老年高血压患者血清MCP-1、NLRP3炎性小体表达水平与肠道菌群的关系研究.pdf

通讯作者：万玲【临床医学】老年高血压患者血清 、炎性小体表达水平与肠道菌群的关系研究李靖，万玲，尹皓（江汉大学附属黄陂区人民医院，湖北 武汉 ）摘要 目的：研究老年高血压患者血清单核细胞趋化蛋白 （，）和 样受体蛋白（，）炎性小体表达与肠道菌群关系。方法：选择 年月 年月本院收治的 例老年原发性高血压患者，依据 年欧洲高血压指南将所有高血压患者分为极高危组（例）、高危组（例）和低中危组（例），对患者肠道菌群，以及血清 、炎性小体水平进行检测。结果：三组患者血压、血清肌酐以及临床并发症差异具有统计学意义（），患者其余各指标差异均无统计学意义（）。极高危组的肠道双歧杆菌和乳杆菌含量相对于高危组和低中危组患者水平低（），且其拟杆菌含量、肠球菌和大肠埃希菌水平较高危组和低中危组患者水平高（），高危组和中低危组患者的肠道双歧杆菌、乳杆菌、拟杆菌含量、肠球菌和大肠埃希菌水平相似（）。极高危组患者的血清 和 水平较高危组和低中危组高（），而高危组血清 和 水平较低中危组患者高（）。经过 相关性分析，患者 水平与高血压患者的肠道双歧杆菌和乳杆菌含量呈现负相关，与患者的拟杆菌、肠球菌和大肠埃希菌呈现正相关（）。患者 水平与高血压患者的肠道双歧杆菌和乳杆菌含量呈现负相关，与患者的拟杆菌、肠球菌和大肠埃希菌呈现正相关。结论：老年高血压患者的肠道菌群失去平衡，患者血清 和 水平与肠道菌群存在相关性。关键词 高血压；单核细胞趋化蛋白 ；样受体蛋白 ；肠道菌群 ：，（，）：（）（）：，年第 卷第 期 （），（）（）：，（），（）（）；，（）；，（）（），（），（），：，；高血压是一种常见的慢性非传染性疾病，是心脑血管疾病主要的危险因素 。伴随着人口老龄化的发展，老年高血压患者的数量越来越多，高血压是一种多因素共同作用并且相互叠加的，特别是对于环境因素和遗传因素，该疾病的发病原因还尚未明确 。近几年，肠道微生物对宿主健康状态的潜在影响引起了研究者的关注，越来越多证据表明，患者肠道微生物失调与高血压发病以及疾病进展有着密切的关系 。单核细胞趋化蛋白 （，）作为一种趋化因子，能够通过趋化作用激活 细胞以及单核细胞，进而参与炎症反应；样受体蛋白 （，）所介导的炎症信号通路会造成动脉粥样硬化，诱导激活炎症系统，其与冠状动脉病变有着相关性 。因此，本研究探讨 和 炎性小体表达与老年高血压患者肠道菌群的相关性。对象与方法 对象选择 年月 年月本院收治的 例老年原发性高血压患者，依据 年欧洲高血压指南将所有高血压患者分为极高危组、高危组和低中危组，其中极高危组患者 例，高危组患者 例，中低危组患者 例。纳入标准：（）极高危组：患者 年 评分 ，有明显的心血管病，合并糖尿病，重度慢性肾脏病；（）高危组：患者 年 评分为 ，有高血压伴左心室肥厚，大多数合并糖尿病，存在单个危险因素（如高胆固醇），中度慢性肾脏病；（）中低危组：患者 年 评分 分，部分为 级高血压患者。排除标准：（）患者 个月内接收益生菌和抗生素治疗。（）患有呼吸道感染、心肌梗死、心力衰竭和肿瘤等疾病。（）年龄 岁。所有患者及家属签署知情同意书，本研究获医院医学伦理委员会 年第 卷第 期 批准（）。研究方法 患者肠道菌群检测收集称取患者新鲜粪便 ，加入 厌氧稀释液，震荡、混合均匀。应用 个无菌试管，将粪便液依据 倍稀释原则将粪便液稀释至 ，然后取 在不同培养基中进行培养，肠球菌、拟杆菌、大肠埃希菌、乳杆菌和双歧杆菌均应用厌氧培养基进行培养，在 厌氧培养箱中培养 。对培养菌群进行收集并送至华大基因公司进行检测。患者血清 、检测收集所有患者入组后清晨空腹静脉血 ，离心（离心半径 ），收集上层血清，在 冰箱中进行保存。应用酶联免疫法对 水平和血清 水平进行检测，试剂盒购自英国 公司。统计学分析使用 统计软件进行分析。符合正态分布的数据以（）表示，使用 检验确认各组数据之间的差异性；不符合正态分布的数据以中位数表示，应用秩和检验。当计数资料以百分率表示时使用卡方检验（），三组间均数比较应用方差分析（检验）。应用 相关性分析确认相关性。表示差异具有统计学意义。结果 三组患者一般资料三组患者的血压、血清肌酐以及临床并发症存在明显差异（），其余各指标均无明显差异（）。见表 。表 三组患者一般资料项目男性（例）年龄（岁）收缩压（）舒张压（）（）空腹血糖（）甘油三脂（）胆固醇（）高密度脂蛋白（）低密度脂蛋白（）血清肌酐（）临床并发症（例）低中危组（）（，）（，）（，）（，）（，）（，）高危组（）（，）（，）（，）（，）（，）（，）极高危组（）（，）（，）（，）（，）（，）（，）值 不同危险组肠道菌群含量比较极高危组研究对象的肠道双歧杆菌和乳杆菌含量相对于高危组和低中危组患者水平低（），而且极高危组患者的拟杆菌含量、肠球菌和大肠埃希菌水平较高危组和低中危组患者水平高（），高危组和中低危组患者的肠道双歧杆菌、乳杆菌拟杆菌含量、肠球菌和大肠埃希菌水平相似（）。见表。表 不同危险组肠道菌群含量比较（）组别例数乳杆菌双歧杆菌大肠埃希菌肠球菌拟杆菌极高危组 高危组 中低危组 三组患者血清 和 水平比较极高危组患者的血清 和 水平较高危组和低中危组高（），而且高危组患者的血清 和 水平较低中危组患者高（）。见表 。表 三组患者血清 和 水平比较组别例数 （）（）极高危组 高危组 中低危组 血清 和 水平与高血压患者肠道菌群相关性分析经过 相关性分析，高血压患者血清 水平与其肠道双歧杆菌和乳杆菌含量呈现负相关，与患者的拟杆菌、肠球菌和大肠埃希菌呈现正相关（）。患者 水平与高血压患者的肠道双歧杆菌和乳杆菌含量呈现负相关，与患者的拟杆菌、肠球菌和大肠埃希菌呈现正相关。见表 。表 血清 和 水平与高血压患者肠道菌群相关性分析影响因素乳杆菌 值值双歧杆菌 值值大肠埃希菌 值值肠球菌 值值拟杆菌 值值 年第 卷第 期 讨论肠道微生态系统主要是由肠道环境和肠道菌群组成，其属于人体微生态系统的重要组成 。在人体肠道内含有 多种细菌，这些细菌基因的总量是人类基因的 倍以上，肠道总菌量在 左右，主要分布位置为结肠。以每 粪便进行计算，其中梭状芽胞杆菌、葡萄球菌、变形杆菌以及铜绿假单胞菌的含量在 左右，双歧杆菌和乳酸杆菌含量在 水平，致病菌拟杆菌、大肠埃希菌和肠球菌含量在 。肠道细菌的代谢功能主要是通过糖苷水解酶编码，发酵宿主不能消化的多糖，将其转化为短链脂肪酸和单糖等 。短链脂肪酸能够为肝脏、部分肌肉、脂肪和肠道黏膜等组织器官提供能量 。肠道菌群作为机体“体外器官”，其能够对消化道和食物代谢功能产生影响，而且能够产生大量的生物活性代谢分子从而发挥“激素样”效应，对宿主的物质代谢产生影响并且促进宿主营养物质的消化吸收 ，其在拮抗病原微生物定植、调节机体免疫和维持正常生理功能等方面发挥着相当重要的作用 。早期研究曾对高血压人群的肠道菌群水平与正常人群肠道菌群进行对比分析，研究发现，肠道菌群中梭菌属和拟杆菌属出现丰度变化时，患者极有可能出现高血压情况 。曾有研究表明，肠道菌群中拟杆菌和直肠真杆菌水平较高患者高血压疾病出现和病情发展几率较大 。本研究结果显示，极高危组患者的双歧杆菌和乳杆菌含量较高危组和中低危组患者含量低。拟杆菌、肠球菌和大肠埃希菌含量相对高危组和中低危组患者含量高，而高危组和中低危组患者的肠道菌群差异无统计学意义。这表明极高危组高血压患者肠道菌群出现变化，肠道菌群出现失衡，乳杆菌以及双歧杆菌等有益菌群数量出现减少，拟杆菌以及肠球菌等有害菌数量增多，这可能将导致患者肠黏膜功能减弱，从而引发免疫异常 。本研究结果显示，极高危组和高危组患者的血清 和 水平相对于中低危组患者高，极高危组患者的血清 和 水平相对于高危组高。这表明患者血清 和 水平与高血压患者疾病的严重程度存在明显相关性。此外，经过 相关性分析表明，患者血清 和 水平与高血压患者的双歧杆菌和乳杆菌含量呈负相关，与拟杆菌、肠球菌和大肠埃希菌含量呈现正相关。当患者肠道菌群平衡失衡，患者机体免疫防御能力降低，肠道黏膜的通透性增加，从而促进了 和 等促炎因子表达增加 。能够对中性粒细胞和单核细胞进行活化诱导，进而对其它炎性细胞因子产生促进作用，对患者的炎症反应产生级联放大效应，造成患者出现肠道炎症反应 。作为 亚族趋化因子成员，其能够对淋巴细胞和单核 巨噬细胞产生高度特异性趋化，参与机体免疫应答 。所介导的炎症信号通路能够导致患者出现冠状动脉粥样硬化，对机体 和 等炎症因子诱导，促进患者血管内炎症发生，加快患者高血压疾 病 进 展 。既 往 文 献 研 究 表 明 基因多态性与患者冠状动脉病变发生和预后存在相关性，患者 通路被激活后，冠状动脉病变的发生率增高，而且患者预后不良 。另有研究显示，通路下游的细胞因子和单核细胞在冠状动脉疾病患者中被激活，在体内表达量出现增加 。本研究也存在一定不足之处，例如纳入患者数量较少，并未对患者肠道黏膜组织中的相关蛋白进行检测，而且患者 和 可能存在一定相互作用，对患者高血压发生存在共同介导。本研究应进一步加大样本研究数量，同时进行动物实验，对 和 的作用机制以及所涉及的信号传导途径进行研究，确认高血压心血管危险等级和肠道菌群的相关性。综上所述，本研究对不同心血管危险分层的高血压患者肠道重要菌群进行初步研究，证实了高血压发生风险与肠道菌群之间存在一定相关性，患者血清 和 表达水平与高血压患者肠道菌群存在相关性。对患者肠道菌群进行益生菌或 年第 卷第 期 者饮食干预可能成为高血压综合管理的新方法，当患者肠道菌群成为新治疗靶点后，对肠道菌群进行干预将成为高血压药物研究的重点。参考文献 ，（）：，：，（）：，：，（）：朱强，刘华光肠道微生态系统与肠道黏膜屏障 山东医药，（）：，（），：朱新华，吕忠英，李霞血清 炎性小体在高血压病人中的表达水平及临床意义 中西医结合心脑血管病杂志，（）：何兰，宋文婷，段作文，等微生物代谢产物影响肠道微生态系统的研究进展 食品工业科技，（）：王淙玉，王琳，杨芾，等肠道菌群参与高血压形成机制的研究进展 心肺血管病杂志，（）：陈维玉，陈扬平，冯婷，等不同心血管危险分层高血压患者肠道菌群多样性分析 实用医学杂志，（）：李棣文，刘育肠道菌群代谢产物短链脂肪酸调节血压的可能机制及作为靶点防治高血压的研究进展 中国医药，（）：马青山，张瑞涛，王长法，等肠道菌群及其功能代谢物对脂肪代谢及肌内脂肪沉积影响的研究进展 畜牧兽医学报，（）：喻静，彭红英肠道菌群介导的免疫反应与高血压和慢性肾脏病的关系研究进展 解放军医学杂志，（）：唐晓婷，熊敏琪，崔金刚，等清肝益肾祛风复方对高血压肠道菌群失调的干预效应研究 现代中西医结合杂志，（）：，李文俊，杨云红，谢灵芝，等高血压与肠道菌群及其代谢物的相关性及机制研究 中国心血管病研究，（）：康国彬，李真，苗华为，等肠道菌群代谢产物短链脂肪酸与高血压的关系和机制 中华高血压杂志，（）：马淮滨，张冉早期肠内营养对高血压脑出血患者肠道菌群、营养指标及神经功能的影响 中国现代医学杂志，（）：霍星宇，耿婕肠道菌群及其代谢产物与心血管疾病关系的研究进展 天津医药，（）：曹玉，王立玉，刘睿斯，等基于肠道菌群探讨中医药防治心血管疾病的作用机制 中医药信息，（）：蔡雅卫，李建辉，叶森森，等老年 型糖尿病合并高血压患者肠道微生物分布与估算肾小球滤过率的关系 浙江医学，（）：景欣悦，傅淑平，朱冰梅基于肠道菌群 脂肪轴探讨针刺在促进白色脂肪棕色化中的作用 中华中医药杂志，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，？，（）：，（）：翟昌明，鲁放，张双，等三草降压汤对自发性高血压大鼠心脏 信号通路的影响 环球中医药，（）：裴艳芳，曹彦，王惠芳，等热打击诱导血管内皮细胞 样受体蛋白 信号通路激活可被丙酮酸乙酯抑制 中华危重病急救医学，（）：（收稿日期：）年第 卷第 期