脂氧合酶在前列腺癌中的作用研究进展.pdf

综述脂氧合酶在前列腺癌中的作用研究进展*叶娟1,吴杰2,徐春梅1,杨睿1,晏琼1,干飞1,刘国珍1(1.华中科技大学医院药剂科,武汉 4 3 0 0 7 4;2.武汉大学人民医院药学部,武汉 4 3 0 0 6 0)摘要:前列腺癌是中老年男性的常见病。研究表明脂氧合酶(L O X)途径在前列腺癌的发生、发展、侵袭和转移中起着重要作用,可作为前列腺癌防治的一个新靶点。L O X主要包括5-L O X、1 2-L O X及1 5-L O X-1、1 5-L O X-2,其中5-L O X与1 2-L O X对前列腺癌的发生发展、侵袭和转移具有促进作用;1 5-L O X-1具有促进前列腺癌作用,但1 5-L O X-1在二十二碳六烯酸(D HA)抗前列腺癌过程中发挥着关键作用;1 5-L O X-2具有抑制前列腺癌作用。本文对L O X在前列腺癌中作用及机制的研究作一综述,旨在为前列腺癌的防治研究提供参考。关键词:脂氧合酶;前列腺癌;5-脂氧合酶;1 2-脂氧合酶;1 5-脂氧合酶D O I:1 0.1 1 9 8 6/j.i s s n.1 6 7 3-8 7 3 X.2 0 2 4.0 1.2 2 中图分类号:R 7 3 7.2 5 文献标志码:AR e s e a r c h p r o g r e s s o n t h e r o l e o f l i p o x y g e n a s e i n p r o s t a t e c a n c e rY e J u a n1,W u J i e2,X u C h u n m e i1,Y a n g R u i1,Y a n Q i o n g1,G a n F e i1,L i u G u o z h e n1(1.D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y,H u a z h o n g U n i v e r s i t y o f S c i e n c e a n d T e c h n o l o g y H o s p i t a l,W u h a n 4 3 0 0 7 4,C h i n a;2.D e p a r t m e n t o f P h a r m a c y,R e n m i n H o s p i t a l o f W u h a n U n i v e r s i t y,W u h a n 4 3 0 0 6 0,C h i n a)A b s t r a c t:P r o s t a t e c a n c e r i s a c o mm o n d i s e a s e i n m i d d l e-a g e d a n d e l d e r l y m e n.S t u d i e s h a v e s h o w n t h a t t h e l i p o x y g e n a s e(L O X)p a t h w a y p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n i t s o c c u r r e n c e,d e v e l o p m e n t,i n v a s i o n,a n d m e t a s t a s i s,a n d c a n s e r v e a s a n e w t a r g e t f o r i t s p r e-v e n t i o n a n d t r e a t m e n t.L O X m a i n l y i n c l u d e s 5-L O X,1 2-L O X,1 5-L O X-1,a n d 1 5-L O X-2,a m o n g w h i c h 5-L O X a n d 1 2-L O X p r o-m o t e t h e o c c u r r e n c e,d e v e l o p m e n t,i n v a s i o n,a n d m e t a s t a s i s o f p r o s t a t e c a n c e r.A l t h o u g h 1 5-L O X-1 p r o m o t e s p r o s t a t e c a n c e r,i t p l a y s a k e y r o l e i n t h e a n t i-p r o s t a t e c a n c e r p r o c e s s o f d o c o s a h e x a e n o i c a c i d(D HA).1 5-L O X-2 h a s a n i n h i b i t o r y e f f e c t o n p r o s t a t e c a n c e r.T h i s a r t i c l e c o m p r e h e n s i v e l y r e v i e w s t h e r o l e a n d m e c h a n i s m o f L O X i n p r o s t a t e c a n c e r,a i m i n g t o p r o v i d e a r e f e r e n c e f o r t h e p r e v e n t i o n a n d t r e a t m e n t o f p r o s t a t e c a n c e r.K e y w o r d s:L i p o x y g e n a s e;P r o s t a t e c a n c e r;5-l i p o x y g e n a s e;1 2-l i p o x y g e n a s e;1 5-l i p o x y g e n a s e 前列腺癌是中老年男性的常见病,近年来其发病有 年 轻 化 的 趋 势1。前 列 腺 癌 发 病 率 为1 4.1%,在全球男性所有恶性肿瘤中位居第2位,死亡率为6.8%,位居第5位2。该病在欧美发达国家发病率极高,新发病例约占全球前列腺癌新发病例的2/3,其中北欧国家的发病率高达8 3.4%。近年来,我国人群饮食结构、生活习惯与欧美发达国家人群越来越接近,人群前列腺癌的发病率与死亡率也均呈上升趋势。2 0 2 0年,我国前列腺癌发病率和死亡率分别在男性肿瘤中位居第6位和第7位3-4。近年来,相关领域研究人员对前列腺癌的病因、发病机制及防治进行了大量的研究,发现多不饱和脂肪酸包括花生四烯酸、亚油酸、亚麻酸等的代谢途径 脂氧合酶(L O X)途径在肿瘤的发生、发展、侵袭和转移中起着重要作用,有望成为前列腺癌防治的一个新靶点5。本文对L O X在前列腺癌中的作用进行综述,以期为前列腺癌的防治提供参考。1 人L O X的类型及代谢作用L O X s是以铁离子为辅基的一组同工酶,具有双加氧酶和氢过氧化物酶的双重活性,其底物是含有顺式-1,4-戊二烯的多元不饱和脂肪酸,主要包括花生四烯酸、亚油酸和亚麻酸6。L O X s将氧分子插入到多不饱和脂肪酸中,形成氢过氧化二十碳四烯 酸(H p E T E),然 后 还 原 成 羟 二 十 碳 四 烯 酸(H E T E),参与各类生理活动6。在动物体内,L O X的作用底物主要为花生四烯酸和亚油酸,根据底物加氧 位 点 的 不 同,L O X主 要 可 分 为5-L O X s、8-L O X s、1 2-L O X s、1 5-L O X s 4种6。人类5-L O X、1 2-L O X、1 5-L O X的基因型结构已基本确定,其中,1 2-L O X还有3种同工酶:血小板型、白细胞型及表皮型,血小板型广泛存在于人体内;1 5-L O X又分为231保健医学研究与实践2 0 2 4年1月第2 1卷第1期 H e a l t h M e d R e s&P r a c J a n.2 0 2 4 V o l.2 1 N o.1*基金项目:国家重点研发计划项目(2 0 2 0 Y F C 2 0 0 6 0 0 0);湖北省武汉市卫生计生委科研计划资助项目(WX 1 8 D 2 6)。第一作者:叶娟,E-m a i l:6 9 4 0 9 2 6 6 6q q.c o m。通信作者:杨睿,E-m a i l:7 9 0 6 2 8 9q q.c o m。1 5-L O X-1和1 5-L O X-2 2个亚型,分别又称网织红细 胞 型1 5-L O X及 表 皮 型1 5-L O X,白 细 胞 型1 2-L O X在结构和功能上与网织红细胞型1 5-L O X极其相似,因此又将这2种酶称为1 2/1 5-L O X s,其中1 5-L O X-2与鼠L O X-8是同源基因6-7。5-L O X、1 2-L O X、1 5-L O X-2主要催化细胞膜中磷脂经磷脂酶A 2水解释放的花生四烯酸,代谢产物主要是5(S)-H E T E、1 2(S)-H E T E及1 5(S)-H E T E,而1 5-L O X-1主要催化食物中的亚油酸,主要代谢产物是1 3(S)-羟十八碳二烯醇1 3(S)-HO D E,进而在前列腺癌发生、发展、侵袭和转移中发挥重要的作用6,8,详见图1。图1 人L O X代谢作用及对前列腺癌的作用示意图2 L O X在前列腺癌中的作用2.1 5-L O X在前列腺癌中的作用 大多数肿瘤细胞都会产生花生四烯酸代谢产物即类花生四烯酸,而L O X过度表达,是重要的信号递质。既往研究9-1 0表明,前列腺癌组织和细胞株中存在L O X的异常表达,其中5-L O X及5-HE T E在前列腺癌组织中高表达;抑制5-L O X使蛋白激酶C(P K C)失活可以触发雄激素依赖性前列腺癌细胞L N C a P细胞和雄激素非依赖性前列腺癌细胞P C-3细胞的凋亡1 1;5-o x o E T E通过G蛋 白 偶 联5-o x o E T E受 体O X E R 1激 活P K C,从而促进肿瘤细胞的存活1 2,花生四烯酸代谢及其产物5(S)-HE T E和脱氢产物5-o x o E T E均能对抑制5-L O X诱导前列腺癌细胞凋亡起到抑制作用1 3;抑制O X E R 1表达,可使前列腺癌细胞的存活率降低1 4;抑制5-L O X可上调E-c a d h e r i n和p a x i l l i n蛋白的表达,从而抑制前列腺癌的转移1 5。5-L O X在人前列癌细胞L N C a P和耐恩杂鲁胺前列癌细胞L N C a P-E N R和MR 4 9 F中高表达,在人正常细胞包皮成纤维细胞和星形胶质细胞中不表达。抑制5-L O X表达,可抑制致癌基 因MY C转录活性和表达,抑制MY C致癌信号通路,进而激发c a s p a s e-3诱导耐恩杂鲁胺前列癌细胞凋亡,从而对肿瘤细胞的侵袭具有抑制作用1 6,且对正常细胞无毒性。进一步研究表明,5-L O X在人前列腺癌干细胞P r i-P C S C和DU-P C S C中也高表达,抑 制5-L O X表 达 后,可 抑 制 干 细 胞 因 子NANOG、MY C和S O X 2表达,进而抑制了前列腺癌干细胞的干细胞特性,并激活c-J u n氨基末端激酶(J NK),下调P K C 表达及其底物的磷酸化,诱导前列腺癌干细胞凋亡,并抑制前列腺癌干细胞的侵袭1 7。有研究1 8表明,强效抗氧化剂I s o t h y-m u s i n可通过抑制5-L O X活性进而抑制前列腺癌细胞增 殖 作 用。N a a z等1 9合 成 了 一 系 列1,2,3-三氮唑连接的吲哚-3-乙二酰胺衍生物,其中化合物1 1 q和1 1 g对前列腺癌细胞DU 1 4 5具有较好的抗增殖活性,半抑制 浓度(I C5 0)分 别为8.1 7和8.6 9 M;且对5-L O X抑制活性也较好,I C5 0分别为7.7 3和8.6 2 M;分子对接表明化合物1 1 q和1 1 g与5-L O X对接得分分别是-5.9 5 6和-5.5 7,其 中 化 合 物1 1 q与5-L O X G l n 5 5 7、P h e 5 5 5和P h e 1 6 9相结合,发挥抑制5-L O X活性,进而对前列腺癌细胞发挥抗增殖作用。因此,5-L O X对前列腺癌的发生发展、侵袭和转移具有促进作用。2.2 1 2-L O X在前列腺癌中的作用研究2 0表明,1 2-L O X在前列腺癌细胞P C-3细胞中高表达,其类花生四烯酸产物1 2(S)-HE T E可通过P I 3 K-AK T信号通路促进血管内皮生长因子(V E G F)的表达和分泌,进而促进肿瘤血管生成,最终导致肿瘤的发生和转移。通过抑制前列腺癌细胞1 2-L O X表达,减少1 2-HE T E产生,进而331保健医学研究与实践2 0 2 4年1月第2 1卷第1期 H e a l t h M e d R e s&P r a c J a n.2 0 2 4 V o l.2 1 N o.1下调视网膜母细胞瘤蛋白(R b)的磷酸化,可抑制前列腺癌细胞的增殖2 1。还有研究2 2表明,在前列腺癌细胞P C-3细胞中存在1 2-L O X过表达,进而可增加玻连蛋白受体整合素 v3和 v5的表达及膜定位,进而增强细胞生存活力;整合素4激活可诱导1 2-L O X从细胞质到细胞膜与整合素4结合,并在整合素4激活S R C共同作用下诱导L O X-1 2磷酸化,L O X-1 2活化代谢产生1 2(S)-H E T E,进而促进前列腺癌发生、发展和侵袭2 3-2 4。前列腺癌细胞中1 2-L O X过表达还可激活P I 3 K/A K T/N F-k B通路,诱导基质金属蛋白酶9(MM P 9)的表达,从而促进前列腺癌细胞的侵袭和转移2 5。此外,1 2-L O X在D U-1 4 5干细胞样侧群细胞中高表达,且在人前列腺癌组织中的前列腺癌干细胞中高表达,而在正常的前 列 腺 组 织 中 的 干 细 胞 中 不 表 达。因 此,1 2-L O X可作为前列腺癌干细胞独特的标志物和治疗靶标2 6。体内外研究2 7-2 8表明,1 2-L O X抑制剂可以作为前列腺癌放疗的增敏剂,对正常组织无放疗的增敏作用,且增敏作用能被1 2(S)-HE T E拮抗。1 2(S)-HE T E受体(1 2-HE T E R 1)的表达与前列 腺 癌 临 床 分 期 及G l e a s o n得 分 呈 正 相 关,1 2-HE T E R 1可促进前列腺癌的发生、进展与侵袭2 9,这更进一步证明了1 2-L O X对前列腺癌的发生发展、侵袭和转移具有促进作用。2.3 1 5-L O X在前列腺癌中的作用在前 列 腺 癌 中,1 5-L O X-1具 有 促 癌 作 用,1 5-L O X-2却具有抑癌作用3 0。2.3.1 1 5-L O X-1在前列腺癌中的作用1 5-L O X-1启动子的甲基化在人前列腺癌组织中比较常见,且1 5-L O X-1启动子的超甲基化可以促进1 5-L O X-1表达,进而促进前列腺癌的发生发展3 1。前 列腺癌生存 因子S T AT 6可 以 调 控1 5-L O X-1在前列腺癌细胞中的转录表达水平3 2。组蛋白甲基转移酶S MY D 3在前列腺癌细胞L N-C a P中高表达,抑 制S MY D 3表 达,进 而 可 抑 制1 5-L O X-1 mR NA表达水平,因此,组蛋白的甲基化/去甲基化调控着1 5-L O X-1在前列腺癌中的转录活性3 3。7-法尼基氧香豆素和8-法尼基氧香豆素对1 5-L O X-1高表达的前列腺癌细胞P C-3细胞中的1 5-L O X-1具有抑制作用,进而可诱导前列腺癌P C-3细胞凋亡,但对人包皮成纤维细胞H F F 3无细胞毒作用3 4-3 5。8-香叶基氧基香豆素和8-香叶基氧基-3-羧基香豆素通过抑制前列腺癌细胞P C-3细胞中的1 5-L O X-1活性而发挥细胞毒作用,并诱导其凋亡,但对人真皮成纤维细胞HD F-1无细胞毒作用3 6。研究3 7表明,8-香叶基氧基2(1 H)-喹 啉 酮 也 可 通 过 抑 制 前 列 癌 细 胞P C-3、DU 1 4 5和L N C a P细胞中的1 5-L O X-1表达,诱导细胞凋亡而发挥抗前列腺癌作用,且对正常细胞如人真皮成纤维细胞HD F无细胞毒作用,进一步体内实验表明,5 0 m g/k g 8-香叶基氧基2(1 H)-喹啉酮通过诱导肿瘤组织中细胞核和细胞质凝聚,导致肿瘤细胞凋亡,进而发挥较强抗前列腺癌作用,且仅在平均血红蛋白浓度、淋巴细胞和嗜中性粒细胞数量降低方面有轻微副作用,对正常的肝组织和脾组织无明显副作用。单萜类化合物S t y l o s i n及其合成衍生物对前列腺癌细胞P C-3细胞具有细胞毒作用,且其浓度与其对1 5-L O X-1的抑制活性呈强正相关,而S t y l o s i n及其合成衍生物对正常成纤维细胞H F F 3无细胞毒作用,表明S t y l o s i n类化合物可通过抑制1 5-L O X-1活性诱导前列腺癌细胞凋亡,进而发挥细胞毒作用3 8。但1 5-L O X-1在二十二碳六烯酸(D H A)诱导前列腺癌细胞凋亡过程中发挥着关键作用,D H A经1 5-L O X-1代 谢 后 的4个 代 谢 产 物(1 7-H p D H A、1 7-H D H A、1 0,1 7-d i H D H A和7,1 7-d i H D H A)对前列腺癌细胞的I C5 0分别为 0.0 0 1 M、0.0 1 M、1 M和1 M,D H A通过1 5-L O X-1代谢后激活过氧化物酶增殖物激活受体-(P P A R),诱导S D C-1表达,进而抑制P D K 1/A K T激活和诱导c a s p a s e-3激活,从而诱导 前 列 腺 癌 细 胞 凋 亡,而D H A经1 5-L O X-2、5-L O X、1 2-L O X、环氧合酶-1(C O X-1)和环氧合酶-2(C O X-2)代谢后的产物对前列腺癌细胞活性无影响3 9-4 0。DHA通 过1 5-L O X-1代 谢 后 生 成1 7-H p DHA,再 代 谢 为1 7-HDHA,1 7-HDHA再经5-L O X代谢为消退素D 1、消退素D 2、消退素D 3和消退素D 44 1。体外实验表明,在肿瘤细胞-巨噬细胞共培养系统中,DHA和消退素D可显著抑制前列腺癌细胞增殖:消退素D 1和消退素D 2通过P KA通路抑制肿瘤相关巨噬细胞极化而抑制前 列 腺 癌 细 胞 增 殖4 2;DHA通 过5-L O X或1 5-L O X-1促进铁死亡诱导剂诱导前列腺癌细胞铁死亡,进而发挥抗前列腺癌作用,而1 2-L O X、C O X-1和C O X-2不影响DHA与铁死亡诱导剂诱导前列腺癌细胞铁死亡作用4 3,这与DHA通过5-L O X或1 5-L O X-1代谢产生过氧化物激活肿瘤细胞的铁死亡相关4 4。2.3.2 1 5-L O X-2在前列腺癌中的作用1 5-L O X-2可以诱导前列腺癌细胞停滞在G 0/G 1期,并明显降低前列腺癌血管内皮生长因子A431保健医学研究与实践2 0 2 4年1月第2 1卷第1期 H e a l t h M e d R e s&P r a c J a n.2 0 2 4 V o l.2 1 N o.1(V E G F-A)的表达,进而增加肿瘤细胞凋亡,并诱导前列腺癌细胞进入休眠状态以抑制肿瘤生长。1 5-L O X-2可 以 抑 制V E G F-A启 动 子 活 性,而1 5-L O X-1和5-L O X对V E G F-A启动子活性无作用4 5。-生育三烯酚和-生育酚均能增强前列腺癌细胞中1 5-L O X-2表达,进而增加1 5(S)-HE T E产生,1 5(S)-HE T E作为内源性配体与P P A R-结合,激活P P A R-,抑制前列腺癌细胞增殖和诱导细胞凋亡4 6-4 7。体内研究4 8表明,1 5-L O X-2能够抑制3月龄,尤其6月龄转基因H i-MY C小鼠前列腺上皮内肿瘤生成,进而抑制MY C诱导前列腺癌发生发展,且在人前列腺和前列腺癌组织中1 5-L O X-2蛋白和mR NA表达与MY C表达呈负相关。1 5-L O X-2对前列腺癌的转移也具有抑制作用,1 5-L O X-2在转移的前列腺癌组织中的表达明显低于原发性前列腺癌组织和正常前列腺组织,在转移性人前列腺癌细胞P C-3 MM细胞中高表达1 5-L O X-2降低了细胞迁移能力。进一步研究4 9发现,高表达1 5-L O X-2上调了上皮标记物c l a u-d i n、d e s m o c o l l i n、d e s m o g l e i n、J AM、E P C AM和-C a t e n i n表达水平,却降低了间质标志物v i t r o n e-c t i n和f i b r o n e c t i n表达水平,也降低了MMP 2和MMP 3表达水平,表明1 5-L O X-2通过抑制上皮间质转化(EMT)而抑制前列腺癌转移。基因芯片分析表明1 5-L O X-2在发生转移的前列腺癌组织中的表达量是未发生转移前列腺癌组织的0.7 9倍,进一步对前列腺癌患者进行生存曲线分析,结果显示1 5-L O X-2高表达前列腺癌患者中位生存期为1 7 0个月,1 5-L O X-2低表达前列腺癌患者中位生存期为8 9个月,二者差异显著(P0.0 0 1);G l e a-s o n得分为6或7分的前列腺癌患者中,1 5-L O X-2高表达的前列腺癌患者中位生存期为1 7 0个月,1 5-L O X-2低表达的前列腺癌患者中位生存期为1 3 2个月,二者差异显著(P0.0 0 1);G l e a s o n得分为8、9、1 0分的前列腺癌患者中,1 5-L O X-2高表达的 前 列 腺 癌 患 者 中 位 生 存 期 为7 8个 月,1 5-L O X-2低表达的前列腺癌患者中位生存期为6 0个 月,二 者 差 异 显 著(P0.0 0 1)。因 此,1 5-L O X-2在未发生转移前列腺癌和已转移前列腺癌患者中高表达均能提高患者生存期5 0。3 结语和展望目前前列腺癌传统治疗方法的疗效不是十分理想,且复发率比较高,大多数患者最终发展为雄激素非依赖性前列腺癌,而后因无有效疗法而死于该病5 1。对于发展到雄激素非依赖性前列腺癌的患者,如今主要采用多西紫杉醇为基础的全身化疗方案,这种方案仅可以使前列腺癌患者的平均生存期延长2.4个月并且常会使患者出现严重的全身毒副反应5 2。目前,临床上雄激素依赖性前列腺癌的化疗药物主要包括甾体类抗雄性激素药物(如c y p r o t e r o n e a c e t a t e)和非甾体类抗雄性激素药物(如f l u t a m i d e、b i c a l u t a m i d e)。前一类药物因与体内的荷尔蒙有叠加效应,会导致严重的肝脏毒性和心血管功能紊乱5 3-5 4;后一类药物的副作用虽然较小,但长期使用后会因雄性激素受体出现变异而失效5 5。因此,寻找高效低毒的抗前列腺癌药物是当务之急。既往研究表明,L O X代谢途径可以激发某些与前列腺癌相关的信号通路或蛋白表达,从而促进前列腺癌发生、发展、侵袭和转移。5-L O X对前列腺癌的作用与P K C、O X E R 1、E-c a d h e r i n、p a x i l-l i n、MY C、J NK等表达相关;5-L O X抑制剂I s o-t h y m u s i n和1,2,3-三氮唑连接的吲哚-3-乙二酰胺衍生物等具有抗前列腺癌作用。1 2-L O X对前列腺癌的作用与P I 3 K-AK T信号通路、R b、整合素、1 2-HE T E R 1等表达相关。1 5-L O X-1对前列腺癌作用与启动子的甲基化、S T AT 6、组蛋白甲基化等相关,1 5-L O X-1抑制剂7-法尼基氧香豆素、8-法尼基氧香豆 素、8-香叶基 氧基香 豆 素、8-香 叶 基 氧基-3-羧基香豆素、8-香叶基氧基2(1 H)-喹啉酮和S t y l o s i n类化合物等具有抗前列腺癌作用。DHA抗前列腺癌作用与DHA经1 5-L O X-1及5-L O X代谢产生消退素、肿瘤相关巨噬细胞极化、代谢产生过氧化物诱导肿瘤铁死亡相关。1 5-L O X-2抗前列腺癌或转移作用与V E G F-A、P P A R-、MY C、EMT等表达相关,且1 5-L O X-2的表达与前列腺癌患者生存期存在相关性。因此,L O X可作为前列腺癌防治的一个新靶点,将是前列腺癌药物开发研究的热点。作者贡献声明:叶娟负责文章的构思和撰写;叶娟、吴杰负责文献的搜索和筛选,确保覆盖本领域内最新、最重要的研究成果;杨睿负责文章的结构设计和论文框架的搭建;刘国珍负责文献引用的核对,保证所有引用的准确性和完整性;徐春梅、晏琼负责论文的分析指导;徐春梅、干飞负责文章的整体质量控制与审查,监督管理。利益冲突声明:文章所有作者均声明在课题研究和文章撰写过程中不存在利益冲突。531保健医学研究与实践2 0 2 4年1月第2 1卷第1期 H e a l t h M e d R e s&P r a c J a n.2 0 2 4 V o l.2 1 N o.1参考文献1 S HAHANG I AN S,S HA RMA K P,F AN L,e t a l.U s e o f t h e p r o s t a t e-s p e c i f i c a n t i g e n t e s t i n t h e U.S.f o r m e n a g e 3 0 t o 6 4 i n 2 0 1 1 t o 2 0 1 7 u s i n g a l a r g e c o m-m e r c i a l c l a i m s d a t a b a s e:i m p l i c a t i o n s f o r p r a c t i c e i n-t e r v e n t i o n sJ.C a n c e r R e p,2 0 2 1,4(4):e 1 3 6 5.D O I:1 0.1 0 0 2/c n r 2.1 3 6 5.2S UN G H,F E R L AY J,S I E G E L R L,e t a l.G l o b a l c a n c e r s t a t i s t i c s 2 0 2 0:G L O B O C AN e s t i m a t e s o f i n c i-d e n c e a n d m o r t a l i t y w o r l d w i d e f o r 3 6 c a n c e r s i n 1 8 5 c o u n t r i e sJ.C A C a n c e r J C l i n,2 0 2 1,7 1(3):2 0 9-2 4 9.D O I:1 0.3 3 2 2/c a a c.2 1 6 6 0.3C AO W,CHE N HD,YU YW,e t a l.C h a n g i n g p r o-f i l e s o f c a n c e r b u r d e n w o r l d w i d e a n d i n C h i n a:a s e c-o n d a r y a n a l y s i s o f t h e g l o b a l c a n c e r s t a t i s t i c s 2 0 2 0J.C h i n M e d J,2 0 2 1,1 3 4(7):7 8 3-7 9 1.D O I:1 0.1 0 9 7/CM 9.0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 4 7 4.4 韩苏军,刘飞,邢念增.1 9 8 82 0 1 5年中国肿瘤登记地区前列腺癌发病趋势分析J.中华泌尿外科杂志,2 0 2 2,4 3(1):5 1-5 5.D O I:1 0.3 7 6 0/c m a.j.c n 1 1 2 3 3 0-2 0 2 1 0 1 2 6-0 0 0 4 8.5YAN G P Y,C A R TWR I GHT C A,L I J,e t a l.A r a c h i-d o n i c a c i d m e t a b o l i s m i n h u m a n p r o s t a t e c a n c e rJ.I n t J O n c o l,2 0 1 2,4 1(4):1 4 9 5-1 5 0 3.D O I:1 0.3 8 9 2/i j o.2 0 1 2.1 5 8 8.6P I D G E ON G P,L Y S A GHT J,K R I S HNAMOOR-THY S,e t a l.L i p o x y g e n a s e m e t a b o l i s m:r o l e s i n t u m o r p r o g r e s s i o n a n d s u r v i v a lJ.C a n c e r M e t a s t a s i s R e v,2 0 0 7,2 6(3/4):5 0 3-5 2 4.D O I:1 0.1 0 0 7/s 1 0 5 5 5-0 0 7-9 0 9 8-3.7I VANOV I,KUHN H,HE Y D E C K D.S t r u c t u r a l a n d f u n c t i o n a l b i o l o g y o f a r a c h i d o n i c a c i d 1 5-l i p o x y g e n-a s e-1(A L OX 1 5)J.G e n e,2 0 1 5,5 7 3(1):1-3 2.D O I:1 0.1 0 1 6/j.g e n e.2 0 1 5.0 7.0 7 3.8P ANAG I O TO P OU L O S AA,KA L YV I ANAK I K,C A S TANA S E,e t a l.E i c o s a n o i d s i n p r o s t a t e c a n c e rJ.C a n c e r M e t a s t a s i s R e v,2 0 1 8,3 7(2/3):2 3 7-2 4 3.D O I:1 0.1 0 0 7/s 1 0 5 5 5-0 1 8-9 7 5 0-0.9G U P T A S,S R I V A S T A V A M,AHMA D N,e t a l.L i-p o x y g e n a s e-5 i s o v e r e x p r e s s e d i n p r o s t a t e a d e n o c a r c i n o-m aJ.C a n c e r,2 0 0 1,9 1(4):7 3 7-7 4 3.D O I:1 0.1 0 0 2/1 0 9 7-0 1 4 2(2 0 0 1 0 2 1 5)9 1:43.0.c o;2-f.1 0G OO DMAN L A,J A R R E T T C L,K RUNKO S KY TM,e t a l.5-L i p o x y g e n a s e e x p r e s s i o n i n b e n i g n a n d m a l i g n a n t c a n i n e p r o s t a t e t i s s u e sJ.V e t C o m p O n-c o l,2 0 1 1,9(2):1 4 9-1 5 7.D O I:1 0.1 1 1 1/j.1 4 7 6-5 8 2 9.2 0 1 0.0 0 2 4 5.x.1 1S A R V E SWA R AN S,THAM I L S E L VAN V,B R O-D I E C,e t a l.I n h i b i t i o n o f 5-l i p o x y g e n a s e t r i g g e r s a p-o p t o s i s i n p r o s t a t e c a n c e r c e l l s v i a d o w n-r e g u l a t i o n o f p r o t e i n k i n a s e C-e p s i l o nJ.B i o c h i m B i o p h y s A c t a,2 0 1 1,1 8 1 3(1 2):2 1 0 8-2 1 1 7.D O I:1 0.1 0 1 6/j.b b a m c r.2 0 1 1.0 7.0 1 5.1 2S A R V E S WA R AN S,GHO S H J.OX E R 1,a G p r o-t e i n-c o u p l e d o x o e i c o s a t e t r a e n o i d r e c e p t o r,m e d i a t e s t h e s u r v i v a l-p r o m o t i n g e f f e c t s o f a r a c h i d o n a t e 5-l i-p o x y g e n a s e i n p r o s t a t e c a n c e r c e l l sJ.C a n c e r L e t t,2 0 1 3,3 3 6(1):1 8 5-1 9 5.D O I:1 0.1 0 1 6/j.c a n l e t.2 0 1 3.0 4.0 2 7.1 3GHO S H J.R a p i d i n d u c t i o n o f a p o p t o s i s i n p r o s t a t e c a n c e r c e l l s b y s e l e n i u m:r e v e r s a l b y m e t a b o l i t e s o f a r a c h i d o n a t e 5-l i p o x y g e n a s eJ.B i o c h e m B i o p h y s R e s C o mm u n,2 0 0 4,3 1 5(3):6 2 4-6 3 5.D O I:1 0.1 0 1 6/j.b b r c.2 0 0 4.0 1.1 0 0.1 4S UN D A R AM S,GHO S H J.E x p r e s s i o n o f 5-o x o E T E r e c e p t o r i n p r o s t a t e c a n c e r c e l l s:c r i t i c a l r o l e i n s u r-v i v a lJ.B i o c h e m B i o p h y s R e s C o mm u n,2 0 0 6,3 3 9(1):9 3-9 8.D O I:1 0.1 0 1 6/j.b b r c.2 0 0 5.1 0.1 8 9.1 5ME N G Z,C AO R,YAN G Z H,e t a l.I n h i b i t o r o f 5-l i-p o x y g e n a s e,z i l e u t o n,s u p p r e s