，并提高其生物利用度。3）溶剂法制备固体分散体 溶剂法，是将药物与载体材料共同溶解于溶剂中，去除溶剂后使药物与载体材料同时析出而得到共沉淀物，并经过继续干燥即得，又称为共沉淀法或共蒸发法。Wang Yiru 等6以 HPMCAS-HF、HPMCAS-MF 和HPMCAS-LF 及 PVP K30 为载体，采用溶剂法制备了槲皮素固体分散体。研究发现,聚合物抑制槲皮素成核的能力顺序为 HF MFLFK30，维持槲皮素过饱和度的能力顺序为 HFK30MFLF。制备的固体分散体经中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-116-IR、DSC 和 PXRD 表征。与 K30 制备的槲皮素固体分散体相比，HMMCAS-MF 制备的固体分散体表现出更好的溶解行为。其溶解行为取决于聚合物与槲皮素的相互作用以及聚合物的结晶抑制能力。溶剂法制备固体分散体使用有机溶剂的用量较大、成本高，且有机溶剂难以完全去除，残留溶剂易引起药物重结晶而降低药物的分散度。HPMAS 在溶剂中的固含量较高时，粘度较大，难以保证大批量生产时药物晶型的稳定性，在大生产中应用较少。1.2.2 在自乳化微乳中的应用 自乳化是在搅拌的作用下，将含有溶质的良溶剂分散到到反溶剂中形成准乳滴。良溶剂与反溶剂双向扩散，从而使乳滴内部溶质的过饱和度增加析出晶体，并且乳滴内剩余的良溶剂使晶体进一步聚结得到球形晶体。其配方组成可通过调节药物渗透与溶解度，提高药物的生物利用度。形成的过饱和体系往往难以维持溶液体系的稳定。加入沉淀抑制剂，可维持或延长药物过饱和稳定，而 HPMCAS 就是一种较好沉淀抑制剂，具有较高的载药量和维持过饱和的能力，处方性能良好。赖章婷等7以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯制备水飞蓟宾自纳米微乳与水飞蓟宾过饱和自纳米微乳，并考察体外膜透性和促吸收作用。转运结果显示与溶液组相比，自乳化制剂组渗透性均具有极显著增加;动物体内的达峰浓度与相对生物利用度与混悬液相比也有较为明显的提高。过饱和自纳米乳体系通过维持水飞蓟宾过饱和稳定性及胃肠道溶解度及其制剂组成调控水飞蓟宾渗透转运过程，两者共同作用，提高水飞蓟宾的体内口服生物利用度。2 作为缓控释骨架材料的应用 HPMCAS 作为控释制剂在药物制剂中有着重要的应用，尤其在长效制剂中起到了重要作用。HPMCAS 用作缓控释骨架材料，主要通过控制药物的释放速率和释放机制，实现药物的长效效果。HPMCAS 可与药物形成含量恒定的固体分子复合物，如 HPMCAS-钙离子复合物。这种复合物良好的溶解性和稳定性，可以实现药物的缓慢释放。通过调节 HPMCAS 与药物的比例，还可以控制药物的释放速率和溶解度，制备控释制剂。Sachiko Fukui 等8以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和羟丙基纤维素(HPC)为材料，制备了 HPMCAS/HPC ER 骨架片并进行考察。与参比产品(奥施康定)相比，缓释骨架片的溶出曲线相似，且溶出性能不受测试介质 pH 和桨转速的影响。人体口服后的体内性能模拟试验中样品的血药浓度-时间曲线与参比产品相似。充分展现了 HPMCAS 和 HPC 的组合在人体中具有合适的缓释特征。HPMCAS 作为难溶性药物的载体的相关应用目前不仅仅停留在于研究阶段，已有使用该辅料的上市产品。采用 HPMCAS 为载体上市的部分产品详见下表。表 2 部分产品 药品名称 药品名称 成型方法 适应证 生产商 获批时间 Zelboraf 威罗菲尼 共沉淀法 激酶抑制剂 Roche 2011 年 Incivek 特拉匹韦 喷雾干燥 丙肝 Vertex 2011 年 Kalydeco 依伐卡托 喷雾干燥 囊性纤维化 Vertex 2012 年 Noxafil 泊沙康唑 热熔挤出 真菌感染 Merck 2013 年 Belsomra 苏沃雷生 热熔挤出 催眠镇静药 Merck 2014 年 Ivosidenib 艾伏尼布 喷雾干燥 抗肿瘤 SERVIER 2018年 3 HPMCAS 的应用前景 HPMCAS 作为一种重要的药物辅料，在药物制剂开发中的应用前景广阔。它不仅可以提高药物的溶解度和生物利用度，还可以改善药物的稳定性和控释性能，从而提高药物的疗效和生物利用率。未来的研究方向需进一步优化 HPMCAS 的性能，并与其他材料进行复配，以实现更好的药物制剂性能。通过研究改进 HPMCAS 的结构和分子量分布，探索其在改善口服制剂的肠道黏附性、透过性和靶向性方面的应用。进一步研究 HPMCAS 的制备工艺和控释机制，开发新型的药物控释系统和药物载体，并探索其在特定药物剂型（如固体分散系统）和特殊用途（如肿瘤治疗）中的应用，对药物制剂的研究也有重大的研究意义。通过不断探索和研究，HPMCAS 有望在药物制剂领域发挥更广泛的应用，为药物研发和临床治疗提供中文科技期刊数据库（全文版）医药卫生-117-更多的选择和创新，相信后续会有越来越多的应用HPMCAS 的上市制剂。参考文献 1王如意,刘怡.醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在制备固体分散体中的应用J.医药工业杂志,2016,47(1):111-116.2佚名.醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(Shin-EtsuAqoat)(九)J.中国制药信息,2020,36(8):17-24 3Siepmann F,Siepmann J,Walther M,et al.Blends of aqueous polymer dispersions used for pellet coating:importance of the particle sizeJ.Journal of controlled release,2005,105(3):226-239.4李金丰,陆振举,顾王文,等.依非韦伦固体分散体的制备及其体内外评价J.医药工业杂志,2019,50(5):530-538.5张勤秀.利用热熔挤出技术制备尼莫地平固体分散体及其片剂的研究D.聊城:聊城大学,2023.6 Yiru W,Yudan F,Feng Z,et al.The amorphous quercetin/hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate solid dispersions prepared by co-precipitation method to enhance quercetin dissolution.J.Journal of pharmaceutical sciences,2021,110(9).7赖章婷,丁海波,蒋且英.醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯对过饱和自纳米乳中水飞蓟宾吸收的影响J.中国中药杂志,2021,46(05):1120-1127.8 Fukui S,Yano H,Yada S,et al.Design and evaluation of an extended-release matrix tablet formulation;the combination of hypromellose acetate succinate and hydroxypropylcelluloseJ.Asian Journal of Pharmaceutical Sciences,2017,12(02):149-156.