具有反应扩散的随机肿瘤免疫模型接近最优控制研究.pdf

资源描述

1、应用数学MATHEMATICA APPLICATA2024,37(2):439-455具有反应扩散的随机肿瘤免疫模型接近最优控制研究徐鹤丽1,薛文宁2,高建国1(1.北方民族大学数学与信息科学学院,宁夏银川 750021;2.银川市兴庆区实验第二小学,宁夏银川 750021)摘要：本文在 Kuznetsov 模型基础上考虑随机因素及细胞的反应扩散对模型的影响,建立具有反应扩散的随机肿瘤免疫模型,将注射免疫细胞作为控制策略,提出了随机肿瘤免疫的最优控制问题.然后,利用 Hamiltion 函数和 Ekeland 极大值原理研究了接近最优控制的存在性,给出系统接近最优控制的充分条件与必要条件.

2、最后,进行数值模拟验证了主要的结论.关键词：反应扩散;随机扰动;接近最优控制;肿瘤免疫模型中图分类号：O211.6AMS(2010)主题分类：76M35;76R50文献标识码：A文章编号：1001-9847(2024)02-0439-171.引言癌细胞起源于单个正常细胞或少量正常细胞的基因突变,大量的异常细胞汇聚形成恶性肿瘤.恶性肿瘤会侵入和破坏周围的健康组织或扩散到身体的其他部位1.通常,人体的某些细胞会发生癌变,这种变化是潜在且持续的.人体自身的免疫系统可以跟踪、识别和清除癌细胞,实际上当癌症发生时,我们并不能及时发现,当发现癌症的时候往往已经为时过晚,对于癌症的治疗有很多种方法,通常包括

3、化疗和使用化疗药物杀死肿瘤细胞或阻止细胞分裂.近年来,肿瘤免疫疗法2通过使用现代生物技术能更有效地杀伤肿瘤细胞,从而被广泛应用,此方法向组织中注射体内激活的免疫细胞或注射肿瘤相关抗原,是手动增强肿瘤识别能力和消除能力的有效治疗方法3.对于癌症的治疗,如何通过最少量的药物抑制肿瘤生长甚至消除肿瘤以及如何实现以最小的成本实现最好的治疗效果往往是人们关注的焦点4.众多模型被建立旨在解决肿瘤免疫模型的最优控制问题.519Maria16研究了同时进行化疗和免疫疗法以迫使肿瘤免疫系统达到健康平衡的策略.通过改进Stepanova模型,利用Pontryagin最大值原理解释了化疗对免疫细胞的不利影响.WU等

4、人17考虑了癌症化疗中的药物管理问题,提出具有状态依赖切换的开关系统的最优控制问题,针对该问题,利用松弛、控制参数化方法和惩罚函数思想,实现肿瘤群体最小化.DAI和LIU18讨论了免疫治疗和化疗下一般反应扩散肿瘤免疫相互作用系统的最优控制问题,通过使用截断法和半群理论得到了状态系统强解的存在性、唯一性和一些估计,实现了肿瘤数量、副作用和治疗成本的最小化.WANG等人19将两种细胞周期阶段特异性化疗药物引入收稿日期：2023-04-07基金项目：国家自然科学基金项目(61761002);北方民族大学研究生创新项目(YCX22110)作者简介：徐鹤丽,女,满族,河北人,研究方向：生物数学.通讯作者

5、：高建国.440应用数学2024单一化疗模型中来构建问题的数学模型.研究不同治疗策略的有效性,并确定与解决方案质量相关的问题特征.上述研究均为确切最优控制,然而当模型较为复杂时,获取其最优控制是极具挑战性的,此外,受体内组织环境的限制,注入的免疫细胞数量受限,当肿瘤细胞发生逃逸或进行扩散时,药物和手术治疗仍存在局限性20,此时接近最优控制的研究便具有更强的理论性和实践性.接近最优控制问题的目标是去建立一些接近最优控制的充分条件和必要条件,用各种控制方法获得的接近最优控制被很多学者广泛研究2123,相关的研究大多基于Hamilton函数的最大值条件及Ekeland原理24,在理论的基础上,接近最

6、优控制问题成为疾病模型研究的重要课题.接近最优控制不论是理论上还是实践中都具有很多优势,具体而言:第一、接近最优控制通常是存在的,而确切最优存在的情况相对少的多,从二者的定义可以发现,最优控制是成本函数最小的控制,而接近最优控制是成本函数接近最小的控制,这一点对于所研究的问题或者模型十分重要;第二、接近最优比确切最优更可能得到,因为确切最优可能意味着更多的限制条件,而限制条件的多少决定了最优控制获得的难易程度,原因是最优控制的获得通常是求解状态方程和伴随方程或通过求解Hamilton-Jacobi-Bellman方程25,模型较复杂时,求解方程获得解析解是非常困难的,此时最优控制便无法获得,而

7、通过数值计算方法可以得到接近最优控制,便可以满足研究所需;第三、接近最优控制是不唯一的,这使得我们能够根据研究所需选取满足条件的控制的范围更加广泛,实现接近最优控制比实现确切最优更加容易;第四、接近控制对于不确定性的包容性强,而模型的不确定性对于众多生物学模型意义非凡;第五、接近最优具有的可行性强,在很多典型问题和实际问题中确切最优往往难以实现,例如,对于人类传染病最优的控制策略理论上是将易感者与感染者完全隔离,从而达到零接触,但实际生活中存在各种环境条件限制无法实现绝对隔离,或者无法做到及时发现及时隔离,使得日常控制传染病的传播达不到最优.因此,接近最优控制和确切最优控制对于控制问题的研究具

8、有同等重要的地位,甚至一些实际问题中,或者系统较为复杂的情况下接近最优控制更具优势.本文利用Hamiltion函数和Ekeland极大值原理研究了接近最优控制的存在性,给出了系统接近最优控制的充分条件与必要条件,并进行数值模拟验证了主要的结论.2.模型的建立图2.1肿瘤细胞与免疫细胞相互作用关系图图2.1中u表示免疫细胞的注射强度,文3提出注射免疫细胞是免疫治疗中最直接的方式,基于肿瘤细胞和免疫细胞在人体内的扩散特性19及肿瘤细胞微环境中随机因素对肿瘤免疫的影响,据图2.1所示肿瘤细胞与免疫细胞之间的关系,提出如下具有免疫策略的随机控制模型.第 2 期徐鹤丽等：具有反应扩散的随机肿瘤免疫模型接

9、近最优控制研究441dP=k1P+b+PQ+Q PQ+uP Pdt+1PdB1(t),=f1(x,t,v,u)dt+1PdB1(t),dQ=k2Q+Q Q2 nPQdt+2QdB2(t),=f2(x,t,v,u)dt+2QdB2(t),nP(t,x)=nQ(t,x)=0,P(t,0)=P0(x),Q(t,0)=Q0(x),(2.1)其中P(t)和Q(t)分别表示当时间为t时,单位体积内的免疫细胞数量及肿瘤细胞的数量,b表示免疫细胞的输入率,P(t)Q(t)+Q(t)表示肿瘤细胞对免疫细胞的激励项,是免疫细胞识别肿瘤细胞的消耗率,为免疫细胞的自然死亡率,肿瘤细胞遵循Logistic增长,和分别表

10、示肿瘤细胞的增长率和种内竞争率,n表示肿瘤细胞的清除率.参数b、及n均为R+上的常数,B1(t)和B2(t)是定义在完备概率空间(,F,(Ft)0tT,P)上的布朗运动,1和2代表其强度.u=u(x,t)表示免疫细胞的注射率,此外P=P(x,t),Q=Q(x,t),其中(x,t)E,E R3.f1(x,t,v,u)=k1P+b+PQ+Q PQ+uP P,f2(x,t,v,u)=k2Q+Q Q2 nPQ.(2.2)我们的目标是实现控制成本最小的同时最大限度的减少肿瘤细胞数量,建立最优控制模型,具体的目标函数可如(2.3)表示J(u(x,t)=Et0EL(x,t,v(x,t);u(x,t)dxdt

11、 Eh(v(x,T)dx,(2.3)其中v=v(x,t)=(v1(x,t),v2(x,t)T=(P(x,t),Q(x,t)T,L(x,t,v(x,t);u(x,t)是免疫细胞控制过程中的经济投入,且L(x,t,v(x,t);u(x,t)=D1P(x,t)+D2Q(x,t)+12u2(x,t):=,(2.4)h(x,t)=h(P(x,t),Q(x,t)是免疫细胞和肿瘤细胞相对于时间t的密度函数为正常数.V(0,x0)=minu(x,t)UadJ(0,x0;u(x,t),若存在u=u(x,t),u Uad使得J(0,x0;u(x,t)最小,则u表示上u(x,t)Uad上的最优控制,而最优控制问题即

12、考虑找到一个可容许控制u,u Uad使得J(0,x0;u(x,t)最小.本章中我们讨论的时间区间为0,T,在完备的滤波空间(,F,(Ft)0tT,P)上定义R-值标准布朗运动(B(t),(Ft)0tT是(B(t)的自然滤波且满足F=FT.令u(x,t)为一控制过程,U R为一个有界非空闭集,若控制过程u(x,t):0,T U 是Ft-适应的,则该过程被称为可容许控制,定义Uad为可容许控制集,对任意u(x,t)Uad控制系统存在唯一一个的Ft-适应解.控制过程u(x,t),t 0对于自然滤波(Ft)0tT是可测的.定义|为Euclidean范数,|B|2是Hilbert-Schmidt范数,且

15、x,t)v(x,t)|c,其中hv(x,t)是h对v(x,t)的偏导数.(H3)集合U是有界的凸集.引理2.123(Ekeland原理)令(S,d)为完备的度量空间.F():S R是一个下半连续有界的度量空间,对 0,假设u()S,满足F(u()infu()SF(u()+,那么存在u()S使得对于所有的 0,有如下不等式成立:1)F(u()F(u();2)d(u(),u();3)F(u()F(u()+d(u(),u().该引理的证明过程是标准的,具体详见文23,不再赘述.引理2.223对模型(2.1),若对任意t 0,几乎必然存在唯一正解(P(x,t),Q(x,t),那么ElimsuptP(x

16、,t)+Q(x,t),几乎必然成立.该引理的证明可通过文24中类似的方法证得,在此略去.3.接近最优控制首先,给出以下引理以便于建立接近最优控制的充分条件.引理3.1对任意r 0,u=u(x,t)Uad,有E sup0tT|P(x,t)|r C,E sup0tT|Q(x,t)|r 1,对|P(x,t)|r+|Q(x,t)|r应用It o公式得|P(x,t)|r+|Q(x,t)|r=|P(x,0)|r+|Q(x,0)|r+t0(rk1|P(x,s)|r2P(x,s),P(x,s)+rk2|Q(x,s)|r2Q(x,s),Q(x,s)+rb|P(x,s)|r1+r|P(x,s)|r2P(x,s)Q

17、(x,s),P(x,s)+r|P(x,s)|r2P(x,s),Q(x,s)P(x,s)+Q(x,s)+12r(r 1)21|P(x,0)|r+22|Q(x,0)|r r|Q(x,s)|r+1 r|P(x,t)|r+r|Q(x,t)|r r|Q(x,s)|r2P(x,s)Q(x,s),P(x,s)ds第 2 期徐鹤丽等：具有反应扩散的随机肿瘤免疫模型接近最优控制研究443+t0r1|P(x,s)|rdB1(s)+t0r2|Q(x,s)|rdB2(s).(3.1)对(3.1)取上确界再取期望可得E sup0tT(|P(x,t)|r+|Q(x,t)|r)E(|P(x,0)|r+|Q(x,0)|r)+

18、E sup0tTt0(r)k1|P(x,s)|r2|P(x,s)|2+(r)k2|Q(x,s)|r2|Q(x,s)|2+rb|P(x,s)|r1+r|P(x,s)|r+1+r|P(x,s)|r|Q(x,s)|+12r(r 1)21|P(x,0)|r+22|Q(x,0)|r)ds+E sup0tT?t0r1|P(x,s)|rdB1(s)?+E sup0tT?t0r2|Q(x,s)|rdB2(s)?E(|P(x,0)|r+|Q(x,0)|r)+E sup0tTt0(rb|P(x,s)|r1+r|P(x,s)|r+1+r|P(x,s)|r|Q(x,s)|+12r(r 1)21|P(x,s)|r+22

19、|Q(x,s)|r)ds+E sup0tT?t0r1|P(x,s)|rdB1(s)?+E sup0tT?t0r2|Q(x,s)|rdB2(s)?E(|P(x,0)|r+|Q(x,0)|r)+rbCr11T+E sup0tTt0(rC1(+)+12r(r 1)21|P(x,s)|r+12r(r 1)22|Q(x,s)|r)ds+E sup0tT?t0r1|P(x,s)|rdB1(s)?+E sup0tT?t0r2|Q(x,s)|rdB2(s)?.根据Burkholder-Davis-Gundy不等式,能够得到E sup0tT(|P(x,t)|r+|Q(x,t)|r)E(|P(x,0)|r+|Q(

20、x,0)|r)+rbCr1T+E sup0tTt0(rC1(+)+12r(r 1)21|P(x,s)|r+12r(r 1)22|Q(x,s)|r)ds+4E sup0tT|P(x,s)|r2t0r221|P(x,s)|rKdB1(s)12+4E sup0tT|Q(x,s)|r2Kt0r222|Q(x,s)|rKdB2(s)12.应用Young不等式,得E sup0tT(|P(x,t)|r+|Q(x,t)|r)E(|P(x,0|r+|Q(x,0)|r)+rbCr1T+E sup0tTt0(rC1(+)+12r(r 1)21|P(x,s)|r)ds+E sup0tTt0(+12r(r 1)22|Q

21、(x,s)|r)ds+r2E sup0tT|P(x,s)|r+|Q(x,s)|r+8E sup0tTt0r2(21|P(x,s)|r+22|Q(x,s)|r)ds444应用数学2024E(|P(x,0)|r+|Q(x,0)|r)+rbCr1T+CE sup0tTt0|P(x,s)|r+|Q(x,s)|rds+r2E sup0tT|P(x,t)|r+|Q(x,t)|r.因此E sup0tT(|P(x,t)|r+|Q(x,t)|r)2E(|P(x,0)|r+|Q(x,0)|r)+CE sup0tTt0(|P(x,s)|r+|Q(x,s)|r)ds.通过Gronwall不等式,结论成立.当0 r 1

22、,由Cauchy-Schwartz不等式,有E sup0tT(|P(x,t)|r+|Q(x,t)|r)(E122r)1r2(E sup0tT(|P(x,t)|r+|Q(x,t)|r)2r)r2 C.注3.1此引理证明了肿瘤细胞数量和免疫细胞数量的r阶矩是有界的,给出了模型(2.1)解的矩估计.引理3.220若对t 0模型(2.1)存在唯一正解P(x,t),Q(x,t),那么解满足E supt|P(x,t)|+|Q(x,t)|0ET0(uP(m2 m1)+12u2)dtsupu(x,t)Uad0,TET0(uP(m2 m1)+12u2)dt ,(3.8)那么J(u(x,t)infu(x,t)Ua

23、d0,TJ(u(x,t)+C12.证为了估计Hu(x,t)(x,t,v,u,m,n),定义一个新的度量d1关于Uad:对 0,任意u(x,t),u(x,t)Uad,d1(u(x,t),u(x,t)=ET0y|u(x,t)u(x,t)|dt,(3.9)其中y=1+2i=1|mi|+2i=1|ni|.容易得出d1是加权L1范数的完备度量.从目标函数定义(2.3)及H(x,t,v,u,m,n)的定义(3.7)有J(u(x,t)J(u(x,t)=A1 A2 A3,和A1=ET0EfT(v(x,t),u(x,t)m(x,t)+T(v(x,t)n(x,t)+L(0,v(x,t);u(x,t)fT(v(x,

24、t),u(x,t)m(x,t)T(v(x,t)n(x,t)L(0,v(x,t);u(x,t)dxdt,A2=EEh(v(x,T)h(v(x,T)dx.A3=ET0E(fT(x,t,v,u)fT(x,t,v,u)m+T(x,t,v)T(x,t,v)n)dxdt.第 2 期徐鹤丽等：具有反应扩散的随机肿瘤免疫模型接近最优控制研究447由于H(x,t,v,u,m,n)的凸性有A12i=1ET0EHvi(x,t,v,u,m,n)(vi vi)dxdt+2i=1ET0EHu(x,t,v,u,m,n)(u u)dxdt,A2 EEhv1(v1(x,T)(v1(x,T)hv2(x,T)dx+hv2(v2(x

25、,T)(v2(x,T)v2(x,T)dx.为了得到(3.8),定义函数V(v(x,t),m(x,t),n(x,t)=m1(x,t)(v1(x,t)v1(x,t)+m2(x,t)(v2(x,t)v2(x,t).对V(v(x,t),m(x,t),n(x,t)应用It o公式有2i=1Ehvi(vi(x,T)(vi(x,T)vi(x,T)=ET0Hv1(x,t,v,u,m,n)(v1 v1)dx+T0Hv2(x,t,v,u,m,n)(v2 v2)dx+ET0m1(x,t)|f1(v1(x,t),u1(x,t)f1(v(x,t),u(x,t)|dt+ET0m2(x,t)|f2(v2(x,t),u2(x

26、,t)f2(v(x,t),u(x,t)|dt+ET0n1(x,t)|1(v1(x,t)1(v(x,t)|dt+T0n2(x,t)|2(vi(x,t)2(v(x,t)|dt,因此A3=2i=1ET0EHvi(x,t,v,u,m,n)(vi vi)dxdt+2i=1EEhvi(v(x,T)(vi(x,T)vi(x,T)dx,从而得到J(0,x0;u)J(0,x0;u)2i=1ET0EHu(x,t,v,u,m,n)(u u)dxdt.据Hamiltion函数的定义(3.7)可得ET0H(x,t,v(x,t),u(x,t),m(x,t),n(x,t)dtsupu(x,t)Uad0,TET0H(x,t,

27、v(x,t),u(x,t),m(x,t),n(x,t)dt .现定义函数N():Uad RN(u(x,t)=ET0H(x,t,v(x,t),u(x,t),m(x,t),n(x,t)dt.通过假设(H2)和的定义(2.4),可知N()在Uad上连续,因此根据引理2.1,如果存在 u(x,t)Uad,那么d1(u(x,t),u(x,t)12448应用数学2024且N(u(x,t)N(u(x,t)+12d1(u(x,t),u(x,t),u(x,t)Uad.这表明H(x,t,v(x,t),u(x,t),m(x,t),n(x,t)=minu(x,t)UadH(x,t,v(x,t),u(x,t),m(x,

28、t),n(x,t)+12y(x,t)|u(x,t)u(x,t)|.通过引理2.1,可以得到0 u(x,t)H(x,t,v(x,t),u(x,t),m(x,t),n(x,t)u(x,t)H(x,t,v(x,t),u(x,t),m(x,t),n(x,t)+12y(x,t),12y(t).(3.10)因为u(x,t)在函数H(x,t,v(x,t),u(x,t),m(x,t),n(x,t)中满足假设(H2)中可微性,因此(3.10)意味着若存在1 12y(x,t),12y(t),那么2i=1ui+1=0.结合假设(H2)及的定义(2.4),可知|Hu(x,t,v(x,t),u(x,t),m(x,t),

29、n(x,t)|Hu(x,t,v(x,t),u(x,t),m(x,t),n(x,t)Hu(x,t,v(x,t),u(x,t),m(x,t),n(x,t)|+|Hu(x,t,v(x,t),u(x,t),m(x,t),n(x,t)|Cy|u(x,t)u(x,t)|+1.Cy|u(x,t)u(x,t)|+212y.(3.11)根据(3.8)和引理3.2,结合(3.4)和H older不等式,得到所需的结论.因此,如果状态方程和伴随方程满足(3.3),则模型(2.1)的接近优控制存在.接下来,给出接近最优的必要条件.首先,通过两个定理给出它们的先验估计,然后得到接近最优控制的必要条件.引理3.4对所有的

30、 0和0 1若满足 0,通过应用基本不等式可以得到|P P|2=2t0Q+Q(P P)2,P Pds+t0Q(P P),P Pds t0(P P),P Pds+t0uP uP),P Pds+t0(P P),P Pds+t01(P P),P PdB1+t0|1(P P)|2ds.(3.12)根据引理2.2可得Q+Q|P P|,P P C?Q+Q(P P)2?|P P|=C?Q+Q(P P)?|P P|2 C|P P|2,(3.13)据(3.10)有uP uP,P P=CuP uP,P P+(uP uP)|u=u,P P第 2 期徐鹤丽等：具有反应扩散的随机肿瘤免疫模型接近最优控制研究449 C(

31、|P P|2+(|u u|2+|P P|2)|u=u)(|P P|2+d(u,u).(3.14)同理t0(P P),P Pds=t0|(P P)|2ds,(3.15)通过Burkholder-Davis-Gundy不等式,有Esup0stt01(P P),P PdB1 CEsup0st|P P|(t0|1(P P)|22ds)12 CEsup0st|P P|2+(t0|1(P P)|22ds).(3.16)结合(3.13)-(3.16),利用Gronwall不等式,可知E sup0st|P P|2 Cd(u,u).考虑当0 2,使用Cauchy-Schwartz不等式,可得E sup0tT|P

33、,d m2(t)=g2(v(x,t),u(x,t),m(x,t),n(x,t)dt+n2(x,t)dB2(t),mi(x,T)=hvivi(x,T),mi(x,T)=0,x E,i=1,2,其中 g1(v(x,t),u(x,t),m(x,t),n(x,t)=D1+(Q+Q)Q m1(x,t)+k1 m1(x,t)Q m2(x,t)+1 n1(x,t).g2(v(x,t),u(x,t),m(x,t),n(x,t)=D2+P(+Q)2 P+u m1(x,t)+k2 m2(x,t)+(2Q p)m2(x,t)+2 n2(x,t).假设(x,t)=(1,2)T是随机微分方程的解.d1=(Q+Q Q )

34、1+k11+Q(+Q)2 P2+|m1|1sgn(m1)dt+11+|n1|1sgn(n1)dBd2=nQ1+k22+(2Q nP)2+|m2|1sgn(m2)dt+22+|n2|1sgn(n2)dB450应用数学2024根据假设(H1),的定义(2.4)及引理2.2,可知该方程存在唯一解.进一步,据Cauchy-Schwartz不等式,2i=1E sup0sT|i|12i=1ET0|mi|dt+2i=1ET0|ni|dt,(3.17)其中1 2和11+1=1.为了得到上述不等式,定义函数V(,m,n,)=m11+m22,对其应用It o公式2i=1ET0|mi|dt+2i=1ET0|ni|d

36、必要条件.定理3.2假设(H1)和(H2)成立,若(m(x,t),n(x,t)是u(x,t)的解,0,1),0.那么,存在一个常数C,对任意 0,1),0且任意-控制对(x,t),u(x,t)使得minuUadET0(uP(m2 m1)+12u2)dt ET0(uP(m2 m1)+12u2)dt C3.(3.19)证此证明中最重要的就是证明Hu(x,t,v,u,p,q)是很小,且可通过去估计它,下面固定 0,现在定义一个度量d如下:d(u,u)23,(3.20)且J(u(x,t)J(u(x,t),u(x,t)Uad,(3.21)成本函数为J(u(x,t)=J(u(x,t)+13d(u,u),暗

37、示(v,u)是成本函数(2.3)的最优解.现在固定 0,a 0和u(x,t)Uad,给出最优控制u(x,t)Uad的定义u(x,t)=u(x,t),t t,t+,u(x,t),t 0,Tt,t+.用(v(t),u(t)表示状态方程(3.2)的解.通过方程(3.20)和(3.21)得J(u(x,t)J(u(x,t).(3.22)第 2 期徐鹤丽等：具有反应扩散的随机肿瘤免疫模型接近最优控制研究451且d(u(x,t),u(x,t).据(3.22),引理2.1及Taylor展式,我们有13J(u)J(u)=ET0(L(x,t,P,Q,u)L(x,t,P,Q,u)+L(x,t,P,Q,u)L(x,t

38、,P,Q,u)dxdt Eh(P(x,T)h(P(x,T)+h(Q(x,T)h(Q(x,T)dxET0LP(x,t,P,Q,u)(PP)+LQ(x,t,P,Q,u)(QQ)dxdt+Et+tL(x,t,P,Q,u)L(x,t,P,Q,u)dxdt EhP(P(x,T)(P(x,T)P(x,T)+hQ(Q(x,T)(Q(x,T)(Q(x,T)dx+o().对2i=1 pi(vi vi)应用It o公式,有EhP(P(x,T)(P(x,T)P(x,T)+hQ(Q(x,T)(Q(x,T)(Q(x,T)=ET0 m1PQ+QPQ+Qdt ET0(PP)(nQ+u)m1PQ+Q m2dt ET0 m2P

39、Q+QPQ+Qdt ET0(Q(x,T)Q(x,T)(2P nP)m1+nP m2dt.根据Fubini定理,有13J(u)J(u)Et+tEL(x,t,P,Q,u)L(x,t,P,Q,u)dxdt+Et+tE m1PQ+QPQ+Qdxdt Et+tE(PP)(nQ+u)m1PQ+Q m2dxdt Et+tE m2PQ+QPQ+Qdxdt Et+tE(Q(x,T)Q(x,T)(2P nP)m1+nP m2dxdt+o().(3.23)不等式(3.23)两边同时除以,并令 0,能够得到13 EEL(x,t,P,Q,u)L(x,t,P,Q,u)dx+EE m1PQ+QPQ+Qdx452应用数学20

40、24 EE(PP)(nQ+u)m1PQ+Q m2dx EE m2PQ+QPQ+Qdx EE(Q(x,T)Q(x,T)(2P nP)m1+nP m2dx.类似的,我们能得到一个估计,对所有的(P,Q,u),存在一个常数C使得ET0EP(u u)p1)(u u)p1dxdt CET0E(p1 p1)(u u)dxdt+CET0E p1(u u)dxdt=C(M1+M2),其中M1=ET0E(p1 p1)(u u)dxdt,M2=ET0E p1(u u)dxdt.注意到引理3.5和(3.13),对于所有0 1和1 2满足(1+)2,则有M1(ET0E|p1 p1|dxdt)1(ET0E|u u|1)

41、1 C(d(u,u)2)1(ET0E(|u|1+|u|1)dxdt)1 C3和M2 C(ET0E|p1|2dxdt)12(ET0E|u u|2u=udxdt)12 C(ET0E(|u|4+|u|4)dxdt)14(ET0Eu=udxdt)14 C(d(u,u)14 C3.根据引理3.2-3.4及Hamiltonian函数定义(3.7),可知minuUadET0(uP(m2 m1)+12u2)dt ET0(uP(m2 m1)+12u2)dt C3.注3.1定理3.2表明,若状态方程和伴随方程均满足条件(3.8)则模型(2.1)存在接近最优控制.4.数值模拟在本节,通过使用Milstein方法26

42、离散模型,我们验证了模型(2.1)的接近最优控制的存在性.首先将模型(2.1)离散得：P(h,k+1)=P(h,k)+k1(P(h+1,k)2P(h,k)+P(h 1,k)h2+b+P(h,k)Q(h,k)+Q(h,k)P(h,k)Q(h,k)P(h,k)t+1P(h,k)tk+1221(kt)P2(h,k)t(2k 1),Q(h,k+1)=Q(h,k)+k2(Q(h+1,k)2Q(h,k)+Q(h 1,k)h2+Q(h,k)2Q(h,k)nP(h,k)Q(h,k)t+2Q(h,k)tk+1222(kt)Q2(h,k)t(2k 1),(4.1)其中k和k是两个相互独立得高斯随机变量,且二者均服

43、从正态分布N(0,1),现在我们从文27中选择数据,具体如表4.1.第 2 期徐鹤丽等：具有反应扩散的随机肿瘤免疫模型接近最优控制研究453表4.1参数值及其生物学意义参数取值生物学意义参考文献b1.03 107/g免疫细胞输入率270.05肿瘤细胞刺激参数272.019 107/U免疫响应函数系数270.25/U免疫细胞消耗率270.25免疫细胞失活率270.18/天肿瘤细胞的内在增长率271.1 109/U肿瘤细胞内禀增长率27n0.1肿瘤细胞裂解率27k10.1 109m2/U免疫细胞扩散率17k20.1 109m2/U肿瘤细胞扩散率171(0,1)随机噪声B1的强度272(0,1)随机

44、噪声B2的强度27选取初值(P0,Q0)=(1.5,2.5).使用表4.1中的参数,我们对模型(2.1)进行了数值模拟.图4.1和图4.2中的实线显示了不采取控制措施时免疫细胞和肿瘤细胞数量的变化,可以看出,免疫细胞的数量随着时间的流逝而增加,肿瘤细胞的数量呈现稳定的趋势.虚线表示在不同时间对肿瘤免疫系统采取适当的最优控制(药物等)措施后,免疫细胞逐渐增加,肿瘤细胞逐渐减少,可以得到肿瘤细胞数量小于控制前.结果表明,目标函数具有最小值,即成本函数中存在最小值.0123456Time(day)0123456P(t)without controlwith control图4.1免疫治疗对免疫细胞数

45、量的影响0123456Time(day)0123456Q(t)without controlwith control图4.2免疫治疗对肿瘤细胞数量的影响0102030405060708090100t01020304050m10102030405060708090100t0123m2图4.3伴随变量m1,m2的轨迹0102030405060Time(day)(a)00.51uu*u0102030405060Time(day)(b)-0.500.5u图4.4控制变量u,u及u的轨迹图4.3表示伴随变量的轨迹,图4.4(a)呈现的是控制u和接近最优控制u的轨迹,图4.4(b)是二者的控制误差u的轨迹

46、,结果表明,不同时期进行药物治疗的强度不同.454应用数学20245.结论本文建立了具有反应扩散的随机肿瘤免疫控制模型,利用Hamiltion函数、Ekeland原理并结合It o公式、Young不等式及Burkholder-Davis-Gundy不等式等随机不等式给出了接近最优控制的存在的充分条件和必要条件,从而得到能够实现治疗成本最低的同时最大程度地消除肿瘤的控制策略.最后,通过一些数值模拟验证主要结论.具体如下:1)如果满足定理3.1及定理3.2的条件,系统存在接近最优控制.2)通过所获得的接近最优控制图示可知,在对癌症进行治疗时,不同时刻需要不同的控制强度使得成本函数达到最小.参考文献

47、：1 FRANCO P,RODRIGUES A,MENEZES L,et al.Tumor microenvironment components:allies ofcancer progressionJ.Pathology-Research and Practice,2020,216(1):152-179.2 XU N,GUO R,YANG X.Exosomes-mediated tumor treatment:One body plays multiple rolesJ.Asian Journal of Pharmaceutical Sciences,2022,17(3):385-400.

48、3 JIN Q,LI Y,QIAO X,et al.Targeting galectins in T cell-based immunotherapy within tumor mi-croenvironmentJ.Life Sciences,2021,277(5),119-246.4 程其襄,张奠宙,魏国强.实变函数与泛函分析基础M.北京：高等教育出版社,2003.5 LIU M,WANG K.Persistence and extinction in stochastic non-autonomous logistic systemsJ.Jour-nal of Mathematical A

49、nalysis and Applications,2011,375(2):443-457.6 SWIERIAK A,DUDA Z.Singularity of optimal control in some problems related to optimalchemotherapyJ.Mathematical and Computer Modelling,1994,19(6):255-262.7 DEPILLIS L,RADUNSKAYA A.The dynamics of an optimally controlled tumor model:a casestudyJ.Mathemati

50、cal and Computer Modelling,2003,37(11):1221-1244.8 ZHU J,LIU R,JIANG Z,et al.Optimization of drug regimen in chemotherapy based on semi-mechanistic model for myelosuppressionJ.Journal of Biomedical Informatics,2015,57(1):20-27.9 CECILE C.Optimization of an in vitro chemotherapy to avoid resistant tu

展开阅读全文