多重力学刺激作用下新内膜重塑模型构建和数值模拟研究.pdf

第 卷 第 期 年 月北京生物医学工程 基金项目：国家自然科学基金（）、北京市教委市自然科学基金联合资助项目（）资助作者单位：北京工业大学环境与生命学部（北京）通信作者：乔爱科。：多重力学刺激作用下新内膜重塑模型构建和数值模拟研究杨煜佳 张晗冰 陈诗亮 乔爱科摘 要 目的 支架植入造成血管内膜损伤引起新内膜重塑。本文旨在构建支架植入后力学刺激新内膜重塑模型，探讨支架植入后动脉应力和壁面切应力对新内膜重塑的影响及新内膜重塑过程中的血管应力分布。方法 建立支架植入模型、支架段血流模型，计算支架植入后血管壁力学刺激；通过促生长因子 描述力学刺激与细胞增殖的关系，并构建细胞增殖迁移模型，模拟细胞聚集形成新内膜过程。模拟动脉应力、壁面切应力单独作用下新内膜重塑，以探讨两种力学刺激作用效果的差异；模拟动脉应力和壁面切应力共同作用下新内膜重塑过程，得到重塑过程血管应力分布的变化。结果 在动脉应力作用下，新内膜集中在支架段，对支架段管腔影响更大；在壁面切应力作用下新内膜重塑范围更广，除支架段还包括上、下游。新内膜重塑会使血管壁应力峰值和高应力区域减小，重塑后血管壁应力峰值由 下降至 ，高应力区域体积减少了 。结论 新内膜重塑模型可得到支架植入后血管形貌和应力的动态变化。不同力学刺激作用下，新内膜位置与重塑速度有显著性差异，具有不同特征。新内膜可对血管壁起到一定程度的支撑作用，使血管壁的高应力区域明显减少。关键词 新内膜重塑；支架内再狭窄；数值模拟；壁面切应力；动脉应力；生物力学：中图分类号 文献标志码 文章编号（）本文著录格式 杨煜佳，张晗冰，陈诗亮，等 多重力学刺激作用下新内膜重塑模型构建和数值模拟研究 北京生物医学工程，（）：，（）：，：（：）【】，【】；引言经皮冠状动脉介入术是治疗冠心病，恢复血运重建常见手段，这种临床干预伴随着管壁超生理负荷和力学微环境的改变，易引起内膜损伤剥落，引发增生反应。损伤部位内、中膜处的细胞发生增殖、迁移，基质沉积，形成新的增生组织，此过程称为新内膜重塑。新内膜重塑是血管为了适应体内外环境改变而发生的形态、结构、功能改变。支架植入引起血管壁力学环境变化是支架植入后新内膜重塑发生的重要原因之一。动脉管壁的应力（，）和壁面切应力（，）是影响新内膜重塑的两个关键力学因素。支架植入引起的力学刺激诱导新内膜重塑机制如图 所示。支架植入引起 的改变表现在支架植入血管时对血管壁造成损伤的高应力和支架服役过程中使血管保持一定形变的张力。持续张应力促进内皮细胞（，）增殖。随着血管壁的变形而伸长，通过细胞膜表面大量的力学感受器接收应变力信号，诱导 血管紧张素的释放并激活受体，进而促进 增殖。力学刺激过大导致血管内膜剥落损伤时，损伤区域邻近的 快速增殖向中心迁移，实现再内皮化，。是管腔血流与管壁的切向摩擦力。支架植入后狭窄的血管血流恢复通畅，整体血流由高 状态恢复为低 状态，但在支架附近局部血流发生紊乱。现有研究表明，低 对平滑肌细胞增殖有促进作用，影响新内膜重塑。支架植入后新内膜重塑会对支架段管腔形态产生影响，管腔再次出现减小趋势，影响血流通路。和 对新内膜重塑作用机制不同，在支架段易发生新内膜重塑的位置也不同。这些力学刺激对血管形态的影响差异有待研究。另一方面，支架植入后的新内膜重塑作为血管对外环境改变的一种代偿过程，应当使支架段的管壁应力分布发生改变，。然而新内膜重塑对支架植入后血管高应力分布改善效果尚不清楚。图 支架植入的力学刺激诱导新内膜重塑机制图 为了回答以上问题，本文模拟了、单独作用下新内膜重塑过程，探究两种力学刺激对血管第 期 杨煜佳，等：多重力学刺激作用下新内膜重塑模型构建和数值模拟研究形态影响的差异；模拟 和 共同作用下新内膜重塑过程，探讨新内膜重塑对血管壁高应力区域的改善效果。方法力学刺激下新内膜重塑过程的模拟，技术路线如图。通 过 支 架 植 入 模 型（，）和血流模型（，）计算 和，再通过促生长因子 描述力学刺激与细胞增殖关系，将力学刺激转化为 后，作为新内膜重塑模型（，）的输入，通过 模拟新内膜形成。需强调的是，是将力学刺激对生长的影响程度进行量化，并不指代某种具体的促进生长的物质。支架植入模型的构建与 的计算本研究构建 来模拟支架在血管内的展开过程。由于血管未植入支架时存在残余应力，因此 需考虑血管残余应力。图 为 的几何模型，包括理想冠状动脉血管、血管支架和球囊。由于支架整体可看作由相同的花冠与连接筋组成的重复单元，故本研究将支架进行简化，使用两圈花冠及花冠间的 型连接筋代替完整支架。初始支架半径为 ，经球囊扩张后支架展开半径为 ，支杆截面为边长 的正方形；球囊采用理想圆筒结构。支架材料采用生物相容性良好的钴铬合金，密度为 ，杨氏模量为 ，泊松比为 ，屈服极限为 ，强度极限为 。球囊采用热塑性聚酯材料，密度为 ，杨氏模量为 ，泊松比 。血管采用三阶 模型描述为各向同性超弹性材料，密度为 。为了 对 几 何 模 型 进 行 网 格 划 分 使 用 了 软件。支架、血管网格划分使用六面体单元，单元类型分别为、；球囊则被定义 为 膜 材 料，厚 度 为 ，单 元 类 型 为。将划分好的网格导入 软件中进行数值模拟。采用一种给无载荷状态血管壁施加残余应变的方法，得到血管残余应力。接着，施加径向位移给理想圆筒结构球囊，以完成支架展开、保持并回弹的模拟，得到支架植入后血管壁上。图 新内膜重塑模拟技术路线 图 支架植入模型初始几何模型 北京生物医学工程 第 卷 刺激下促生长因子 的计算目前缺乏新内膜重塑与 的定量数据，等基于前人实验提出了关于应力和生长关系的假设，假设管壁应力服从正态分布，下限阈值 为血管壁整体平均应力，上限阈值 为管壁等效应力平均值加 倍标准差。低于 的区域为低应力区，此区域内 对细胞增殖无促进作用；高于 的区域为高应力区，此区域 过大造成内皮剥落，细胞增殖达到最大水平；当 介于上下阈值之间，越大，细胞增殖越快。基于此假设，提出 计算方式如式（）。将节点坐标和该坐标位置的 对应，得到数据格式为（，）的节点数据表。（）血流模型的构建与 的计算 模拟支架植入后血管中的血流情况并计算支架段血管上的，其几何初始模型的构建过程如下。首先将 变形后的血管、支架网格模型导出，然后逆向重建得到变形后支架、血管实体模型，最后对实体模型进行编辑，构建支架段血流模型，延长入、出口以排除入口段流动特性改变的影响，并避免出口回流现象，得到 几何初始模型见图。进行流体模拟采用层流流动方式，入口为左冠状动脉前降支血液流速与时间的曲线；出口压力为 。血管壁面设定无滑移边界条件，瞬态求解，收敛残差为。为消除初始误差，进行 个心动周期的模拟并取第 个心动周期 计算时间平均壁面切应力（，），作为反映血管壁 情况的指标。刺激下促生长因子 的计算根据 低于 促进新生内膜形成的临床研究结论，将区分高、低 状态的阈值设为 。当 为 时，为；大于 时，为，中间采用线性插值，计算方式如式（）。对应节点坐标，得到节点对应表。图 的几何初始模型 （）新内膜重塑模型的构建 的几何模型如图 所示，包括血管、支架以及生长空间。其中支架、血管模型为 的变形结果。生长空间为血管内支架周围区域，根据张斌等研究中支架植入 后新内膜厚度结论，将生长空间的最远范围设置为管腔向内 。中的细胞增殖迁移模型如式（），首项为 定律扩散公式，模拟细胞由高浓度向低浓度趋向性迁移。第二项为通过促生长因子 与比例常数 控制的细胞增殖过程。二者共同描述细胞的增殖和迁移。式中：表示细胞浓度；为细胞浓度变化率；为细胞扩散系数。（）的模拟采用了热类比方法，通过 中热力耦合分析结合 用户子程序实现。将细胞增殖、迁移类比为热产生、扩散过程。节点 对应表作为热源的分布，作为热源的幅值。血管和支架上的应力结果作为初始应力场施加到 中，以模拟新内膜重塑过程中血管壁应力分布的动态变化。材料的热传导率、比热容共同决定迁移模型中细胞扩散系数。在模拟开始时，生长空间内单元的细胞浓度为，随着细胞增殖迁移，单元内聚集细胞，聚集 个细胞升高 个单位浓度。当该单元内浓度到达，该单元新内膜重塑完成。在该单元浓度从 增加到 的过程中，杨氏模量从第 期 杨煜佳，等：多重力学刺激作用下新内膜重塑模型构建和数值模拟研究图 新内膜重塑模型的几何模型示意图 线性增加以描述新内膜重塑过程中力学性质的变化。表 展示了细胞聚集形成新内膜的规则。表 细胞聚集形成新内膜规则概述 单元细胞浓度细胞迁移速度（）单元杨氏模量 每单位浓度对应细胞数 （）研究表明新内膜重塑发生在支架植入后 内，并在之后的两年保持稳定。图 为模拟时间与生理时间对应方法。单词模拟步长为 ，不断迭代，以式（）计算该时间步内新内膜的质量增长速度，当当前时间步的 降低到初始增量步的 以下时，模拟停止，将此模拟时间对应生理时间 。可建立生理时间与计算时间的对应关系式（）。（）（）（）构建、单一力学刺激模型，探究两者对新内膜重塑的影响，细胞增殖迁移模型，如式（）、图 生理时间与模拟时间对应方法流程图 式（）；为探究内膜对血管应力分布的影响，构建 共同作用的，增殖迁移模型如式（）。（，）控制细胞增殖幅值。（）（）北京生物医学工程 第 卷 （）根据生理时间与模拟时间的对应方法，计算得到、力学刺激下，首个时间步内 分别为 、，分别在第 次、第 次、第 次模拟时，降低到初始增量步的 以下，即使用模拟时间 、对应生理时间 。结果 支架植入力学刺激与促生长因子值图（）展示了支架植入后血管 应力云图。血管与支架接触的内膜应力较高，应力集中出现在支架两端花冠附近，应力峰值为 。和 为 、。根据式（）计算 如图（）所示。图（）为支架段血流 云图，支架支杆附近区域的 在 之间，如图（）所示。图 力学刺激云图和促生长因子值 不同力学刺激下新内膜重塑对血管形态的影响差异 图 为 和 作用下，第 、第 、第、第 、第 新内膜重塑情况。、作用下，第 新内膜质量分别为 、。图、图 展示了不同力学模式下，新内膜重塑质量增长趋势和增长速度的变化情况。作用下在新内膜前期重塑较快，中后期速度明显减慢；而在 作用下，前期重塑较慢，但整个过程速度变化最小。图 新内膜重塑造成血管形貌变化 图 新内膜重塑质量增长趋势 图 新内膜增长速度变化趋势 第 期 杨煜佳，等：多重力学刺激作用下新内膜重塑模型构建和数值模拟研究分别在支架的上游、花冠、支杆、连接筋、下游选取 个特征截面（），见图。表 展示了新内膜重塑完成后，个位置管腔剩余面积，结果显示支架不同部位管腔剩余面积有较大差异。图 选取特征支架截面示意图 表 不同力学模式下 截面管腔剩余面积 截面初始面积 管腔剩余面积 管腔剩余面积 对不同力学刺激下，支架不同位置新内膜厚度变化趋势做了一致性统计分析。结果显示，、管腔形貌变化趋势有显著性差异。在 作用下，支架上游内膜重塑快速发生，而中、后期下游重塑速度更快，最终下游新内膜较厚。而 作用下，支架附近的新内膜厚度相对一致，在花冠内侧和连接筋两侧略微较小。支架段整体的新内膜厚度远大于支架上、下游区域。此外，相对于 作用下的新内膜重塑，作用范围更广。根据 分类系统中支架内再狭窄（，）种类型特征，分析 可能是弥漫增生型再狭窄的主要诱因。在临床实践中，可以通过改善支架植入后下游血流情况减少这类支架再狭窄的发生。可能是弥漫型再狭窄的主要诱因，可以通过针对 作用的措施，例如改善支架设计来减轻 的影响。新内膜重塑前后应力分布变化按照 刺激对细胞增殖关系的假设，将应力高于 的区域称为高应力区域。图 展示了在 共同作用下，新内膜重塑对血管壁上高应力的改善效果。血管壁上的应力峰值由原来的 降低至 。重塑过程中，高应力区域呈减少的趋势，到第 高应力区域体积减少了约 。讨论本文围绕影响新内膜重塑的两种主要力学刺激 和，建立了新内膜重塑模型，以模拟新内膜重塑过程中血管形貌和力学分布变化情况，反映新内膜重塑对血管的影响。通过对比、对新内膜重塑的作用效果，并对照 的临床分型，发现 可能是弥散增生型 的诱因，这与 等实验结论相吻合，他们设计的螺旋中心线支架改善下游，使支架下游新内膜厚度显著降低。可以认为 是支架两端再狭窄的主要原因，改善 可以减少支架此类 的发生。作用下新内膜由支架段逐渐向支架上、下游图 新内膜重塑对血管高应力区域的改善效果 北京生物医学工程 第 卷生长，支架段整体厚度大于支架两端，支架段厚度较一致。这与 等的模拟结果基本一致。然而，本文的结果与 在新内膜局部特征上略有差异。认为 作用下支架不同部位重塑速度有明显差异，新内膜在花冠、支杆附近厚度明显高于支架网孔处。本文模拟结果表明在支架段不同部位新内膜厚度略有不同，差异较小。这是因为在求解 时，本文考虑了血管残余应力。在支架植入后，残余应力对血管内壁应力集中现象有改善作用。因此模拟结果中血管虽存在高应力区域，但整体差异较小，这与高全超、何凡对血管受力的研究结果基本一致，因此本文使用 计算 的结果更为合理。等也在研究中发现，兔髂动脉植入支架 后，支架整体内膜重塑较一致，无明显局部新内膜堆积现象。因此，作用对支架段整体影响较一致。新内膜重塑过程中血管应力降低、高应力区域减少，表明新内膜重塑虽然不能完全平衡掉支架植入带来的高应力，但是 减小意味着重塑的减弱。这为力学角度解释植入支架后，长期抗凝内皮愈合延迟，进而出现晚期 等临床现象提供了帮助。本文采用了一些已有研究的假设和方法来构建新内膜重塑模型。其中，将新内膜看作弹塑性材料，使用血管的杨氏模量和泊松比进行定义，并参考 等的研究采用极小的杨氏模量表示单元无细胞聚集的状态。在、的确定方面，由于目前对于 和重塑的定量关系尚不清楚，难以找到一个公认的、标准。因此，本文采用了 等的方法来计算。与 等测得的冠状动脉抗拉极限值接近，与生理血压下血管应力水平一致，这种阈值选择较为合理。但需注意的是，此阈值计算方法受血管整体应力水平影响较大，若血管应力水平整体较大或较小不宜使用此方法确定阈值。由于本文旨在构建一种通用的支架植入后新内膜重塑的方法，并探讨其中力学问题，因此在支架、血管模型上进行了简化，减小仿真的计算成本。未来研究可以考虑脉动压带来的周期性牵张力对新内膜重塑的影响，并研究新内膜重塑对低壁面切应力区域的改善效果。这些研究将有助于更全面地理解新内膜重塑的机制，改善支架植入后的治疗效果。结论本文建立的多重力学刺激新内膜重塑模型，可动态反映支架植入后血管形态和力学分布效果。通过对比不同力学刺激下新内膜重塑，发现新内膜重塑速度与发生位置受力学刺激影响有显著性差异。在 作用下，新内膜重塑范围更广，除支架段还包括支架上、下游；而受 作用新内膜主要集中在支架段，向上、下游发展。根据新内膜重塑特征的不同，可以推测不同力学刺激是引起不同类型的支架内再狭窄的诱因。从力学角度揭示 发生的机制并为改善力学刺激以减少 的发生提供了理论依据。新内膜重塑过程应力分布结果显示新内膜可对血管壁起到一定程度的支撑作用，使得高应力区域体积减少了一半以上。这表明新内膜重塑是支架植入后血管对力学环境改变的一种有效代偿，削弱了 对新内膜重塑的作用，这为进一步探究 机制提供了新的思路和方向。参考文献 刘宇星，艾辽元，毛琳，等 冠脉支架与血管耦合作用的有限元分析 北京生物医学工程，（）：，（）：李添添，丁杨楠，吴江，等 血管介入治疗再内皮化修复的研究进展 生物医学工程学杂志，（）：，（）：，：，：，？，（）：，（）：第 期 杨煜佳，等：多重力学刺激作用下新内膜重塑模型构建和数值模拟研究 王聪霞，贾珊 冠状动脉支架内再狭窄发生机制的研究进展 西安交通大学学报（医学版），（）：，（），（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：张晗冰，张愉，陈诗亮，等 支架降解与血管重建耦合作用的生物力学建模分析研究综述 生物医学工程学杂志，（）：，（）：李子豪，乔爱科，王斯睿，等不同材质斑块的狭窄颈动脉模型中新型锌合金支架的支撑性能研究 北京生物医学工程，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：何凡 含三维残余应变因素的动脉壁力学研究 北京：北京工业大学，：，：，（）：，：，（）：，（）：张斌，陈明，郑博，等 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