磺胺醋酰钠的合成方案.doc

药物化学实验方案-磺胺醋酰钠的合成2012级19班2组专业：临床药学成员： 陈烁名（学号201250751） 郑燕(学号201250752) 卢秀连（学号201250753）目录一、 药物概述-3二、 实验目的、要求-3三、 实验原理-3四、 实验主要试剂及仪器-4五、 试验方法-5六、 其他合成路线-6七、 方法改进-6八、 问题和讨论-7九、 参考文献-9磺胺醋酰钠的合成一、 药物概述磺胺醋酰钠别名磺胺乙酰纳，化学名为N（4氨基苯基）磺酰基-乙酰胺钠-水合物，英文名为：Sulfacetamide Sodium ,分子式为C8H9N2NaO3SH2O,相对分子质量为254.2，白色结晶性粉末，无臭味，微苦。易溶于水,微溶于乙醇、丙酮。分子式如下：磺胺醋酰钠在临床上主要用于沙眼、结膜炎等眼科感染，其合成原料易得，反应步骤少，且疗效肯定,副反应小，是一种眼科常用药物本品为短效磺胺类药物,具有广谱抑菌作用因与对氨基苯甲酸竞争细菌的二氢叶酸合成酶，使细菌叶酸代谢受阻，无法获得所需嘌呤和核酸，致细菌生长繁殖受抑制本品对大多数革兰氏阳性和阴性菌有抑制作用，尤其对溶血性链球菌、肺炎双球菌、痢疾杆菌敏感，对葡萄球菌、脑膜炎球菌及沙眼衣原体也有较好抑菌作用对真菌有一定作用而作为合成磺胺醋酰钠的原料磺胺醋酰，可用于由敏感细菌引起的角膜炎、睑缘炎、结膜炎、泪囊炎等，也可用于沙眼衣原体感染的辅助治疗和眼外伤的治疗，还可在结膜、角膜及内眼手术前、后用于预防感染，非眼用制剂可用于细菌性阴道炎和寻常性痤疮磺胺类药物使用时的注意事项：对磺胺类药物过敏者禁用;细菌对本品易产生耐药性，尤其当剂量不足、用药不规则时；对氨基苯甲酸与二氢叶酸合成酶的亲和力大于磺胺醋酰钠，因而使用时应有足够的剂量和疗程；因脓液与坏死组织含大量对氨基苯甲酸，可减弱磺胺醋酰钠的作用，局部感染用药时应先清创排脓；普鲁卡因等可代谢产生对氨基苯甲酸的药物可减弱磺胺醋酰钠的作用,不宜同时使用。二、实验目的和要求 1、通过本实验，掌握磺胺类药物的一般理化性质，并掌握如何利用其理化性质的特点来达到分离提纯产品之目的。2、 通过本实验操作,掌握乙酰化反应的原理。 三、实验原理 以药用磺胺为原料，醋酐为酰化剂,吡啶做催化剂，在PH1214的碱性液中对N1进行选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后,用5NaOH乙醇液与其成盐来制备磺胺醋酰钠.四、主要试剂及仪器 1、主要试剂及其理化性质试剂相对分子质量相对密度(水=1）熔点（)沸点（）闪点（)溶解性磺胺172.221。08164-167-不溶于苯、乙醚和氯仿,溶于水醋酐102.091.0873。1138.649溶于苯、乙醇、乙醚磺胺醋酰214.241。357182184239.43107.07溶于乙醇、微溶于水或乙醚，几乎不溶于氯仿或苯氢氧化钠402.130318。41390177易溶于水吡啶79.100.97842115。317能溶于水、乙醇、乙醚特性:磺胺遇明火、高温、强氧化剂可燃；燃烧排放氮氧化物和硫氧化物刺激烟雾；人类大量服用磺胺，可引起恶心、呕吐、腹泻，对肝、肾造成影响，还能引起耳鸣、眩晕、头痛,甚至出现各种神经性症状，直至死亡.醋酐其蒸气与空气形成爆炸混合物，遇明火、高温能引起燃烧爆炸，与强氧化剂可发生反应;吸入后对人有刺激作用，引起咳嗽、胸痛、呼吸困难，眼直接接触可致灼伤。吡啶在常温常压下为具有使人恶心的恶臭的无色或微黄色易燃有毒液体，遇火种、高温、氧化剂有发生火灾的危险。与硫酸、硝酸、氯磺酸等反应剧烈,有爆炸的危险。2、主要仪器及装置图温度计、回流冷凝管、三颈瓶、水浴锅、磁力搅拌器、胶头滴管、布氏漏斗、抽滤瓶、烧杯、回流装置图五、实验方法（一） 磺胺醋酰的制备1. 原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比磺胺CP17。2g0。11醋酐CP13。6ml0。1421。42氢氧化钠22。522ml0。11251.13氢氧化钠7712。5ml0。19251.9吡啶CP5滴2. 操作 在装有搅拌、温度计和回流冷凝管的60ml的三颈瓶中投入磺胺17.2g，及22。5氢氧化钠溶液22ml，开动搅拌，于水浴上加热至50左右，待物料溶解后，滴加醋酐3.6ml,吡啶5滴【1】，5min后滴加77%的氢氧化钠液2。5ml,并保持反应液pH在12-13之间，随后交替滴加醋酐和氢氧化钠，醋酐每次滴加2。5ml，滴加时间为10min,氢氧化钠每次滴加2.5ml,滴加时间为5min，加料期间反应温度维持在60-652及pH12-13.加料毕，继续保温搅拌反应30min.将反应液转入100ml烧杯中，加水20ml稀释。用浓盐酸调pH至7，于冰浴中放置12h，冷却析出固体。抽滤固体，用适量冰水洗涤。洗液与滤液合并后用浓盐酸调pH至45，滤取沉淀压干。沉淀用3倍量的10%盐酸溶解，放置30min，抽滤除去不溶物，滤液加少量活性炭室温脱色后，用40氢氧化钠溶液调pH至5，析出磺胺醋酰,抽滤,于红外灯下干燥，mp.179184。如熔点不合格，用热水（1:15）精制。(二）磺胺醋酰钠的制备1.原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比磺胺醋酰自制上步得量NaOH乙醇液5%402. 操作 将以上所得磺胺醋酰移入100ml烧杯中，用量杯量取5%NaOH乙醇液40ml倒入烧杯中【1】,室温搅拌至固体完全溶解,在水浴中蒸去乙醇，析晶，干燥得磺胺醋酰钠。六其它合成路线：路线一路线二七、方法改进:通过调整酰化时间、温度，简化实验步骤，来提高总产率.在本实验方案中，反应条件保持pH 1213,必要时需补加碱液滴加醋酐的方法对反应影响较大，慢滴快加搅拌是操作的关键，有两种方法有利于磺胺醋酰的生成：一是将交替滴加醋酐的时间由原来每次5min延长至10min左右（913min）；二将原来交替滴加醋酐5次（每次2ml)改为交替滴加4次（每次2.5ml），并保持每次滴加醋酐的时间为10min将反应温度提高到6065，或延长反应时间至4060min，均可提高磺胺醋酰的产率最后通过用NaOH乙醇液取代NaOH水溶液,能明显的提高产率。八、问题和讨论（一）、不使用其它实验方案的原因分析。1、不采用路线一的原因： 本实验使用的实验方案采用NaOH乙醇液取代NaOH水溶液,使反应条件简化，,只需在室温条件下反应,并且所使用的乙醇可通过蒸馏回收,重新利用，更为可贵的是，成盐一步收率可达98以上在磺胺醋酰钠制备过程中，路线一采用NaOH水溶液与磺胺醋酰成盐,操作繁琐，需要90的水浴加热，调整到pH 78后趁热过滤，在实验过程中，发现严格按上述步骤操作，仍很难得到产品,因磺胺醋酰钠易溶于水根据磺胺醋酰钠略溶于乙醇的物理性质，用NaOH乙醇液取代NaOH水溶液,并按计算量进行投料通过实验验证,此步改进使操作简单化，避免了热水浴,只需在室温中进行，所用乙醇可通过蒸馏回收，重新利用，更为可贵的是,成盐一步收率可达98%以上，能明显提高产率。 2、 不采用路线二的原因： 用相转移催化剂法的收率的确比较高，但这种方法至今很少用于小型合成实验，不符合我们的实际,许多条件都不能满足,而且反应中所涉及的试剂价格较昂贵，成本太高，不经济。（二)、.磺胺类药物有哪些理化性质？答：磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末；无臭,无味。具有一定熔点。难溶于水，可溶于丙酮或乙醇.（1)酸碱性 因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性；有磺酰氨基，显弱酸性，故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水（2）自动氧化反应 本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化。（3)芳香第一胺反应磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中,与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应，利用此性质可测定磺胺类药物的含量.生成的重氮盐在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应.(4）与芳醛缩合反应 芳香第一胺能与多种芳醛（如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等)缩合成具有颜色的希夫碱。（5)铜盐反应 磺酰氨基上的氢原子，可被金属离子（如铜、银、钴等)取代，生成不同颜色的难溶性沉淀，可用于鉴别。（三）、.反应液处理时,pH7时析出的固体是什么,pH5时析出的固体是什么？在10盐酸中不能溶解的物质是什么?答：pH=7时候析出的固体是未反应的磺胺；5的时候析出的是磺胺醋酰。在10盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解,而双乙酰磺胺由于结构中无游离的芳伯胺基，不能和盐酸成盐故析出。（四)、反应过程中，若碱性过强,其结果是磺胺较多，磺胺醋酰次之,磺胺双醋酰较少；若碱性过弱，其结果是磺胺双醋酰较多,磺胺醋酰次之,磺胺较少，为什么?请解释原因.答：因碱度过大磺胺双醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因碱度过小时，反应过程中易生成较多的N乙酰磺胺,且磺胺双醋酰分子结构中的N乙酰基不易水解下来，故之。(五)、为什么在第一步反应中会生成副反应产物-磺胺双醋酰？答：因为磺胺中4-胺基的电子云密度大于1-磺酰胺基的电子云密度，1磺酰胺基上的弱酸性加入强碱可生成盐,使得1-磺酰胺基的电子云密度增大磺酰胺基成盐后N原子上具有强电负性，然后另一分子中硫原子具有强正电性，于是两分子发生缩合反应，生成磺胺双醋酰(六）、磺胺醋酰钠的合成中为什么乙酐和氢氧化钠交替滴加？答：磺胺和乙酐反应生成主产物是我们需要的，该反应为放热反应，多次少量加入是为了便于控制温度；加入氢氧化钠是为了保持pH值，因为碱性环境下副产物少主产物多，交替反应也利于pH值的控制（七）、为什么在10盐酸中有不溶物析出？ 答:因为在10盐酸溶液中磺胺醋酰生成盐酸盐而溶解，而磺胺双醋酰由于结构中无游离的芳伯胺基，不能和盐酸成盐故析出（八）、磺胺醋酰钠的合成为什么调pH 78？ 答：滴加40%氢氧化钠溶液调pH78时可见溶液澄明，显示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰钠，若有微量不溶物，可能是未除尽的副产物氢氧化钠溶液切勿过量,因磺胺醋酰钠在强碱性溶液中和受热情况下，易氧化水解而致产量和质量下降（九)、反应过程中，调节pH在1213是非常重要的若碱性过强，其结果是磺胺较多，磺胺醋酰次之，双乙酰物较少;碱性过弱其结果双乙酰物较多，磺胺醋酰次之，磺胺较少，为什么? 答:因碱度过大，磺胺双醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因碱度过小时,反应过程中易生成较多的N乙酰磺胺,且磺胺双醋酰分子结构中的N乙酰基不易水解下来，所以该反应必须控制好pH 值(十)、将磺胺醋酰制成钠盐时,为什么要严格控制22。5%NaOH溶液的用量？ 答：将磺胺醋酰制成钠盐时，必须要严格控制22.5NaOH溶液的用量因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若22。5%NaOH的量多,则损失很大必要时可加少量丙酮，使磺胺醋酰钠析出（十）一、如何利用磺胺类药物的理化性质进行产品纯化？ 答：利用主产物和副产物的解离常数不同，在不同pH条件下分别令主产物溶于溶剂而副产物不溶，过滤后弃去固体；或者主产物不溶而副产物溶，过滤后弃去溶液【综上所述】为何不能通过利用第一步反应直接得到产物磺胺醋酰钠而要将其转变为磺胺醋酰后再与NaOH反应生成磺胺醋酰钠？答：首先必须明确，第一步反应中，作为反应物的醋酐、NaOH等均过量，这使得第一步生成的磺胺醋酰钠中含有醋酸钠等杂质,另外第一步反应也会产生副反应产物磺胺双醋酰那么，我们可以通过调节pH等方法将这些杂质等去除后再将磺胺醋酰与NaOH反应生成较纯的磺胺醋酰钠九、参考文献1何黎琴，完成茂。磺胺醋酰钠合成路线改进J。安微化工，2003（2)：16172李零,胡伦香.药学专业学生实验教学磺胺醋酰钠合成工艺改进J。贵阳医学院学报，2010.36(6):63尤启东，药物化学实验与指导M.北京：中国医药科技出版社，20004袁干军，黎岳南，任兆平等。培养学生科学思维头脑浅谈药物化学试验中磺胺醋酰钠的合成J.中国科教创新导刊,2009（11）：655闻韧。药物合成反应M.2版，北京：化学工业出版社，2003：137-145- 8 -